Aterosklerosis - Punca dan faktor risiko

Ciri khas aterosklerosis ialah plak aterosklerotik yang mengandungi lipid (kolesterol dan fosfolipid intrasel dan ekstraselular), sel radang (seperti makrofaj, sel T), sel otot licin, tisu penghubung (seperti kolagen, glikosaminoglikan, gentian elastik), trombi, dan deposit kalsium. Semua peringkat aterosklerosis, dari pembentukan plak dan pertumbuhan kepada komplikasi, dianggap sebagai tindak balas keradangan kepada kecederaan. Kerosakan endothelial dianggap memainkan peranan utama.

Aterosklerosis lebih disukai menjejaskan kawasan tertentu arteri. Aliran darah bukan lamina, atau bergelora (cth, pada titik bercabang dalam pokok arteri) membawa kepada disfungsi endothelial dan menghalang pengeluaran endothelial nitrik oksida, vasodilator yang kuat dan faktor anti-radang. Aliran darah sedemikian juga merangsang sel endothelial untuk menghasilkan molekul lekatan, yang menarik dan mengikat sel-sel radang. Faktor risiko aterosklerosis (cth, dislipidemia, diabetes mellitus, merokok, hipertensi), tekanan oksidatif (cth, radikal superoksida), angiotensin II, dan jangkitan sistemik juga menghalang pembebasan nitrik oksida dan merangsang pengeluaran molekul lekatan, sitokin proinflamasi, protein hemotaktik, dan vasokonstriktor; mekanisme yang tepat tidak diketahui. Akibatnya, monosit dan sel T menjadi melekat pada endothelium, berhijrah ke ruang subendothelial, dan memulakan dan mengekalkan tindak balas keradangan vaskular tempatan. Monosit dalam ruang subendothelial diubah menjadi makrofaj. Lipid darah, terutamanya lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) dan lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL), juga mengikat sel endothelial dan teroksida dalam ruang subendothelial. Lipid teroksida dan makrofaj yang diubah diubah menjadi sel buih yang dipenuhi lipid, yang merupakan perubahan aterosklerotik awal yang tipikal (dipanggil jalur lemak). Degradasi membran sel darah merah, yang berlaku akibat pecahnya vasa vasorum dan pendarahan ke dalam plak, mungkin merupakan sumber tambahan penting lipid dalam plak.

Makrofaj merembeskan sitokin proinflamasi yang mendorong penghijrahan sel otot licin dari media, yang kemudiannya menarik dan merangsang pertumbuhan makrofaj. Pelbagai faktor merangsang percambahan sel otot licin dan meningkatkan pembentukan matriks ekstraselular yang padat. Hasilnya ialah plak berserabut subendothelial dengan penutup berserabut yang terdiri daripada sel otot licin intima yang dikelilingi oleh tisu penghubung dan lipid intrasel dan ekstraselular. Proses yang serupa dengan pembentukan tulang membawa kepada kalsifikasi dalam plak.

Plak aterosklerotik mungkin stabil atau tidak stabil. Plak yang stabil akan mundur, kekal stabil, atau tumbuh perlahan-lahan selama beberapa dekad sehingga menyebabkan stenosis atau menjadi halangan. Plak yang tidak stabil cenderung untuk terhakis, patah atau pecah secara langsung, menyebabkan trombosis akut, oklusi, dan infarksi lebih awal daripada stenosis. Kebanyakan kejadian klinikal berpunca daripada plak yang tidak stabil yang tidak menghasilkan perubahan ketara pada angiografi; Oleh itu, penstabilan plak aterosklerotik mungkin merupakan satu cara untuk mengurangkan morbiditi dan kematian.

Keanjalan penutup berserabut dan ketahanannya terhadap kecederaan bergantung pada keseimbangan antara pembentukan dan degradasi kolagen. Pecah plak berlaku akibat daripada rembesan metalloprotease, cathepsin, dan kolagenase oleh makrofaj yang diaktifkan dalam plak. Enzim ini melisiskan penutup berserabut, terutamanya di tepi, menyebabkan penipisan kapsul dan akhirnya pecah. Sel T dalam plak menyumbang dengan merembeskan sitokin. Yang terakhir menghalang sintesis dan pemendapan kolagen dalam sel otot licin, yang biasanya menguatkan plak.

Selepas pecah plak, kandungannya memasuki darah yang beredar dan memulakan proses pembentukan trombus; makrofaj juga merangsang pembentukan trombus dengan menghasilkan faktor tisu, yang menggalakkan pembentukan trombin dalam vivo. Selepas itu, peristiwa boleh berkembang mengikut salah satu daripada lima senario:

• organisasi trombus dan penggabungannya ke dalam plak, yang membawa kepada perubahan dalam struktur permukaannya dan pertumbuhan pesat;
• pertumbuhan pesat trombus untuk melengkapkan penyumbatan saluran darah, yang membawa kepada iskemia akut organ yang sepadan;
• perkembangan embolisme oleh trombus atau bahagiannya;
• mengisi plak dengan darah, peningkatan saiznya dengan penyumbatan pesat kapal;
• perkembangan embolisme oleh kandungan plak (selain daripada jisim trombotik), yang membawa kepada penyumbatan saluran yang lebih distal.

Kestabilan plak bergantung kepada banyak faktor, termasuk komposisinya (nisbah lipid, sel radang, sel otot licin, tisu penghubung, dan trombus), tekanan dinding (regangan topi), saiz, lokasi teras dan kedudukan plak berbanding aliran darah linear. Pendarahan intraplaque mungkin memainkan peranan penting dalam menukar plak yang stabil kepada yang tidak stabil. Dalam arteri koronari, plak yang tidak stabil mempunyai kandungan makrofaj yang tinggi, teras lipid yang besar, dan penutup berserabut nipis; mereka menyempitkan lumen vesel kurang daripada 50% dan cenderung untuk pecah secara tiba-tiba. Plak yang tidak stabil dalam arteri karotid mempunyai komposisi yang sama tetapi biasanya menyebabkan masalah dengan mengembangkan stenosis dan oklusi yang teruk tanpa pecah. Plak aterosklerotik berisiko rendah mempunyai penutup yang lebih tebal dan mengandungi kurang lipid; Mereka sering menyempitkan lumen kapal dengan lebih daripada 50% dan membawa kepada perkembangan angina yang stabil.

Sebagai tambahan kepada ciri-ciri anatomi plak itu sendiri, akibat klinikal pecahnya bergantung pada keseimbangan aktiviti prokoagulan dan antikoagulan darah, serta kemungkinan mengembangkan aritmia.

Hipotesis berjangkit aterosklerosis telah dicadangkan untuk menerangkan perkaitan serologi antara jangkitan (cth, Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus) dan penyakit arteri koronari. Mekanisme yang dicadangkan termasuk kesan tidak langsung keradangan kronik dalam aliran darah, pembentukan silang antibodi, dan tindak balas keradangan dinding vaskular kepada patogen berjangkit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Faktor risiko aterosklerosis

Terdapat banyak faktor risiko. Faktor-faktor tertentu sering berlaku bersama, seperti dalam sindrom metabolik, yang menjadi semakin biasa. Sindrom ini termasuk obesiti, dislipidemia aterogenik, hipertensi, rintangan insulin, kecenderungan kepada trombosis dan tindak balas keradangan umum. Rintangan insulin bukanlah sinonim untuk sindrom metabolik, tetapi kemungkinan pautan utama dalam etiologinya.

Faktor risiko aterosklerosis

Tidak boleh diubah suai

• Umur.
• Sejarah keluarga aterosklerosis awal*.
• Jantina lelaki.

Terbukti boleh diubah suai

• Dislipidemia yang terbukti (jumlah kolesterol tinggi, LDL, HDL rendah).
• Diabetes mellitus.
• Merokok.
• Hipertensi arteri.

Boleh diubah suai, dalam kajian.

• Jangkitan yang disebabkan oleh Chlamydia pneumoniae.
• Tahap protein C-reaktif yang tinggi.
• Kepekatan LDL yang tinggi.
• Kandungan HDL yang tinggi (LP meletakkan tanda "alfa").
• Hiperhomocysteinemia.
• Hiperinsulinemia.
• Hipertrigliseridemia.
• Polimorfisme gen 5-lipoksigenase.
• Obesiti.
• Keadaan protrombotik (cth, hiperfibrinogenemia, tahap perencat pengaktif plasminogen yang tinggi).
• Kegagalan buah pinggang.
• Gaya hidup sedentari

Aterosklerosis awal adalah penyakit dalam saudara darjah pertama sebelum umur 55 tahun untuk lelaki dan sebelum umur 65 tahun untuk wanita. Tidak jelas sejauh mana faktor ini menyumbang secara bebas daripada faktor risiko lain yang sering dikaitkan (cth, diabetes mellitus, dislipidemia).

Dislipidemia (jumlah kolesterol tinggi, kolesterol LDL, atau HDL rendah), hipertensi, dan diabetes mellitus menyumbang kepada perkembangan aterosklerosis dengan meningkatkan disfungsi endothelial dan keradangan dalam endotel vaskular.

Dalam dislipidemia, jumlah subendothelial dan pengoksidaan LDL meningkat. Lipid teroksida merangsang sintesis molekul lekatan dan sitokin radang, dan mungkin mempunyai sifat antigen, memulakan tindak balas imun pengantara T dan keradangan dinding arteri. HDL melindungi daripada perkembangan aterosklerosis melalui pengangkutan kolesterol terbalik; mereka juga boleh melindungi dengan mengangkut enzim sistem antioksidan yang boleh meneutralkan lipid teroksida. Peranan hipertrigliseridemia dalam aterogenesis adalah kompleks, dan sama ada ia mempunyai kepentingan bebas bebas daripada dislipidemia lain tidak jelas.

Hipertensi arteri boleh menyebabkan keradangan vaskular melalui mekanisme yang dikaitkan dengan angiotensin II. Yang terakhir ini merangsang sel endothelial, sel otot licin vaskular, dan makrofaj untuk menghasilkan mediator proaterogenik, termasuk sitokin proinflamasi, anion superoksida, faktor protrombotik, faktor pertumbuhan, dan reseptor LDL seperti lektin teroksida.

Diabetes mellitus membawa kepada pembentukan produk glikolisis yang meningkatkan sintesis sitokin proinflamasi dalam sel endothelial. Tekanan oksidatif dan radikal oksigen yang terbentuk dalam diabetes mellitus secara langsung merosakkan endothelium dan menggalakkan atherogenesis.

Asap rokok mengandungi nikotin dan bahan kimia lain yang toksik kepada endothelium vaskular. Merokok, termasuk perokok pasif, meningkatkan kereaktifan platelet (mungkin menggalakkan trombosis platelet) dan fibrinogen plasma dan hematokrit (meningkatkan kelikatan darah). Merokok meningkatkan LDL dan mengurangkan HDL; ia juga menyebabkan vasoconstriction, yang amat berbahaya pada arteri yang telah disempitkan oleh aterosklerosis. HDL meningkat kepada kira-kira 6 hingga 8 mg/dL dalam tempoh 1 bulan selepas berhenti merokok.

Hyperhomocysteinemia meningkatkan risiko aterosklerosis, walaupun tidak sebanyak faktor risiko di atas. Ia mungkin disebabkan oleh kekurangan folat atau kecacatan metabolik genetik. Mekanisme patofisiologi tidak diketahui tetapi mungkin melibatkan kecederaan endothelial langsung, rangsangan pengeluaran monosit dan sel T, pengambilan LDL oleh makrofaj, dan percambahan sel otot licin.

Lipoprotein (a) ialah versi LDL yang diubah suai yang mempunyai kawasan yang kaya dengan sistein yang homolog dengan plasminogen. Tahap yang tinggi mungkin terdedah kepada atherothrombosis, tetapi mekanismenya tidak jelas.

Ciri paras LDL yang tinggi bagi diabetes adalah sangat aterogenik. Mekanisme ini mungkin melibatkan peningkatan kerentanan terhadap pengoksidaan dan kecederaan endothelial tidak spesifik.

Tahap CRP yang tinggi tidak boleh meramalkan tahap aterosklerosis tetapi mungkin menunjukkan kemungkinan iskemia. Mereka mungkin menunjukkan peningkatan risiko pecah plak, ulser atau trombosis yang berterusan, atau peningkatan aktiviti limfosit dan makrofaj. CRP mungkin terlibat dalam aterogenesis melalui pelbagai mekanisme, termasuk sintesis nitrik oksida terjejas dan peningkatan kesan pada reseptor jenis 1 angiotensin, protein chemoattractant, dan molekul lekatan.

Jangkitan dengan C. pneumoniae atau patogen lain (cth, virus termasuk HIV atau Helicobacter pylori) boleh merosakkan endothelium melalui tindakan langsung, endotoksin, atau rangsangan keradangan sistemik atau subendothelial.

Kegagalan buah pinggang menggalakkan perkembangan aterosklerosis dalam beberapa cara, termasuk memburukkan tekanan darah tinggi dan rintangan insulin, penurunan apolipoprotein A-1, dan peningkatan lipoprotein(a), homocysteine, fibrinogen, dan CRP.

Keadaan protrombotik meningkatkan kemungkinan atherothrombosis.

Polimorfisme 5-lipoksigenase (penghapusan atau penambahan alel) boleh mempotensikan aterosklerosis dengan meningkatkan sintesis leukotrien dalam plak, membawa kepada tindak balas vaskular dan penghijrahan makrofaj dan monosit, sekali gus meningkatkan keradangan dan disfungsi subendothelial.