Ubat LM11A-31 melambatkan perkembangan penyakit Alzheimer dalam percubaan

Dalam kajian terbaru yang diterbitkan dalam Nature Medicine, penyelidik menjalankan percubaan Fasa 2a terkawal secara rawak, dua buta, plasebo untuk mengkaji keselamatan dan keberkesanan LM11A-31 dalam rawatan penyakit Alzheimer (AD) melalui modulasi reseptor neurotropin p75 (p75NTR).

AD lewat adalah bentuk demensia yang paling biasa, dicirikan oleh kegagalan sinaptik, degenerasi dan kehilangan sel saraf. Walaupun dua ubat utama untuk merawat AD menyasarkan pengumpulan protein amyloid-β atau tau yang tidak normal, mereka hanya menangani sebahagian daripada patofisiologi. Pendekatan lain adalah untuk menyasarkan reseptor dan rangkaian isyarat yang mempengaruhi laluan biologi asas. Kajian praklinikal menunjukkan bahawa modulasi p75NTR dengan molekul kecil novel LM11A-31 mengurangkan kehilangan sinaptik yang disebabkan oleh amiloid dan tau patologi.

Penerangan kajian

Dalam percubaan klinikal rawak ini, penyelidik meneliti sama ada LM11A-31 boleh memperlahankan perkembangan penyakit Alzheimer dengan memodulasi p75NTR pada manusia.

Peserta kajian diberi kapsul oral LM11A-31 pada dos 200 mg dan 400 mg atau plasebo dalam nisbah 1:1:1 kepada 242 pesakit dengan asma ringan hingga sederhana selama 26 minggu. Para peserta telah mengesahkan secara biologi penyakit Alzheimer (cecair cerebrospinal amyloid β protein 42 (Aβ42) tahap di bawah 550 ng/L atau nisbah Aβ42:β40 di bawah 0.89), didiagnosis mengikut kriteria McKhann, dengan skor Mini Psikiatrik SE (MMSE) 18 hingga 26, Skor Skala Kemurungan Geriatrik (GDS) di bawah 5.0, skor Skala Iskemia Hacinski (HIS) yang diubah suai ≤ 4.0, pendidikan formal ≥ 8 tahun dan penurunan kognitif sebelumnya ≥ 6 bulan.

Peserta yang layak telah mengambil perencat acetylcholinesterase (AChEIs) atau antagonis reseptor NMDA separa ≥ 3 bulan sebelum kemasukan kajian. Mereka tidak mengambil ubat terlarang seperti antipsikotik, benzodiazepin, ubat antiepileptik, sedatif, ubat antihipertensi aktif berpusat, nootropik (kecuali ginkgo biloba) atau analgesik yang mengandungi opioid.

Hasil utama kajian adalah keselamatan dan toleransi dadah seperti yang dinilai oleh Columbia Suicidal Ideation and Behavior Severity Rating Scale (C-SSRS), tanda-tanda vital, tekanan darah dan parameter hematologi. Pengimejan resonans magnetik struktur (sMRI), tomografi pelepasan positron fluorodeoxyglucose (FDG-PET), dan biomarker cecair serebrospinal (CSF) digunakan untuk menilai hasil kognitif sekunder. Penunjuk AD termasuk tau fosforilasi pada Thr181, jumlah protein tau, Aβ40, Aβ42, dan aktiviti AChE. Pasukan ini menggunakan ujian neuropsikologi individu untuk menilai hasil kognitif sekunder pada peringkat awal, minggu 12 dan 26.

Hasil penyelidikan

Kajian mendapati bahawa LM11A-31 adalah selamat dan diterima dengan baik, tanpa kebimbangan keselamatan yang ketara. Kesan sampingan yang paling biasa termasuk sakit kepala, cirit-birit, eosinofilia dan nasofaringitis, dengan masalah gastrousus dan eosinofilia menjadi sebab utama untuk menghentikan ubat. Terdapat lebih banyak pemberhentian dalam kumpulan 400 mg berbanding dengan kumpulan 200 mg dan plasebo. MRI tidak mendedahkan kebimbangan keselamatan dadah, termasuk keabnormalan berkaitan amiloid. Tiada perbezaan ketara dalam skor kognitif atau keabnormalan amiloid antara kedua-dua kumpulan rawatan.

A. Analisis model campuran dua faktor bagi kovarians mengkaji interaksi antara rawatan (ubat atau plasebo) dan masa (sebelum atau selepas rawatan). Kontras-t sehala yang mengkaji hipotesis interaksi (ubat melambatkan perkembangan berbanding plasebo) menunjukkan bahawa rawatan LM11A-31 memperlahankan degenerasi membujur (panel kiri) dan hipometabolisme glukosa (panel kanan) dalam kumpulan yang dirawat dadah (cMRI, n = 127; PET, n = 121), berbanding dengan kumpulan plasebo (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxel yang menunjukkan interaksi ini ditunjukkan pada ambang P &lt yang tidak dibetulkan; 0.05 (warna magenta) pada permukaan kortikal khusus populasi. Hemisfera kiri dan kanan ditunjukkan di baris atas dan bawah, masing-masing. Kawasan otak yang menunjukkan interaksi yang tidak konsisten dengan hipotesis ditunjukkan dalam Rajah 7 dalam Data Tambahan.
b. Jumlah bilangan voxel dalam kawasan otak AD terdedah yang telah ditetapkan (jumlah kawasan carta pai) menunjukkan sama ada interaksi konsisten hipotesis (warna magent) atau interaksi tidak konsisten hipotesis (warna kuning) dalam setiap modaliti pengimejan (cMRI, panel kiri; FDG PET, panel kanan) pada ambang P tak terlaras yang semakin liberal < 0.01 dan P < 0.05. Simulasi Monte Carlo menunjukkan bahawa nisbah voxel yang menunjukkan kesan yang konsisten dengan hipotesis berbanding yang tidak konsisten dengan hipotesis adalah jauh lebih tinggi daripada yang diperhatikan daripada data yang dijana secara rawak untuk kedua-dua cMRI dan PET ( P < 0.001 untuk setiap kaedah; ujian dua hujung. ).

LM11A-31 berkesan mengurangkan peningkatan dalam Aβ42 dan Aβ40 dalam CSF berbanding dengan kumpulan plasebo. Ubat ini juga menunjukkan penurunan dalam perubahan peratusan tahunan median dalam biomarker protein presinaptik SNAP25 dan penurunan dalam biomarker postsynaptic NG, menunjukkan kelembapan dalam kehilangan sambungan presinaptik dan postsynaptic. LM11A-31 juga mengurangkan pertumbuhan YKL40, mengakibatkan penurunan skor MMSE dan peningkatan skor ADAS-Cog-13. Ubat ini juga mengurangkan kehilangan bahan kelabu dalam lobus hadapan dan korteks parietal posterior serta menurunkan metabolisme glukosa di kawasan seperti korteks entorhinal, korteks temporal, hippocampus, korteks insular dan korteks prefrontal.

Kesimpulan

Kajian menyimpulkan bahawa modulasi p75NTR oleh LM11A-31 adalah sesuai untuk ujian klinikal yang lebih besar. LM11A-31 memenuhi kriteria keselamatan utama dan diterima dengan baik oleh pesakit dengan bentuk asma yang ringan hingga teruk. Keputusan menunjukkan keperluan untuk kajian lanjut dengan tempoh rawatan yang lebih lama untuk menilai kebolehlaksanaan menggunakan molekul kecil untuk mengawal p75NTR sebagai terapi pengubahsuaian penyakit dalam AD. Kajian mendapati bahawa LM11A-31 memberi kesan ketara kepada beberapa biomarker, termasuk Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG, dan YKL40, yang menunjukkan pengecilan perkembangan patologi. Kajian masa depan mungkin menilai penunjuk tambahan kesihatan glial.