Ubat Anti-Obesiti Diuji: Bagaimana Ubat Penurunan Berat Badan Mempengaruhi Tulang

Kajian kritikal baharu yang diterbitkan dalam Diabetes, Obesiti dan Metabolisme meringkaskan bukti semasa mengenai kesan ubat anti-obesiti terkemuka pada metabolisme tulang dalam individu yang berlebihan berat badan dan obes. Penulis mencatat bahawa bersama-sama dengan kehilangan jisim lemak, tisu otot dan tulang tidak dapat dielakkan semasa penurunan berat badan, menjadikan kajian kesan ubat anti-obesiti terhadap kesihatan rangka sangat relevan.

Latar belakang dan kepentingan masalah

Rawatan farmakologi obesiti telah membuat kemajuan yang ketara dalam beberapa tahun kebelakangan ini dengan pembangunan ubat-ubatan yang sangat berkesan, tetapi seiring dengan pengurangan jisim lemak, tisu otot dan tulang tidak dapat dielakkan menderita. Kehilangan tulang meningkatkan risiko osteopenia dan patah tulang, yang amat relevan untuk orang obes yang mencari penurunan berat badan jangka panjang. Matlamat semakan baharu adalah untuk menilai secara kritikal data yang ada mengenai kesan agen anti-obesiti utama pada metabolisme tulang, termasuk penanda pusing ganti tulang (BTM), ketumpatan mineral tulang (BMD) dan risiko patah tulang.

1. Agonis GLP-1R

Agonis reseptor peptida-1 (GLP-1R) seperti glukagon, termasuk liroglutide dan semaglutide, merangsang osteoblas dan mengurangkan aktiviti osteoklas dalam kajian praklinikal, yang berpotensi melindungi tulang. Walau bagaimanapun, dalam ujian klinikal, penanda pusing ganti tulang dan BMD biasanya neutral atau hanya berkurangan sedikit, dan perubahan ini tidak mencapai tahap klinikal yang ketara. Meta-analisis dan ujian terkawal rawak tidak menemui peningkatan ketara secara statistik dalam risiko patah tulang dengan dos terapeutik agonis GLP-1R.

2. Analog incretin dwi dan tiga kali ganda

Kombinasi baru agonis reseptor incretin telah menunjukkan potensi kesan positif pada tisu tulang dalam model praklinikal.

• Agonis GLP-1R/GIPR (tizepatide) dan agonis GLP-1R/GCGR merangsang pembentukan osteoblas dan menghalang penyerapan tulang, seperti yang disahkan dalam kajian dalam model haiwan obesiti.
• Agonis tiga kali ganda (GLP-1R/GIPR/GCGR) juga menunjukkan keseimbangan yang menggalakkan antara kesan antikatabolik dan anabolik pada tisu tulang dalam data praklinikal, tetapi data klinikal mengenai kesan pada BMD dan risiko patah tulang pada masa ini kurang.

3. Amylin analog

Kajian praklinikal awal analog amylin (cth, pramlintide) menunjukkan rangsangan osteogenesis dan penindasan penyerapan tulang dalam kultur sel dan model tikus. Kajian klinikal tentang kesan ubat amylin pada jisim tulang belum tersedia, yang memerlukan kajian lanjut.

4. Antagonis jenis reseptor Activin II (ActRII)

Penyekat ActRII (cth, bimagrumab) adalah kumpulan yang sangat menjanjikan—ia bukan sahaja menggalakkan kehilangan lemak, tetapi juga memelihara atau meningkatkan jisim otot dan tulang. Dalam kajian praklinikal pada tikus, gabungan antagonis ActRII dan semaglutide menghasilkan penurunan berat badan yang ketara dan peningkatan jisim otot serentak tanpa kehilangan BMD. Penemuan ini menjadikan perencat ActRII sebagai pelengkap yang menjanjikan kepada ubat incretin untuk meminimumkan kesan sampingan rangka.

5. Kumpulan ubat lain

• Reseptor opioid dan setmelanotide: Hampir tiada data tentang kesan pada tisu tulang, yang tidak membenarkan penilaian keselamatan rangka.
• Kombinasi fentermin/topiramate: Berdasarkan pertimbangan mekanistik dan data terhad, kesan negatif terhadap BMD dan peningkatan dalam aktiviti osteoklastik dicadangkan, tetapi tiada kajian klinikal khusus tersedia.
• Orlistat: Data klinikal yang sangat terhad mencadangkan kesan neutral pada penanda pusing ganti tulang dan BMD, tetapi kajian rawak jangka panjang kurang berkuasa untuk membuat kesimpulan yang pasti.

Penemuan klinikal dan cadangan

1. Pemantauan kesihatan tulang: Bagi semua pesakit yang memulakan terapi anti-obesiti, terutamanya jangka panjang, BMD dan penanda pusing ganti tulang (BTM) harus dinilai dengan kerap.
2. Pengoptimuman terapi: dengan adanya risiko osteopenia dan faktor risiko patah tulang, adalah dinasihatkan untuk mempertimbangkan kombinasi antagonis ActRII dengan ubat incretin atau menambah terapi osteoprotektif tertentu (bifosfonat, denosumab).
3. Penyelidikan lanjut: Ujian klinikal berbilang pusat untuk tempoh sekurang-kurangnya 2-3 tahun diperlukan untuk menilai kesan incretin dwi dan tiga kali ganda, analog amylin dan penyekat ActRII pada titik tip dan dinamik BMD jangka panjang.

Di bawah ialah ulasan dan cadangan utama daripada pengarang ulasan:

• Madya AD Anastassilakis (penulis utama):
  "Pemantauan parameter metabolisme tulang dan ketumpatan mineral tulang harus menjadi bahagian penting dalam program penurunan berat badan farmakologi. Kami mengesyorkan supaya doktor menilai BMD sebelum memulakan terapi dan mengulangi penilaian sekurang-kurangnya setiap tahun pada pesakit yang berisiko tinggi patah tulang."

• Prof. Prof. EV Marinis:
  "Walaupun data praklinikal mengenai agonis incretin dwi dan tiga kali ganda kelihatan sangat menggalakkan, kami memerlukan ujian klinikal jangka panjang untuk mengesahkan keselamatan mereka untuk rangka dan untuk memahami mekanisme interaksi dengan sel tulang."

• Prof. KL Phillips:
  "Penyekat ActRII mewakili pendekatan revolusioner: mengurangkan jisim lemak secara serentak sambil memelihara tisu otot dan tulang. Dalam eksperimen haiwan kami, menggabungkan ubat-ubatan ini dengan semaglutide telah menghasilkan hasil yang mengagumkan - kami berharap untuk melihat kesan yang sama di klinik."

• Prof. Prof. MG Rakhman:
  "Kekurangan data mengenai setmelanotide dan antagonis reseptor opioid adalah titik buta dalam gambar kami. Kami menggalakkan rakan sekerja untuk menjalankan kajian khas untuk menentukan sama ada masuk akal untuk memasukkan ubat-ubatan ini dalam algoritma terapeutik untuk pesakit yang berisiko osteopenia."

• Prof. PI Smirnov:
  "Adalah penting untuk diingat tentang pendekatan komprehensif: penurunan berat badan hanya berkesan dalam kombinasi dengan pemantauan oleh pakar endokrinologi, pakar pemakanan dan metabolisme tulang. Hanya dengan cara ini kita boleh meminimumkan kesan sampingan dan memastikan kesihatan jangka panjang pesakit."

Oleh itu, walaupun kesan neutral atau sedikit negatif keseluruhan kebanyakan ubat anti-obesiti baru pada tisu tulang, pemilihan dan pemantauan kombinasi yang betul dapat mengurangkan risiko komplikasi rangka pada pesakit obes dengan ketara.