Ujian untuk TTH semasa kehamilan pada trimester ke-1, ke-2 dan ke-3: mentafsir penunjuk

TSH semasa mengandung mungkin mempunyai nilai yang berbeza daripada dalam keadaan biasa. Memantau fungsi tiroid adalah sangat penting untuk kedua-dua wanita yang sihat dan wanita yang mengalami disfungsi tiroid sedia ada. Lagipun, perkembangan kanak-kanak bergantung kepada fungsi banyak organ wanita, termasuk kelenjar tiroid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Petunjuk untuk prosedur Ujian TTH semasa kehamilan

Petunjuk untuk pemeriksaan tahap TSH adalah kemunculan gejala yang menjadi ciri hipotiroidisme - mengantuk, berat badan yang tidak mencukupi, penampilan edema padat, dan gangguan trofik kulit. Sekiranya terdapat gejala sedemikian, maka kita bercakap tentang bentuk klinikal hipotiroidisme pada wanita hamil, yang bermaksud bahawa pemeriksaan dalam kes sedemikian adalah wajib. Tetapi apa yang perlu dilakukan jika perjalanan hipotiroidisme adalah subklinikal. Dalam kes sedemikian, jika seorang wanita ingin melahirkan anak yang sihat, kaedah merancang kehamilan yang sihat harus diutamakan. Pemeriksaan pra-kehamilan ibu dalam kes sedemikian juga harus termasuk pemeriksaan fungsi kelenjar tiroid.

TSH apabila merancang kehamilan boleh menjadi ujian saringan yang akan membantu menentukan sama ada wanita mempunyai sebarang gangguan. Norma TSH semasa merancang kehamilan hendaklah dalam lingkungan 0.4–4.0 mIU/L. Sekiranya seorang wanita mempunyai masalah dengan kelenjar tiroid atau sedang menjalani rawatan untuk patologi tiroid, tahap TSH semasa merancang kehamilan tidak boleh melebihi 2.5 mIU/L. Tahap ini akan membolehkan embrio menanam secara normal dan berkembang secara normal.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Persediaan

Tiada arahan khas untuk menyediakan ujian ini. Ia tidak disyorkan untuk mengambil alkohol, nikotin, atau ubat-ubatan sehari sebelum ujian. Jika seorang wanita mengambil tiroksin atau ubat lain untuk merawat fungsi tiroid, dia harus berhenti mengambilnya sehari sebelumnya.

Bagaimana untuk mengambil TSH semasa mengandung? Ini dilakukan di makmal pada waktu pagi dengan perut kosong. Darah vena diambil dengan ujian berikutnya selama beberapa hari.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Teknik Ujian TTH semasa kehamilan

Penentuan paras serum atau plasma hormon perangsang tiroid (TSH) diiktiraf sebagai kaedah sensitif dalam diagnosis hipotiroidisme primer dan sekunder. TSH dirembeskan oleh kelenjar pituitari anterior dan merangsang pengeluaran dan pembebasan tiroksin dan triiodothyronine oleh kelenjar tiroid. Walaupun kepekatan TSH dalam darah sangat rendah, ia mencukupi untuk mengekalkan fungsi tiroid yang normal. Pembebasan TSH dikawal oleh TSH-Releasing Hormone (TRH), yang dihasilkan oleh hipotalamus. Tahap TSH dan TRH berkait songsang dengan tahap hormon tiroid. Apabila terdapat tahap hormon tiroid yang tinggi dalam darah, kurang TRH yang dikeluarkan oleh hipotalamus, sehingga kurang TSH yang dikeluarkan oleh kelenjar pituitari. Kesan sebaliknya akan berlaku apabila berlaku penurunan hormon tiroid dalam darah. Proses ini dikenali sebagai mekanisme maklum balas negatif dan bertanggungjawab untuk mengekalkan tahap hormon ini yang betul dalam darah.

Prestasi biasa

Norma TSH semasa kehamilan berbeza mengikut trimester, yang disebabkan oleh tahap sintesis T3 dan T4 yang berbeza sepanjang kehamilan. Penunjuk yang berbeza mungkin berbeza di makmal yang berbeza, tetapi terdapat purata penunjuk tahap TSH yang disyorkan pada peringkat yang berbeza:

1. TSH semasa kehamilan pada trimester pertama hendaklah dalam julat 0.1 – 2.5 mIU/L;
2. TSH semasa kehamilan pada trimester ke-2 hendaklah dalam julat 0.2 – 3.0 mIU/L;
3. TSH semasa kehamilan pada trimester ke-3 hendaklah dalam julat 0.2 – 3.5 mIU/L.

Sekiranya terdapat penyimpangan mana-mana nilai, maka penilaian menyeluruh terhadap fungsi kelenjar tiroid dijalankan. Untuk ini, tahap TSH, T3 dan T4 semasa kehamilan diperiksa, yang boleh menunjukkan satu atau satu lagi fungsi kelenjar tiroid.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Peranti untuk analisis

Ujian TSH menggunakan antibodi monoklonal. Kit ELISA digunakan untuk mengukur kepekatan hormon perangsang tiroid (TSH) dalam serum manusia. Kit TSH ini adalah berdasarkan prinsip ujian imunosorben berkaitan enzim. Ia menggunakan antibodi monoklonal unik yang ditujukan terhadap penentu antigen yang berbeza pada molekul TSH yang utuh. Antibodi anti-TSH monoklonal tikus digunakan untuk melumpuhkan fasa pepejal (telaga pada plat mikrotiter). Antibodi anti-TSH kambing digantung dalam larutan konjugat enzim. Sampel ujian bertindak balas serentak dengan kedua-dua antibodi ini, menyebabkan molekul TSH diapit di antara fasa pepejal dan antibodi berkaitan enzim. Selepas 60 minit pengeraman pada suhu bilik, telaga dicuci dengan air untuk mengeluarkan antibodi berlabel yang tidak terikat. Larutan TMB ditambah dan diinkubasi selama 20 minit, yang menghasilkan perkembangan warna biru. Perkembangan warna dihentikan dengan menambahkan larutan henti, yang menghasilkan pembentukan warna kuning, dan pengukuran dilakukan pada spektrofotometer pada panjang gelombang 450 nm. Kepekatan TSH adalah berkadar terus dengan keamatan warna sampel. Kepekatan minimum TSH yang boleh dikesan dengan kit ini ialah 0.2 μIU/ml.

Menaikkan dan menurunkan nilai

TSH yang meningkat semasa kehamilan adalah salah satu tanda makmal hipotiroidisme pada wanita, dan oleh itu kekurangan hormon pada kanak-kanak. TSH yang meningkat dengan kepekatan T4 dan T3 normal ditakrifkan sebagai hipotiroidisme subklinikal. Kelaziman hipotiroidisme subklinikal semasa kehamilan dianggarkan pada 2% hingga 5%. Ia hampir selalu tanpa gejala. Wanita dengan hipotiroidisme subklinikal lebih berkemungkinan daripada wanita euthyroid mempunyai aktiviti antibodi TPO yang positif. Hipotiroidisme subklinikal dikaitkan dengan hasil ibu dan anak yang lemah, dan kebanyakannya mengesyorkan penggantian tiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinikal. Walau bagaimanapun, walaupun rawatan tiroksin meningkatkan hasil obstetrik, ia tidak ditunjukkan untuk mengubah hasil pembangunan saraf jangka panjang dalam keturunan. Akibat TSH yang tinggi untuk kanak-kanak tidak terhad kepada berat lahir rendah. Kanak-kanak itu mungkin dilahirkan dengan ciri-ciri hipotiroidisme kongenital. Patologi ini dicirikan oleh perkembangan organ dalaman yang tidak mencukupi, dan terutamanya sambungan di dalam otak. Sekiranya hipotiroidisme kongenital tidak didiagnosis, kanak-kanak mengalami defisit neurologi kognitif yang mendalam.

TSH yang tinggi dan kehamilan beku mungkin mempunyai hubungan langsung. Oleh kerana hormon tiroid menyokong kehamilan dengan merangsang fungsi korpus luteum, kekurangannya boleh menyebabkan kehamilan beku.

Bagaimana untuk menurunkan TSH semasa kehamilan jika peningkatannya berbahaya. Pertama sekali, adalah penting untuk memahami bahawa kita tidak boleh secara langsung mempengaruhi sintesis TSH melalui ubat-ubatan. Jika TSH dinaikkan dalam badan, ini hanya menunjukkan bahawa tahap T3 dan T4 adalah di bawah normal. Oleh itu, adalah perlu untuk meningkatkan kepekatan hormon ini, dan TSH akan meningkat dengan sewajarnya. Sekiranya terdapat T3 dan T4 yang rendah dengan latar belakang TSH yang tinggi, maka hormon tiroksin semestinya digunakan dalam rawatan. Pengenalan levothyroxine adalah rawatan pilihan untuk hipotiroidisme ibu. Wanita hamil memerlukan dos yang tinggi kerana peningkatan pesat dalam tahap TSH akibat daripada peningkatan fisiologi dalam estrogen, peningkatan pengangkutan plasenta dan metabolisme T4 ibu, dan peningkatan dalam jumlah pengedaran hormon tiroid. Semasa kehamilan, dos penggantian lengkap tiroksin adalah kira-kira 2-2.4 mcg / kg / hari. Dalam hipotiroidisme yang teruk, dos tiroksin sehingga dua kali ganda dos harian penggantian terakhir yang dijangkakan boleh diberikan untuk beberapa hari pertama untuk menormalkan dengan cepat kumpulan tiroksin ekstratiroid sebelum dos penggantian terakhir dikurangkan. Wanita yang sudah menggunakan tiroksin sebelum hamil biasanya perlu meningkatkan dos harian mereka dengan purata 30% hingga 50% melebihi dos prakonsepsi. Dos tiroksin juga bergantung kepada etiologi hipotiroidisme. Wanita harus mempunyai nilai T4 dan TSH dipantau setiap 4 hingga 6 minggu sehingga bersalin.

Kekurangan iodin pemakanan ibu mengakibatkan sintesis hormon tiroid terjejas dalam ibu dan janin. Tahap hormon tiroid yang rendah merangsang peningkatan pengeluaran TSH pituitari, dan TSH yang tinggi merangsang pertumbuhan tiroid, yang membawa kepada goiter ibu dan janin. Oleh itu, peningkatan TSH mungkin bukan disebabkan oleh tahap T3 dan T4 yang rendah tetapi mungkin disebabkan terutamanya oleh kekurangan iodin. Di kawasan yang mengalami kekurangan iodin yang teruk, nodul tiroid mungkin terdapat pada sehingga 30% wanita hamil. Kekurangan iodin yang teruk pada wanita hamil dikaitkan dengan peningkatan kadar kehilangan kehamilan, kelahiran mati, dan peningkatan kematian perinatal dan bayi.

Tahap normal hormon tiroid diperlukan untuk penghijrahan neuron, mielinasi, dan perubahan struktur lain dalam otak janin. Oleh kerana hormon tiroid diperlukan sepanjang kehamilan, kekurangan iodin menjejaskan kedua-dua pengeluaran hormon tiroid ibu dan janin, dan pengambilan iodin yang tidak mencukupi boleh membawa kesan yang memudaratkan. Khususnya, kekurangan iodin ibu dan janin semasa kehamilan memberi kesan negatif kepada fungsi kognitif anak. Kanak-kanak yang ibunya mengalami kekurangan iodin yang teruk semasa mengandung mungkin menunjukkan kretinisme, dicirikan oleh ketidakupayaan intelek yang mendalam, pekak dan gangguan motor. Kekurangan iodin adalah punca utama ketidakupayaan intelek yang boleh dicegah di seluruh dunia.

Dalam kes sedemikian, penggunaan levothyroxine untuk meningkatkan tahap T3 dan T4 dan untuk mengurangkan TSH adalah tidak sesuai; adalah perlu terlebih dahulu membetulkan tahap kekurangan iodin. Iodomarin dengan peningkatan TSH semasa kehamilan adalah dalam kes ini ubat pilihan untuk rawatan kekurangan iodin. Semua wanita hamil dan menyusu dengan masalah ini perlu mengambil Iodomarin, yang mengandungi 150-200 mcg iodin setiap hari.

Hipertiroidisme adalah kurang biasa daripada hipotiroidisme, dengan anggaran kejadian 0.2% semasa kehamilan. TSH yang rendah semasa kehamilan dan peningkatan T4 adalah tanda makmal hipertiroidisme pada wanita. Kadangkala terdapat TSH rendah dengan T4 normal semasa kehamilan, yang merupakan ciri hipertiroidisme subklinikal. Gejala klinikal hipertiroidisme termasuk takikardia, gugup, gegaran, berpeluh, intoleransi haba, kelemahan otot proksimal, pergerakan usus yang kerap, toleransi senaman menurun, dan hipertensi.

Sebab-sebab perubahan tersebut adalah pembentukan proses autoimun. Dalam patologi ini, antibodi (Ab) kepada reseptor TSH terbentuk, yang dinaikkan semasa kehamilan dengan tepat dalam kes hipertiroidisme. Antibodi ini merangsang pengeluaran TSH dengan cara yang salah, yang seterusnya merangsang pengeluaran hormon tiroid. Hormon ini meningkat dalam darah dan membawa kepada pengaktifan semua fungsi kelenjar tiroid dan organ dan sistem lain wanita hamil.

Kebimbangan utama pada wanita yang menghidap hipertiroidisme adalah potensi kesan pada janin. Antibodi reseptor tiroid harus diukur pada akhir trimester kedua pada wanita dengan penyakit aktif.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Perubahan dalam fungsi tiroid semasa kehamilan

Kehamilan adalah tempoh yang pada masa terbaik mewujudkan tekanan fisiologi yang hebat untuk ibu dan janin. Walau bagaimanapun, apabila kehamilan rumit oleh gangguan endokrin seperti hipotiroidisme, potensi untuk kesan buruk ibu dan janin boleh menjadi sangat besar. Hypothyroidism adalah perkara biasa di kalangan wanita hamil, dan kadar pengesanan, terutamanya di negara membangun, telah seiring dengan besarnya masalah tersebut. Oleh kerana hipotiroidisme mudah dirawat, pengesanan awal dan rawatan gangguan boleh mengurangkan beban kesan buruk janin dan ibu yang sangat biasa.

Disfungsi tiroid semasa kehamilan adalah perkara biasa, dengan kejadian 2%-4%. Disfungsi tiroid ibu dikaitkan dengan peningkatan risiko pelbagai kesan buruk ibu dan anak, termasuk keguguran, sekatan pertumbuhan dalam rahim, gangguan hipertensi, kelahiran pramatang, dan penurunan IQ pada kanak-kanak. Semasa kehamilan, perubahan mendalam dalam fisiologi tiroid berlaku untuk memastikan tahap hormon tiroid yang mencukupi untuk ibu dan janin. Ini amat penting semasa kehamilan awal kerana kelenjar tiroid janin tidak mula menghasilkan sejumlah besar TSH sehingga kira-kira 20 minggu kehamilan, sehingga masa itu janin sangat bergantung pada tahap hormon ibu. Penindasan sintesis hormon tiroid janin ini, serta peningkatan kepekatan protein pengikat hormon (globulin pengikat tiroksin) dan degradasi T4 oleh iodothyronine deiodase 3 plasenta, memerlukan peningkatan pengeluaran hormon tiroid ibu. Ini memerlukan kelenjar tiroid ibu yang sihat dan ketersediaan iodin makanan yang mencukupi. Akibatnya, kepekatan tiroksin bebas serum (FT4) meningkat dan kepekatan TSH berkurangan dari kira-kira minggu kelapan hingga separuh pertama kehamilan, menghasilkan selang rujukan yang berbeza untuk TSH dan T4 berbanding dengan keadaan tidak hamil.

Memandangkan perubahan berkaitan kehamilan dalam fisiologi tiroid dan komplikasi yang berkaitan dengan disfungsi tiroid, adalah penting untuk mewujudkan selang rujukan untuk fungsi tiroid normal semasa kehamilan. Ini penting untuk mengenal pasti wanita yang memerlukan rawatan atau pembetulan fungsi tiroid.

Disfungsi tiroid yang tidak didiagnosis tepat pada masanya boleh menjadi masalah. Walaupun banyak perhatian telah tertumpu pada hasil janin yang buruk yang berkaitan dengan hipotiroidisme, perhatian juga secara beransur-ansur diarahkan kepada hasil ibu yang buruk bagi gangguan ini. Diagnosis segera dan rawatan hipotiroidisme semasa kehamilan adalah sangat penting. Hipotiroidisme subklinikal juga perlu dikenal pasti dan dirawat untuk mengelakkan kesan buruk, terutamanya ibu. Memandangkan wanita dengan hipotiroidisme semasa hamil, terutamanya jenis autoimun, mungkin mengalami gangguan berulang selepas bersalin atau mungkin terus memerlukan penggantian tiroksin selepas bersalin, tindakan susulan yang mencukupi adalah penting. Dan walaupun seorang wanita benar-benar sihat sebelum hamil dan tidak pernah mengalami gangguan tiroid, masalah sedemikian mungkin muncul walaupun dalam konteks kehamilan biasa.

Fisiologi tiroid mengalami perubahan ketara semasa kehamilan normal. Perubahan ini berlaku sepanjang kehamilan, membantu menyediakan tiroid ibu untuk menghadapi permintaan metabolik kehamilan, dan boleh diterbalikkan selepas bersalin.

Perubahan yang paling ketara ialah peningkatan dalam globulin pengikat tiroksin (TBG). Ini bermula pada awal trimester pertama, dataran tinggi semasa pertengahan umur, dan berterusan sehingga bersalin. Ini disebabkan oleh rangsangan sintesis TBG oleh paras estrogen ibu yang tinggi dan, yang lebih penting, penurunan pelepasan hepatik TBG akibat sialisis yang disebabkan oleh estrogen. Peningkatan kepekatan TBG ini mengakibatkan pengembangan kolam dan membawa kepada peningkatan jumlah tahap T3 dan T4 akibat peningkatan sintesis hormon tiroid ibu. Sintesis hormon tiroid ibu juga meningkat dengan pembersihan renal iodida yang dipercepatkan akibat peningkatan kadar penapisan glomerular.

Peningkatan metabolisme T4 pada trimester kedua dan ketiga, disebabkan peningkatan deiodinase jenis II dan jenis III plasenta, yang menukar T4 kepada T3 dan T4 kembali kepada T3 dan T2, masing-masing, bertindak sebagai rangsangan tambahan untuk sintesis T4. Tahap iodida plasma menurun disebabkan oleh peningkatan metabolisme tiroksin dan peningkatan pembersihan iodida buah pinggang. Semua perubahan ini mengakibatkan peningkatan saiz tiroid dalam 15% wanita hamil, yang kembali normal dalam tempoh selepas bersalin.

Serum hCG mempunyai aktiviti merangsang tiroid sendiri, yang meningkat selepas persenyawaan dan memuncak pada 10-12 minggu. Akibatnya, tahap T3 dan T4 percuma meningkat sedikit pada trimester pertama, dan tahap TSH menurun pada trimester pertama, dengan pembetulan pada trimester kedua dan ketiga apabila tahap hCG menurun.

Bagaimanakah TSH menjejaskan kehamilan? Memandangkan tahapnya sedikit menurun mengikut prinsip maklum balas pada trimester pertama, kesannya juga berkurangan sedikit. Tetapi sintesis hormon ini dipelihara, dan ia memberi kesan bukan sahaja pada tubuh wanita itu sendiri, tetapi juga kelenjar tiroid pada kanak-kanak, yang sedang berkembang secara aktif.

Kelenjar tiroid janin berkembang sehingga 7 minggu kehamilan. Kelenjar janin mampu mengambil iodin pada 12 minggu dan boleh mensintesis tiroksin pada 14 minggu kehamilan. Walau bagaimanapun, rembesan hormon yang ketara tidak berlaku sehingga 18-20 minggu kehamilan. Selepas itu, TSH, T4, dan TSH janin secara beransur-ansur meningkat kepada paras dewasa menjelang 36 minggu kehamilan. Pengangkutan TSH transplacental boleh diabaikan, tetapi pengangkutan T3 dan T4 mungkin penting.

Oleh itu, dapat disimpulkan bahawa kelenjar tiroid ibu menjalankan fungsi untuk janin sehingga tempoh kehamilan tertentu. Oleh itu, ibu sendiri mungkin mengalami pelbagai kekurangan tiroid, terutamanya jika sebelum ini dia mengalami hipotiroidisme atau hipertiroidisme. Memantau fungsi tiroid semasa kehamilan adalah sangat penting, kerana walaupun hipotiroidisme yang tidak dapat dilihat secara klinikal pada ibu boleh menyebabkan gangguan kognitif yang serius dan gangguan perkembangan organ pada kanak-kanak.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Memantau fungsi tiroid semasa kehamilan

Hipotiroidisme ibu yang tidak didiagnosis boleh mengakibatkan kelahiran pramatang, berat lahir rendah, dan gangguan pernafasan pada neonatus. Selama bertahun-tahun, banyak bukti telah terkumpul mengenai peranan tiroksin dalam perkembangan otak janin yang normal. Kehadiran reseptor nuklear tertentu dan hormon tiroid yang dikesan dalam otak janin pada 8 minggu kehamilan, T4 percuma dikesan dalam cecair coelomic dan amniotik, dan demonstrasi pemindahan plasenta hormon tiroid ibu menyerlahkan peranan hormon tiroid dalam perkembangan otak janin. Interaksi kompleks antara iodothyronine deiodases D2 dan D3 semasa kehamilan membantu memperhalusi jumlah T3 yang mencukupi yang diperlukan untuk perkembangan otak yang normal.

Oleh itu, hipotiroidisme mungkin tidak selalu ditunjukkan secara klinikal pada wanita, sementara terdapat kekurangan hormon. Oleh itu, pada wanita hamil, tanda-tanda untuk pemeriksaan untuk kekurangan tiroid diperluaskan.

Kelaziman hipotiroidisme semasa kehamilan dianggarkan pada 0.3-0.5% untuk hipotiroidisme terang-terangan dan 2-3% untuk hipotiroidisme subklinikal. Tiroiditis autoimun adalah penyebab paling biasa hipotiroidisme semasa kehamilan. Walau bagaimanapun, kekurangan iodin kekal sebagai salah satu punca utama hipotiroidisme, baik secara terang-terangan dan subklinikal, di seluruh dunia.

Hypothyroidism semasa kehamilan biasanya tanpa gejala, terutamanya dalam bentuk subklinikal. Tanda dan simptom yang mencadangkan hipotiroidisme termasuk penambahan berat badan yang tidak sesuai, intoleransi sejuk, kulit kering, dan kelewatan refleks tendon dalam. Ciri-ciri lain seperti sembelit, keletihan, dan kelesuan biasanya dikaitkan dengan kehamilan.

[ 27 ], [ 28 ]

Bagaimana untuk meningkatkan TSH semasa kehamilan?

Ubat yang dikenali sebagai agen antitiroid - metamizole digunakan untuk tujuan ini. Ubat ini berfungsi dengan menyekat keupayaan kelenjar tiroid untuk menghasilkan hormon tiroid baru. Ini akan mengurangkan jumlah hormon periferi dan, dengan prinsip maklum balas, meningkatkan tahap TSH kepada normal.

TSH dalam kehamilan kembar mempunyai beberapa perbezaan daripada kehamilan tunggal. Peningkatan aktiviti tiroid pada trimester pertama lebih ketara pada kembar berbanding kehamilan tunggal. Ini dijelaskan oleh fakta bahawa dalam kehamilan kembar tahap human chorionic gonadotropin (hCG) meningkat dengan ketara, dan ini menghalang pengeluaran TSH. Oleh itu, dalam kembar tahap TSH lebih rendah, dan risiko hipotiroidisme dalam kehamilan sedemikian meningkat, yang mesti diambil kira semasa menguruskan kehamilan sedemikian.

Penyakit tiroid adalah gangguan endokrin kedua paling biasa yang menjejaskan wanita semasa kehamilan. Pengesanan patologi tiroid yang tidak tepat pada masanya semasa kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko keguguran, gangguan plasenta, gangguan hipertensi dan sekatan pertumbuhan kanak-kanak. Oleh itu, adalah disyorkan untuk menyaring wanita yang berisiko tinggi, termasuk mereka yang mempunyai penyakit tiroid, dengan menentukan tahap TSH semasa mengandung walaupun tanpa manifestasi klinikal.