Ubat mRNA untuk Jantung: Dari Pertumbuhan Kapal Selepas Serangan Jantung kepada Penyuntingan Genom

Dalam ulasan yang diterbitkan dalam Theranostics, pakar kardiologi Cina dan antarabangsa meringkaskan pencapaian dan prospek semasa untuk penggunaan terapi mRNA yang diubah suai dalam kardiologi. Platform mRNA membolehkan pengeluaran protein yang disasarkan secara pantas secara langsung dalam tisu yang dikehendaki tanpa risiko integrasi ke dalam genom, menjadikannya alat yang ideal untuk penjanaan semula miokardium, menurunkan kolesterol, memerangi fibrosis, dan juga penyuntingan genom.

1. Pemulihan selepas serangan jantung

• mRNA-VEGF-A: Pentadbiran langsung mRNA berpaket LNP yang mengekodkan faktor pertumbuhan endothelial vaskular A ke dalam zon infark pada tikus dan babi menyebabkan angiogenesis yang ketara (pertumbuhan kapilari baru) dan meningkatkan perfusi miokardium dalam masa 7-14 hari.
• Pengurangan jisim infark: Kardiomiosit di sekeliling parut menunjukkan pengurangan apoptosis dan peningkatan proliferasi, mengakibatkan pengurangan 30-40% dalam kawasan infark berbanding kawalan.

2. Melawan aterosklerosis dan hiperkolesterolemia

• Perencat mRNA-PCSK9: Penggunaan mRNA yang dihantar LNP yang menghasilkan antibodi kecil atau serpihan antibodi rantai tunggal terhadap PCSK9 mengurangkan PCSK9 plasma sebanyak >85% dan kolesterol LDL sebanyak 60–70% dalam model praklinikal.
• Kelebihan berbanding monoklonal: Satu pentadbiran formula mRNA mengekalkan kesan selama lebih daripada 4 minggu dan menghapuskan keperluan untuk suntikan mahal setiap 2-4 minggu.

3. Rawatan dan pencegahan kegagalan jantung

• MRNA anti-fibrotik: LNP-mRNA-FAP (protein aktif fibroblastik) dalam model tikus infarksi miokardium menekan pengaktifan fibroblas jantung, memperlahankan pembentukan tisu parut.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): pengekodan mRNA miR-499 mengurangkan apoptosis kardiomiosit dan mengaktifkan laluan fosforilasi oksidatif, yang meningkatkan pengecutan jantung dan kemandirian haiwan dengan ketara.

4. Penyuntingan genomik untuk pembetulan jangka panjang

• VERVE-101: Ini adalah asas CRISPR/Cas yang dibungkus LNP (editor adenine) terhadap PCSK9 dalam hati. Dalam primata praklinikal, satu infusi menghasilkan > 90% penyuntingan gen PCSK9 dan 70% pengurangan kolesterol LDL, dengan kesan berpanjangan sekurang-kurangnya 6 bulan.
• Keselamatan: Tiada mutasi luar sasaran yang ketara atau tindak balas toksik sistemik diperhatikan, menunjukkan ketepatan yang lebih tinggi bagi formula mRNA penyuntingan asas.

Kehalusan teknikal

• pengoptimuman mRNA: Penggunaan pseudouridine dan acetyl-5-methylcytidine meningkatkan kestabilan dan mengurangkan imunogenisiti; jahitan 5'-caps dan UTR meningkatkan terjemahan.
• Pembawa: Nanopartikel lipid dengan nisbah optimum lipid ionik, fosfolipid dan lipid PEG memberikan kecekapan penghantaran yang tinggi kepada kardiomiosit atau hati.
• Mengawal dos dan masa ekspresi: ubat mRNA menghasilkan "letusan" ekspresi selama 48-72 jam, selepas itu tahap protein dengan cepat jatuh, mengurangkan risiko perubahan jangka panjang dalam sel.

Komen pengarang

"Terapi mRNA membuka tahap ketepatan dan fleksibiliti yang baru dalam kardiologi, daripada membuka semula saluran darah kepada menyunting gen," kata Dr Fanli Peng, pengarang kanan ulasan itu.

"Cabaran utama ialah memastikan penghantaran dos berulang yang mampan dan selamat, serta meningkatkan pengeluaran kepada standard GMP," tambah pengarang bersama Prof. Yun Zhang.

Prospek untuk terjemahan klinikal

• Ujian klinikal: Ujian fasa I/II telah pun dirancang untuk mRNA-VEGF-A dalam kegagalan jantung refraktori dan untuk LNP-mRNA-PCSK9 dalam hiperkolesterolemia.
• Strategi gabungan: Kemungkinan untuk menggabungkan terapi mRNA dengan ubat molekul kecil tradisional atau sel stem untuk kesan sinergistik.
• Perubatan Peribadi: Menyesuaikan Urutan Pengekodan mRNA dengan Pantas kepada Profil Genetik Pesakit Individu.

Platform MRNA berjanji untuk menjadi "pembina" universal dalam kardiologi, membenarkan teknologi asas yang sama untuk menyelesaikan pelbagai jenis penyakit kardiovaskular - daripada angiogenesis kepada penyuntingan genomik terkawal.