Agonis alpha2-adrenoreceptor

Rangsangan pusat sistem kardiovaskular dimediasi oleh sistem saraf simpatetik melalui reseptor alpha2- adrenergik dan imidazoline. Reseptor alfa2 adrenergik disetempat di banyak bahagian otak, tetapi bilangan terbesar mereka berada dalam nukleus saluran bersendirian. Reseptor imidazolin dilokalkan terutamanya di bahagian ventrolateral rostral medulla oblongata, serta dalam sel kromafin medulla adrenal.

Methyldopa dan guanfacine mempunyai kesan merangsang utama pada a2-adrenoreceptors. Moxonidine dan rilmenidine merangsang terutamanya reseptor imidazoline. Antara ubat antihipertensi kumpulan ini, hanya klonidin yang mempunyai bentuk untuk pentadbiran papenteral dan digunakan dalam amalan anestesiologi dalam kedua-dua tempoh sebelum dan selepas operasi. Perangsang alpha2-adrenoreceptor yang sangat selektif termasuk agonis alpha2-adrenoreceptor asing - dexmedetomidine, yang mempunyai kesan antihipertensi, tetapi digunakan terutamanya sebagai sedatif semasa anestesia (untuk masa yang lama - hanya dalam perubatan veterinar, tetapi tidak lama dahulu diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada manusia).

Agonis reseptor alpha2-adrenergik: letakkan dalam terapi

Clonidine boleh berjaya digunakan untuk melegakan tindak balas hipertensi semasa dan selepas pembedahan, untuk mengelakkan tindak balas hiperdinamik badan sebagai tindak balas kepada faktor tekanan (intubasi, kebangkitan dan extubation pesakit).

Untuk premedikasi, clonidine diberikan secara lisan atau intramuskular. Apabila clonidine diberikan secara intravena, pada mulanya terdapat peningkatan jangka pendek dalam tekanan darah, yang diikuti oleh hipotensi yang lebih berpanjangan. Adalah dinasihatkan untuk mentadbir agonis reseptor alpha2-adrenergik secara intravena dengan titrasi.

Clonidine boleh digunakan dalam tempoh perioperatif sebagai komponen analgesik dan sedatif anestesia am. Dalam kes ini, tindak balas hemodinamik terhadap intubasi trakea dikurangkan. Sebagai komponen anestesia am, ia membantu menstabilkan hemodinamik, mengurangkan keperluan untuk anestetik penyedutan (sebanyak 25-50%), hipnotik (kira-kira 30%), dan opioid (sebanyak 40-45%). Pentadbiran alpha2-agonis selepas operasi juga mengurangkan keperluan untuk opioid, menghalang perkembangan toleransi terhadapnya.

Disebabkan oleh beberapa kesan sampingan, kawalan yang lemah, dan kemungkinan mengembangkan hipotensi yang teruk semasa induksi dan penyelenggaraan anestesia, clonidine tidak menerima penggunaan yang meluas. Walau bagaimanapun, dalam beberapa situasi klinikal, ia mudah digunakan untuk tujuan premedikasi, serta mempotensikan kesan beberapa agen anestetik untuk mengurangkan dos mereka pada peringkat penyelenggaraannya, serta untuk melegakan episod hipertensi intraoperatif yang sukar dirawat. Ia juga digunakan dalam tempoh selepas operasi untuk melegakan tekanan darah tinggi selepas operasi.

Clonidine boleh digunakan untuk melegakan menggigil dalam tempoh selepas pembedahan.

Kemurungan pernafasan disertai dengan miosis dan menyerupai tindakan opioid. Rawatan keracunan akut termasuk sokongan pengudaraan, pemberian atropin atau simpatomimetik untuk mengawal bradikardia, dan sokongan volum. Jika perlu, dopamin atau dobutamin ditetapkan. Untuk alpha2-agonis, terdapat antagonis khusus - atipamezole, pentadbiran yang dengan cepat membalikkan kesan sedatif dan simpatolitik mereka.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Akibat rangsangan a2-adrenoreceptors pusat yang disebabkan oleh ubat-ubatan kumpulan ini dan, khususnya, clonidine, terdapat perencatan pusat vasomotor, penurunan impuls simpatik dari sistem saraf pusat dan penindasan aktiviti sistem adrenergik di pinggir. Kesan yang terhasil ialah penurunan dalam TPR dan, pada tahap yang lebih rendah, SV, yang ditunjukkan oleh penurunan tekanan darah. Agonis alpha2-adrenoreceptor memperlahankan kadar denyutan jantung dan mengurangkan keterukan refleks baroreseptor yang bertujuan untuk mengimbangi penurunan tekanan darah, yang merupakan mekanisme tambahan untuk perkembangan bradikardia. Clonidine mengurangkan pembentukan dan kandungan renin dalam plasma darah, yang juga menyumbang kepada perkembangan kesan hipotensi dengan penggunaan jangka panjang. Walaupun penurunan tekanan darah, tahap aliran darah buah pinggang tidak berubah. Dengan penggunaan jangka panjang, clonidine menyebabkan pengekalan natrium dan air dalam badan dan peningkatan TCP, yang merupakan salah satu sebab penurunan keberkesanannya.

Dalam dos yang tinggi, agonis alpha2-adrenoreceptor mengaktifkan periferal presynaptic a2-adrenoreceptors di terminal neuron adrenergik, di mana pelepasan norepinephrine dikawal oleh maklum balas negatif dan dengan itu menyebabkan peningkatan jangka pendek dalam tekanan darah akibat vasokonstriksi. Dalam dos terapeutik, kesan pressor clonidine tidak dikesan, tetapi hipertensi yang teruk mungkin berkembang sekiranya berlaku berlebihan.

Tidak seperti GHB dan phentolamine, clonidine mengurangkan tekanan darah tanpa menyebabkan reaksi postur yang ketara. Clonidine juga menyebabkan penurunan tekanan intraokular dengan mengurangkan rembesan dan memperbaiki aliran keluar akueus humor.

Kesan farmakologi agonis alpha2-adrenergik tidak terhad kepada tindakan antihipertensi. Clonidine dan dexmedetomidine juga digunakan kerana sifat sedatif, anxiolytic dan analgesik yang berbeza. Kesan sedatif dikaitkan dengan kemurungan nukleus adrenergik utama otak - lokus ceruleus dalam fossa rhomboid medulla oblongata. Akibat penindasan adenylate cyclase dan mekanisme protein kinase, impuls neuron dan pembebasan neurotransmitter berkurangan.

Clonidine mempunyai kesan sedatif yang jelas dan menindas tindak balas hemodinamik badan terhadap tekanan (contohnya, tindak balas hiperdinamik terhadap intubasi, peringkat traumatik pembedahan, kebangkitan dan extubation pesakit). Walaupun mempamerkan kesan sedatif dan mempotensikan tindakan anestetik, klonidin tidak menjejaskan corak EEG dengan ketara (yang sangat penting semasa operasi pada arteri brachiocephalic).

Walaupun aktiviti analgesik klonidin tidak mencukupi untuk mencapai analgesia perioperatif, ubat ini mampu mempotensikan tindakan anestetik am dan narkotik, terutamanya apabila diberikan secara intratekal. Kesan positif ini membolehkan pengurangan ketara dalam dos anestetik dan narkotik yang digunakan semasa anestesia am. Ciri penting klonidin adalah keupayaannya untuk mengurangkan manifestasi somatovegetatif opiat dan pengeluaran alkohol, yang mungkin juga disebabkan oleh penurunan aktiviti adrenergik pusat.

Clonidine meningkatkan tempoh anestesia serantau dan juga mempunyai kesan langsung pada reseptor alpha2 postsynaptic dalam tanduk dorsal saraf tunjang.

Farmakokinetik

Clonidine diserap dengan baik dari saluran gastrousus. Ketersediaan bio klonidin apabila diambil secara lisan adalah secara purata 75-95%. Kepekatan maksimumnya dalam plasma dicapai selepas 3-5 jam. Ubat ini terikat 20% kepada protein plasma. Sebagai bahan lipofilik, ia mudah menembusi BBB dan mempunyai jumlah pengedaran yang besar. T1/2 clonidine adalah 8-12 jam dan boleh dilanjutkan dalam kegagalan buah pinggang, kerana kira-kira separuh daripada ubat dikeluarkan dari badan oleh buah pinggang tidak berubah.

Kontraindikasi dan amaran

Clonidine tidak boleh digunakan pada pesakit dengan hipotensi, kejutan kardiogenik, blok intrakardiak, sindrom sinus sakit. Apabila menggunakan ubat secara parenteral, adalah perlu untuk menjalankan pemantauan yang teliti terhadap tahap tekanan darah, yang akan membolehkan diagnosis tepat pada masanya hipotensi teruk dan pembetulan tepat pada masanya komplikasi yang dibangunkan.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Toleransi dan kesan sampingan

Clonidine biasanya diterima dengan baik oleh pesakit. Apabila menggunakannya, seperti mana-mana ubat antihipertensi, hipotensi yang berlebihan mungkin berlaku. Sesetengah pesakit mengalami bradikardia yang teruk, yang boleh dihapuskan oleh M-anticholinergik. Apabila menetapkan clonidine untuk premedikasi, pesakit mungkin mengalami mulut kering.

Agonis alpha2-adrenoreceptor mempunyai kesan sedatif yang jelas, dan kelesuan, yang dianggap sebagai kesan sampingan dalam rawatan hipertensi arteri, adalah tujuan untuk menetapkan ubat semasa premedikasi. Kelemahan clonidine adalah kawalannya yang lemah, kemungkinan mengembangkan hipotensi yang teruk selepas penggunaannya semasa induksi dan semasa anestesia, serta perkembangan sindrom penarikan, yang secara klinikal ditunjukkan oleh perkembangan hipertensi teruk 8-12 jam selepas pembatalannya. Ini penting untuk diambil kira dalam penyediaan praoperasi pesakit yang menerima klonidin secara sistematik. Sindrom penarikan jarang berlaku selepas penggunaan tunggal clonidine.

Overdosis clonidine boleh mengancam nyawa. Keracunan akut termasuk hipertensi sementara diikuti oleh hipotensi, bradikardia, pelebaran kompleks QRS, kesedaran terjejas, dan kemurungan pernafasan.

Interaksi

Clonidine tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan antidepresan trisiklik, yang boleh melemahkan kesan hipotensi clonidine disebabkan oleh sifat penyekat alpha-adrenoblocking sebatian trisiklik. Kelemahan kesan hipotensi clonidine juga diperhatikan di bawah pengaruh nifedipine (antagonis dalam kesan pada aliran intraselular ion kalsium).

Neuroleptik boleh meningkatkan kesan sedatif dan hipotensi alpha2-agonis.