Terapi berasaskan mRNA baharu menunjukkan janji untuk penjanaan semula jantung selepas serangan jantung

Serangan jantung kekal sebagai salah satu punca utama kematian dan hilang upaya di seluruh dunia. Kehilangan berterusan sel otot jantung—kardiomiosit—dan keupayaan terhad jantung untuk menjana semula selalunya membawa kepada kegagalan jantung kronik. Strategi rawatan semasa menguruskan gejala tetapi tidak membalikkan kerosakan yang mendasari.

Kini, penyelidik di Sekolah Perubatan Lewis Katz Universiti Temple telah mengenal pasti strategi baharu yang boleh membantu membaiki tisu jantung yang rosak dengan mengaktifkan semula penanda gen perkembangan yang penting.

Dalam kajian yang diterbitkan dalam jurnal Theranostics, pasukan multidisiplin yang diketuai oleh Dr Raj Kishore, Profesor Laura H. Carnell, Vera J. Goodfriend Chair dalam Sains Kardiovaskular, dan ahli Pusat Penemuan dalam Penuaan dan Penyakit Kardiovaskular Temple, menerangkan bagaimana gen PSAT1, yang dihantar menggunakan pengubahsuaian sintetik messenger dan RNA jantung. fungsi jantung boleh membaiki RNA jantung.

Kajian ini mewakili satu langkah penting ke hadapan dalam pembangunan rawatan regeneratif untuk penyakit jantung koronari.

"PSAT1 ialah gen yang sangat dinyatakan pada awal pembangunan tetapi menjadi hampir tidak aktif dalam hati orang dewasa," kata Dr. Kishore. "Kami mahu menyiasat sama ada mengaktifkan semula gen ini dalam tisu jantung dewasa boleh menggalakkan pertumbuhan semula selepas kecederaan."

Untuk menguji hipotesis ini, para penyelidik mensintesis PSAT1-modRNA dan menyuntiknya terus ke dalam hati tikus dewasa sejurus selepas serangan jantung. Matlamatnya adalah untuk membangkitkan laluan isyarat regeneratif-khususnya yang berkaitan dengan survival sel, percambahan, dan angiogenesis-yang aktif semasa pembangunan tetapi tidak aktif pada orang dewasa.

Hasilnya sangat mengagumkan. Tikus yang menerima PSAT1-modRNA menunjukkan peningkatan ketara dalam percambahan kardiomiosit, mengurangkan parut tisu, meningkatkan pembentukan saluran darah, dan meningkatkan fungsi jantung dan kelangsungan hidup dengan ketara berbanding kawalan.

Secara mekanikal, PSAT1 ditunjukkan untuk mengaktifkan laluan sintesis serin (SSP), rangkaian metabolik utama yang terlibat dalam sintesis nukleotida dan rintangan tekanan selular. Pengaktifan SSP mengakibatkan penurunan tekanan oksidatif dan kerosakan DNA, faktor utama kematian kardiomiosit selepas infarksi.

Siasatan lanjut mendedahkan bahawa PSAT1 dikawal secara transkripsi oleh YAP1, pemacu isyarat regeneratif yang diketahui. PSAT1, seterusnya, menggalakkan translokasi nuklear β-catenin, protein yang penting untuk kemasukan semula kitaran sel kardiomiosit. Yang penting, kajian itu juga menunjukkan bahawa perencatan SSP memansuhkan kesan berfaedah PSAT1, menonjolkan peranan utama laluan ini dalam pembaikan jantung.

"Keputusan kami menunjukkan bahawa PSAT1 adalah pengawal selia utama pembaikan jantung selepas kecederaan," jelas Dr. Kishore. "Pengaktifan PSAT1 oleh modRNA membolehkan program penjanaan semula dalam hati yang biasanya tidak terdapat dalam tisu dewasa."

Implikasi kajian adalah luas. teknologi modRNA, yang baru-baru ini mengubah pembangunan vaksin, menyediakan platform yang fleksibel dan cekap untuk menyampaikan gen seperti PSAT1 dengan kekhususan tinggi dan kesan sampingan yang terhad. Selain itu, tidak seperti terapi gen virus, modRNA tidak berintegrasi ke dalam genom, mengurangkan risiko komplikasi jangka panjang.

"Kajian ini membuka perspektif terapeutik baru untuk penyakit arteri koronari," kata Dr Kishore. "Ia membuka pintu untuk penyelidikan lanjut mengenai strategi mRNA untuk menjana semula organ yang rosak."

Seterusnya, penyelidik merancang untuk menilai keselamatan, ketahanan, dan pengoptimuman penyampaian terapi berasaskan PSAT1 dalam model haiwan besar. Mereka juga bertujuan untuk meningkatkan kawalan ke atas masa dan penyetempatan ekspresi gen, yang merupakan kunci kepada aplikasi klinikal.

"Walaupun kerja ini berada di peringkat praklinikal, ia mewakili langkah transformatif ke arah terapi yang bukan sahaja merawat kegagalan jantung, tetapi membantu mencegahnya dengan membaiki jantung dari dalam ke luar," tambah Dr Kishore.