Terapi eksperimen boleh membawa kepada ubat antivirus satu saiz untuk semua

Terapi antiviral spektrum luas eksperimen diterangkan dalam Perubatan Translasi Sains: satu set 10 gen boleh aruh interferon (ISG) dihantar ke sel melalui mRNA dalam nanopartikel lipid. "Menghidupkan" protein antivirus jangka pendek ini menghentikan replikasi virus dalam kultur sel dan melemahkan penyakit pada hamster dan tikus yang dijangkiti influenza dan SARS-CoV-2. Kesannya berlangsung selama kira-kira 3-4 hari dan bertujuan sebagai alat untuk perlindungan pantas terhadap wabak virus yang tidak diketahui.

Latar belakang

Mengapa antivirus "sejagat" sama sekali?
Ubat dan vaksin klasik biasanya menyasarkan virus dan/atau ketegangan tertentu. Ini meninggalkan "lubang" pada minggu pertama wabak patogen baru dan apabila rintangan muncul. Oleh itu, minat yang semakin meningkat terhadap antiviral terarah hos — ubat yang menghidupkan atau melaraskan laluan pertahanan hos sendiri dan dengan itu memberikan spektrum tindakan yang luas. Pendekatan sedemikian berpotensi lebih sukar untuk dipintas oleh mutasi virus dan mungkin berfungsi sehingga ubat dan vaksin yang disasarkan tersedia.

Perlindungan interferon dan ISG adalah "perisai" semula jadi sel.
Interferon jenis I mencetuskan ekspresi beratus-ratus gen yang disebabkan oleh interferon (ISG), yang kerja gabungannya menyekat virus pada peringkat kitaran hayat yang berbeza. Bagi kebanyakan ISG, mekanisme itu diketahui (MxA, OAS/RNase L, IFIT, dll.), Bagi sesetengah orang, ia masih dikaji, tetapi prinsip "dinding multifaktorial" sudah mantap. Idea untuk "menghidupkan sementara" teras program ini secara sintetik kelihatan logik.

'Eksperimen alam semula jadi' manusia: kekurangan ISG15.
Pemerhatian terhadap orang yang mempunyai kekurangan ISG15 yang diwarisi mencadangkan hipotesis utama kerja baharu: dalam sel manusia, ketiadaan ISG15 menghilangkan perencatan pengawal selia USP18 dan membawa kepada isyarat IFN-I yang berpanjangan; sel-sel tersebut menunjukkan peningkatan rintangan kepada beberapa virus (dalam kultur dan sel primer). Ini berbeza daripada tikus dan menyerlahkan kekhususan spesies rangkaian interferon.

Mengapakah "koktel" mRNA beberapa ISG?
ISG individu bertindak pada nod berbeza kitaran virus; gabungan beberapa gen secara teorinya menyediakan penghalang aditif/sinergis dan mengurangkan kemungkinan virus "meleset." Preseden untuk potensi antivirus luas ISG individu telah pun diterangkan, tetapi ungkapan selari "berpuluh-puluh" ISG utama adalah percubaan untuk membawa sel lebih dekat kepada keadaan fisiologi "kesediaan interferon" tanpa pentadbiran sistemik IFN dan kesan sampingannya.

Penghantaran paru-paru: mengapa ia sukar dan relevan.
Untuk virus pernafasan, perlindungan tempatan dalam saluran pernafasan adalah optimum. Lipid nanopartikel (LNPs) adalah platform yang terbukti untuk penghantaran mRNA, tetapi laluan intranasal/penyedutan mempunyai keperluan khas: kestabilan semasa aerosolization, laluan melalui lendir dan surfaktan, "menala" komposisi (cth PEG-lipid) dan laluan pentadbiran. Ini telah dikaji secara aktif dalam beberapa tahun kebelakangan ini.

Bagaimanakah kerja baharu ini berbeza daripada usaha sebelumnya?
Pengarang dalam Perubatan Translasi Sains mengumpulkan koktel berbilang mRNA yang terdiri daripada 10 ISG dalam formula LNP tunggal, mentadbirkannya secara tempatan ke dalam saluran pernafasan tikus, dan menunjukkan "keadaan antivirus" spektrum luas jangka pendek (≈3-4 hari) terhadap influenza dan SARS-CoV-2 — secara profilaktik dan dengan kesan terapeutik dalam model tersebut. Secara konsep, ini adalah jambatan kepada hari-hari awal wabak, sementara tiada terapi khusus.

Had pendekatan dan soalan untuk masa hadapan.
Ini masih praklinikal (sel, tikus, hamster); pengoptimuman penghantaran ke paru-paru, kajian toksikologi, kekerapan "pengisian semula" perlindungan tanpa keradangan yang berlebihan dan keserasian dengan pembentukan imuniti adaptif diperlukan. Medan terarah hos sedang berkembang secara aktif, tetapi memerlukan keseimbangan kecekapan dan keselamatan yang halus.

Idea yang diilhamkan oleh kecacatan imun yang jarang berlaku

Asasnya ialah pemerhatian terhadap orang yang mengalami kekurangan ISG15: laluan interferon jenis I mereka diaktifkan sedikit secara kronik, dan sel mereka secara mengejutkan tahan terhadap banyak virus. Pasukan Duchamp Bogunovic memutuskan untuk tidak mematikan ISG15 (yang akan mempunyai berpuluh-puluh kesan sampingan), tetapi secara selektif "menghidupkan" sedozen ISG utama yang menyediakan perisai antiviral utama.

Bagaimana prototaip berfungsi

• Satu nanopartikel lipid mengandungi 10 mRNA pengekodan ISG terpilih.
• Selepas memasuki sel, mereka mensintesis sepuluh "penjaga" imuniti semula jadi selama beberapa jam atau hari, mewujudkan keadaan antivirus sementara.
• Idea utama: dos rendah dan ungkapan pendek → kurang keradangan berbanding orang yang mengalami kecacatan ISG15 kongenital, tetapi cukup untuk mengelakkan virus.

Apa yang ditunjukkan dalam karya

• In vitro: melindungi sel daripada pelbagai virus; pengarang "belum menemui virus yang akan menembusi" halangan sedemikian (berhati-hati: ini mengenai budaya sel).
• In vivo (tikus): apabila diberikan secara profilaktik sebagai titisan "ke dalam paru-paru melalui hidung," ubat itu mengurangkan replikasi dan keterukan penyakit semasa jangkitan influenza dan SARS-CoV-2.
• Tempoh: kira-kira 3-4 hari perlindungan; penulis meletakkan ini sebagai "jambatan" untuk kumpulan berisiko (pekerja perubatan, rumah penjagaan, keluarga pesakit) pada hari pertama wabak.

Mengapa ini penting?

Kebanyakan ubat antivirus dan vaksin adalah khusus untuk satu patogen. Pendekatan gen yang bergantung kepada hos menawarkan peluang untuk spektrum tindakan yang luas - walaupun ketika patogen belum dikenal pasti. Pada masa yang sama, pengaktifan sementara perlindungan semula jadi tidak mengganggu pembentukan ingatan (imuniti adaptif) kepada virus itu sendiri.

Had dan soalan terbuka

• Buat masa ini, ini adalah pra-klinikal: sel, tikus, hamster. Masih ada cara untuk mencapai orang ramai.
• Penghantaran ke paru-paru adalah halangan: kita perlu meningkatkan kecekapan zarah nano untuk sampai ke sel yang betul.
• Tingkap keberkesanan dan keselamatan: sejauh manakah kesan stabil terhadap strain dan keluarga virus yang berbeza? Berapa kerap anda boleh "mengisi semula" pertahanan tanpa keradangan yang berlebihan?
• Konflik kepentingan dan IP: permohonan paten untuk gabungan 10 ISG (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) dan penglibatan pengarang dalam Lab11 Therapeutics permulaan.

Konteks: Mengapa ia "berfungsi" dengan cara ini sama sekali?

Pada manusia dengan kekurangan ISG15, sel menunjukkan program tindak balas interferon yang dipertingkatkan dan tiada peningkatan kerentanan terhadap virus (tidak seperti tikus). Pemerhatian ini membentuk asas hipotesis: dengan secara sederhana dan ringkas menghidupkan "teras" perlindungan interferon (10 ISG), adalah mungkin untuk mendapatkan halangan sejagat tanpa keradangan kronik.

Apa seterusnya?

Penulis memanggil teknologi sebagai calon untuk "hari-hari awal" wabak seterusnya - perisai sejagat sementara dunia membangunkan vaksin dan ubat yang disasarkan. Langkah segera adalah untuk mengoptimumkan penghantaran, menilai toksikologi dan tempoh perlindungan, dan kemudian membincangkan ujian awal manusia. Penggunaan berskala besar akan memerlukan replikasi bebas dan dialog pengawalseliaan.

Sumber: Artikel Perubatan Terjemahan Sains (13 Ogos 2025) dan siaran akhbar Pusat Perubatan Universiti Columbia. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57