Barbiturat

Barbiturat adalah terbitan asid barbiturik. Sejak dicipta dan diperkenalkan ke dalam amalan pada tahun 1903, mereka telah digunakan secara meluas di seluruh dunia sebagai hipnotik dan antikonvulsan. Dalam amalan anestesiologi, mereka telah digunakan lebih lama daripada anestetik intravena lain.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, mereka telah memberi laluan kepada kedudukan hipnosis dominan yang mereka pegang selama beberapa dekad. Pada masa ini, senarai barbiturat yang digunakan untuk anestesia adalah terhad kepada natrium thiopental, methohexital, dan hexobarbital. Sodium thiopental adalah hipnosis standard untuk induksi anestesia dari tahun 1934 sehingga pengenalan propofol pada tahun 1989. Phenobarbital (lihat Bahagian III), yang diberikan secara lisan, boleh digunakan sebagai premedikasi.

Pengelasan barbiturat mengikut tempoh tindakan tidak betul sepenuhnya, kerana walaupun selepas penggunaan ubat ultra-tindakan pendek, kepekatan dan kesan plasma sisanya bertahan selama beberapa jam. Di samping itu, tempoh tindakan berubah dengan ketara dengan pentadbiran infusi. Oleh itu, adalah wajar untuk mengklasifikasikan barbiturat hanya dengan sifat penggantian kimia atom karbon dalam asid barbiturik. Oxybarbiturates (hexobarbital, methohexital, phenobarbital, pentobarbital, secobarbital) mengekalkan atom oksigen pada kedudukan atom karbon ke-2. Dalam thiobarbiturates (natrium thiopental, thiamylal), atom ini digantikan oleh atom sulfur.

Kesan dan aktiviti barbiturat sebahagian besarnya bergantung pada strukturnya. Sebagai contoh, tahap percabangan rantai pada kedudukan 2 dan 5 atom karbon dalam cincin barbiturat menentukan kekuatan dan tempoh kesan hipnosis. Itulah sebabnya thiamylal dan secobarbital lebih kuat daripada natrium thiopental dan bertindak lebih lama. Menggantikan atom karbon ke-2 dengan atom sulfur (sulfurisasi) meningkatkan keterlarutan lemak, dan oleh itu menjadikan barbiturat hipnosis yang kuat dengan permulaan yang cepat dan tempoh tindakan yang lebih pendek (natrium thiopental). Kumpulan metil pada atom nitrogen menentukan tempoh pendek tindakan ubat (metohexital), tetapi menyebabkan kebarangkalian tindak balas pengujaan yang lebih tinggi. Kehadiran kumpulan fenil dalam kedudukan 5 atom memberikan peningkatan aktiviti antikonvulsan (phenobarbital).

Kebanyakan barbiturat mempunyai stereoisomer kerana putaran di sekitar atom karbon ke-5. Dengan keupayaan yang sama untuk menembusi sistem saraf pusat dan farmakokinetik yang serupa, 1-isomer natrium thiopental, thiamylal, pentobarbital dan secobarbital hampir 2 kali lebih kuat daripada d-isomer. Methohexital mempunyai 4 stereoisomer. Isomer beta-1 adalah 4-5 kali lebih kuat daripada isomer a-1. Tetapi isomer beta menentukan aktiviti motor yang berlebihan. Oleh itu, semua barbiturat dihasilkan sebagai campuran rasemik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturat: tempat dalam terapi

Pada masa ini, barbiturat digunakan terutamanya untuk mendorong anestesia. Hexobarbital dan methohexital biasanya diberikan sebagai larutan 1%, dan natrium thiopental diberikan sebagai larutan 1-2.5%. Kehilangan kesedaran berdasarkan tanda klinikal dan EEG tidak menggambarkan kedalaman anestesia dan mungkin disertai dengan hiperrefleksia. Oleh itu, manipulasi traumatik, termasuk intubasi trakea, harus dilakukan dengan penggunaan tambahan ubat lain (opioid). Kelebihan methohexital ialah pemulihan kesedaran yang lebih cepat selepas pentadbirannya, yang penting untuk tetapan pesakit luar. Tetapi ia menyebabkan myoclonus, cegukan dan tanda-tanda keseronokan lain lebih kerap daripada natrium thiopental.

Barbiturat kini jarang digunakan sebagai komponen untuk mengekalkan anestesia. Ini ditentukan oleh kehadiran kesan sampingan dan farmakokinetik yang tidak sesuai. Mereka boleh digunakan sebagai monoanestetik dalam terapi kardioversi dan elektrokonvulsif. Dengan kemunculan BD, penggunaan barbiturat sebagai agen praubat telah dihadkan dengan ketara.

Di unit rawatan rapi (ICU), barbiturat digunakan untuk mencegah dan melegakan sawan, untuk mengurangkan tekanan intrakranial pada pesakit neurosurgikal, dan kurang kerap sebagai penenang. Penggunaan barbiturat untuk mencapai penenang tidak wajar dalam keadaan kesakitan. Dalam sesetengah kes, barbiturat digunakan untuk melegakan pergolakan psikomotor.

Eksperimen haiwan telah menunjukkan bahawa dos barbiturat yang tinggi membawa kepada penurunan tekanan arteri min, MC, dan PM02. Methohexital mempunyai kesan yang lebih rendah pada metabolisme dan vasokonstriksi daripada natrium thiopental, dan juga bertindak lebih singkat. Apabila mencipta oklusi arteri serebrum, barbiturat mengurangkan zon infarksi, tetapi tidak memberi manfaat dalam strok atau serangan jantung.

Pada manusia, natrium thiopental pada dos 30-40 mg/kg berat badan memberikan perlindungan semasa pembedahan injap jantung di bawah peredaran buatan normotermik (AC). Sodium thiopental melindungi kawasan otak yang kurang perfusi pada pesakit dengan peningkatan ICP akibat endarterektomi karotid dan aneurisma aorta toraks. Walau bagaimanapun, dos barbiturat yang tinggi menyebabkan hipotensi sistemik yang teruk, memerlukan sokongan inotropik yang lebih besar, dan disertai dengan tempoh kebangkitan yang berpanjangan.

Keupayaan barbiturat untuk meningkatkan kelangsungan hidup otak selepas iskemia umum dan hipoksia akibat trauma tengkorak atau penangkapan peredaran darah belum disahkan.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Mekanisme kemurungan CNS oleh ubat anestetik intravena tidak jelas sepenuhnya. Menurut konsep moden, tiada mekanisme universal untuk semua anestetik am. Teori lipid dan protein telah digantikan dengan teori saluran ion dan neurotransmitter. Seperti yang diketahui, fungsi sistem saraf pusat berlaku di bawah keadaan keseimbangan sistem yang mengaktifkan dan menghalang pengaliran impuls saraf. GABA dianggap sebagai neurotransmitter perencatan utama dalam sistem saraf pusat mamalia. Tapak tindakan utamanya ialah reseptor GABA, yang merupakan kompleks glikoprotein heterooligomer yang terdiri daripada sekurang-kurangnya 5 tapak yang digabungkan di sekitar saluran klorida yang dipanggil. Pengaktifan reseptor GABA membawa kepada peningkatan kemasukan ion klorida ke dalam sel, hiperpolarisasi membran, dan penurunan dalam tindak balas neuron postsynaptic kepada neurotransmiter rangsangan. Sebagai tambahan kepada reseptor GABA, kompleks ini mengandungi benzodiazepin, barbiturat, steroid, picrotoxin, dan tapak pengikat lain. Anestetik IV boleh berinteraksi secara berbeza dengan tapak kompleks reseptor GABAA yang berbeza.

Barbiturat, pertama, mengurangkan kadar pemisahan GABA daripada reseptor yang diaktifkan, dengan itu memanjangkan pembukaan saluran ion. Kedua, dalam kepekatan yang agak tinggi, mereka, meniru GABA walaupun dalam ketiadaannya, secara langsung mengaktifkan saluran klorida. Tidak seperti BD, barbiturat tidak begitu selektif dalam tindakan mereka, mereka boleh menyekat aktiviti neurotransmiter rangsangan, termasuk di luar sinaps. Ini mungkin menjelaskan keupayaan mereka untuk menyebabkan peringkat pembedahan bius. Mereka secara selektif menekan pengaliran impuls dalam ganglia sistem saraf simpatetik, yang, sebagai contoh, disertai dengan penurunan tekanan darah.

Kesan barbiturat pada sistem saraf pusat

Barbiturat mempunyai kesan sedatif, hipnosis dan antikonvulsan yang bergantung kepada dos.

Bergantung pada dos, barbiturat menyebabkan sedasi, tidur, dan dalam kes-kes berlebihan, peringkat pembedahan bius dan koma. Keamatan kesan sedatif-hipnotik dan antikonvulsan berbeza-beza antara barbiturat yang berbeza. Mengikut kekuatan relatif kesan pada sistem saraf pusat dan sistem saraf vagus, ia disusun mengikut urutan berikut: methohexital > thiamylal > sodium thiopental > hexobarbital. Selain itu, dalam dos yang setara, methohexital adalah kira-kira 2.5 kali lebih kuat daripada natrium thiopental dan kesannya adalah 2 kali lebih pendek. Kesan barbiturat lain kurang kuat.

Dalam dos subanestetik, barbiturat boleh menyebabkan peningkatan sensitiviti terhadap kesakitan - hiperalgesia, yang disertai dengan lacrimation, tachypnea, takikardia, hipertensi, dan pergolakan. Atas dasar ini, barbiturat bahkan dianggap sebagai antianalgesik, yang tidak disahkan kemudian.

Sifat anticonvulsant barbiturat dijelaskan terutamanya oleh pengaktifan pascasinaptik GABA, perubahan dalam kekonduksian membran untuk ion klorida, dan antagonis pengujaan glutaminergic dan kolinergik. Di samping itu, sekatan presinaptik kemasukan ion kalsium ke dalam hujung saraf dan pengurangan pelepasan penghantar adalah mungkin. Barbiturat mempunyai kesan yang berbeza pada aktiviti sawan. Oleh itu, natrium thiopental dan phenobarbital dapat dengan cepat menghentikan sawan apabila ubat lain tidak berkesan. Methohexital boleh menyebabkan sawan apabila digunakan dalam dos yang tinggi dan infusi yang berpanjangan.

Perubahan electroencephalographic yang disebabkan oleh barbiturat bergantung pada dosnya dan berbeza dalam fasa: daripada aktiviti pantas voltan rendah selepas pengenalan dos kecil, bercampur, amplitud tinggi dan gelombang frekuensi rendah 5 dan 9 semasa anestesia mendalam kepada pecah penindasan dan EEG rata. Gambar selepas kehilangan kesedaran adalah serupa dengan tidur fisiologi. Tetapi walaupun dengan gambar EEG sedemikian, rangsangan sakit yang kuat boleh menyebabkan kebangkitan.

Kesan barbiturat pada potensi yang ditimbulkan mempunyai keanehannya sendiri. Perubahan yang bergantung kepada dos dalam potensi yang ditimbulkan somatosensori (SSEP) dan potensi yang ditimbulkan pendengaran (AEP) otak diperhatikan. Tetapi walaupun EEG isoelektrik dicapai dengan latar belakang pentadbiran natrium thiopental, komponen SSEP tersedia untuk rakaman. Sodium thiopental mengurangkan amplitud potensi timbul motor (MEP) ke tahap yang lebih besar daripada methohexital. Indeks bispektrum (BIS) adalah kriteria yang baik untuk kesan hipnosis barbiturat.

Barbiturat dianggap sebagai ubat pelindung otak. Khususnya, fenobarbital dan natrium thiopental menindas perubahan elektrofisiologi, biokimia, dan morfologi yang berlaku akibat iskemia, meningkatkan pemulihan sel piramid dalam otak. Perlindungan ini mungkin disebabkan oleh beberapa kesan neuroprotektif dan tidak langsung:

• penurunan metabolisme serebrum di kawasan aktiviti otak yang tinggi;
• penindasan pengujaan dengan menyahaktifkan nitrik oksida (NO), melemahkan aktiviti sawan glutamat (semasa iskemia, K+ meninggalkan neuron melalui saluran reseptor kation glutamat, dan Na+ dan Ca2+ masuk, menyebabkan ketidakseimbangan dalam potensi membran neuron);
• vasoconstriction kawasan sihat otak dan shunting darah ke kawasan yang terjejas;
• pengurangan tekanan intrakranial;
• peningkatan tekanan perfusi serebrum (CPP);
• penstabilan membran liposom;
• mengurangkan penghasilan radikal bebas.

Walau bagaimanapun, harus diingat bahawa dos barbiturat yang tinggi, bersama-sama dengan kesan hemodinamik negatifnya, meningkatkan imunosupresi, yang mungkin mengehadkan keberkesanan klinikalnya. Sodium thiopental mungkin berguna dalam pesakit neurosurgikal dengan peningkatan ICP (mengurangkan MBF dan penggunaan oksigen oleh otak - PM02), dengan oklusi saluran intrakranial, iaitu iskemia fokus.

Kesan barbiturat pada sistem kardiovaskular

Kesan kardiovaskular ubat ditentukan oleh laluan pentadbiran dan, dengan suntikan intravena, bergantung pada dos yang digunakan, serta pada jumlah darah beredar awal (CBV), keadaan sistem saraf kardiovaskular dan autonomi. Pada pesakit normovolemik, selepas pentadbiran dos induksi, terdapat penurunan sementara dalam tekanan darah sebanyak 10-20% dengan peningkatan pampasan dalam kadar denyutan jantung sebanyak 15-20 / min. Punca utama adalah venodilasi periferal, yang merupakan akibat daripada kemurungan pusat vasomotor medulla oblongata dan penurunan rangsangan bersimpati dari sistem saraf pusat. Pelebaran salur kapasitansi dan penurunan pulangan vena menyebabkan penurunan dalam keluaran jantung (CO) dan tekanan darah. Penguncupan miokardium berkurangan ke tahap yang lebih rendah berbanding dengan penggunaan anestetik penyedutan, tetapi lebih daripada dengan penggunaan anestetik intravena yang lain. Mekanisme yang mungkin termasuk kesan pada arus kalsium transmembran dan pengambilan nitrik oksida. Baroreflex berubah sedikit, dan kadar denyutan jantung meningkat akibat hipotensi dengan lebih ketara dengan methohexital berbanding dengan natrium thiopental. Peningkatan kadar denyutan jantung membawa kepada peningkatan penggunaan oksigen miokardium. OPSS biasanya tidak berubah. Sekiranya tiada hipoksemia dan hiperkarbia, gangguan irama tidak diperhatikan. Dos yang lebih tinggi mempunyai kesan langsung pada miokardium. Sensitiviti miokardium kepada katekolamin berkurangan. Dalam kes yang jarang berlaku, serangan jantung mungkin berlaku.

Barbiturat menyempitkan saluran serebrum, mengurangkan CBF dan ICP. BP berkurangan ke tahap yang lebih rendah daripada tekanan intrakranial, jadi perfusi serebrum tidak berubah dengan ketara (CPP selalunya meningkat). Ini amat penting untuk pesakit dengan peningkatan ICP.

Tahap PM02 juga bergantung kepada dos dan mencerminkan penurunan permintaan oksigen neuron, tetapi bukan metabolik. Kepekatan laktat, piruvat, fosfokreatin, adenosin trifosfat (ATP), dan glukosa tidak berubah dengan ketara. Penurunan sebenar dalam permintaan oksigen metabolik otak dicapai hanya dengan mewujudkan hipotermia.

Selepas pengenalan barbiturat semasa induksi, tekanan intraokular berkurangan kira-kira 40%. Ini menjadikan penggunaannya selamat dalam semua campur tangan oftalmologi. Penggunaan suxamethonium mengembalikan tekanan intraokular ke tahap awal atau bahkan melebihinya.

Barbiturat mengurangkan kadar metabolisme basal, menyebabkan kehilangan haba akibat vasodilatasi. Penurunan suhu badan dan gangguan termoregulasi mungkin disertai dengan menggigil selepas pembedahan.

Kesan barbiturat pada sistem pernafasan

Kesan ubat bergantung kepada dos, kadar pemberian dan kualiti premedikasi. Seperti anestetik lain, barbiturat menyebabkan penurunan sensitiviti pusat pernafasan kepada perangsang semula jadi aktivitinya - CO2 dan O2. Akibat kemurungan pusat ini, kedalaman dan kekerapan pernafasan (RR) berkurangan sehingga apnea. Normalisasi parameter pengudaraan berlaku lebih cepat daripada pemulihan tindak balas pusat pernafasan kepada hiperkapnia dan hipoksemia. Batuk, cegukan dan myoclonus merumitkan pengudaraan pulmonari.

Kesan vagotonik barbiturat yang ketara dalam beberapa kes mungkin menjadi punca hipersekresi mukus. Laryngospasm dan bronkospasme adalah mungkin. Komplikasi ini biasanya berlaku apabila memasang saluran udara (tiub intubasi, topeng laring) dengan latar belakang anestesia cetek. Perlu diingatkan bahawa apabila induksi dengan barbiturat, refleks laring ditindas pada tahap yang lebih rendah daripada selepas pengenalan dos propofol yang setara. Barbiturat menindas mekanisme perlindungan pembersihan mukosiliari pokok trakeobronkial (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Kesan pada saluran gastrousus, hati dan buah pinggang

Induksi anestesia dengan barbiturat tidak menjejaskan hati dan saluran gastrousus pesakit yang sihat. Barbiturat, meningkatkan aktiviti saraf vagus, meningkatkan rembesan air liur dan lendir dalam saluran gastrousus. Hexobarbital menyekat aktiviti motor usus. Apabila digunakan semasa perut kosong, loya dan muntah jarang berlaku.

Dengan menurunkan tekanan darah sistemik, barbiturat boleh mengurangkan aliran darah buah pinggang, penapisan glomerular, dan rembesan tiub. Terapi infusi yang mencukupi dan pembetulan hipotensi menghalang kesan ketara secara klinikal barbiturat pada buah pinggang.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kesan pada tindak balas endokrin

Sodium thiopental mengurangkan kepekatan kortisol plasma. Walau bagaimanapun, tidak seperti etomidate, ia tidak menghalang rangsangan adrenokortikal akibat tekanan pembedahan. Pesakit dengan myxedema menunjukkan peningkatan sensitiviti kepada natrium thiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kesan pada penghantaran neuromuskular

Barbiturat tidak menjejaskan persimpangan neuromuskular dan tidak menyebabkan kelonggaran otot. Dalam dos yang tinggi, mereka mengurangkan sensitiviti membran pasca sinaptik sinaps neuromuskular kepada tindakan asetilkolin dan mengurangkan nada otot rangka.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Toleransi

Barbiturat boleh mendorong enzim mikrosomal hati yang terlibat dalam metabolisme mereka sendiri. Induksi diri sedemikian adalah mekanisme yang mungkin untuk membangunkan toleransi kepada mereka. Walau bagaimanapun, toleransi akut terhadap barbiturat adalah lebih cepat daripada induksi enzim. Toleransi yang dinyatakan pada tahap maksimum membawa kepada peningkatan enam kali ganda dalam keperluan dadah. Toleransi terhadap kesan sedatif barbiturat berkembang lebih cepat dan lebih ketara daripada kesan antikonvulsan.

Toleransi silang kepada ubat sedatif-hipnotik tidak boleh diketepikan. Ini harus diambil kira berkaitan dengan penyalahgunaan dadah di bandar yang diketahui dan kelaziman ketagihan polidrug.

Farmakokinetik

Sebagai asid lemah, barbiturat sangat cepat diserap dalam perut dan usus kecil. Garam natrium diserap lebih cepat daripada asid bebas seperti barbital dan fenobarbital.

Barbamyl, hexobarbital, methohexital, dan sodium thiopental boleh diberikan secara intramuskular. Barbital juga boleh diberikan secara rektal sebagai enema (diutamakan pada kanak-kanak). Methohexital, sodium thiopental, dan hexobarbital juga boleh diberikan secara rektal sebagai larutan 5%; permulaan tindakan adalah lebih perlahan.

Laluan utama pentadbiran barbiturat adalah intravena. Kelajuan dan kesempurnaan penembusan dadah melalui penghalang darah-otak (BBB) ditentukan oleh ciri-ciri fizikokimianya. Dadah dengan saiz molekul yang lebih kecil, keterlarutan lipid yang lebih besar dan tahap pengikatan yang lebih rendah kepada protein plasma mempunyai keupayaan penembusan yang lebih besar.

Keterlarutan lipid barbiturat ditentukan hampir keseluruhannya oleh keterlarutan lipid bahagian tidak terion (tidak bercerai) ubat. Tahap penceraian bergantung kepada keupayaan mereka untuk membentuk ion dalam medium akueus dan pada pH medium ini. Barbiturat ialah asid lemah dengan pemalar pemisahan (pKa) lebih tinggi sedikit daripada 7. Ini bermakna pada nilai pH darah fisiologi, kira-kira separuh daripada ubat berada dalam keadaan tidak terion. Dalam asidosis, keupayaan asid lemah untuk mengasingkan berkurangan, yang bermaksud bahawa bentuk ubat tidak terion meningkat, iaitu, bentuk di mana ubat itu dapat menembusi BBB dan memberikan kesan anestetik. Walau bagaimanapun, tidak semua ubat tidak terion menembusi CNS. Sebahagian daripadanya mengikat protein plasma; kompleks ini, kerana saiznya yang besar, kehilangan keupayaan untuk melepasi halangan tisu. Oleh itu, penurunan dalam penceraian dan peningkatan serentak dalam mengikat protein plasma adalah proses menentang.

Oleh kerana kehadiran atom sulfur, tiobarbiturat mengikat lebih kuat kepada protein daripada oksibarbiturat. Keadaan yang membawa kepada penurunan pengikatan ubat kepada protein (sirosis hati, uremia, pada bayi baru lahir) boleh menyebabkan peningkatan sensitiviti terhadap barbiturat.

Pengagihan barbiturat ditentukan oleh keterlarutan lemak dan aliran darah dalam tisu. Thiobarbiturates dan methohexital mudah larut dalam lemak, jadi kesannya pada sistem saraf pusat bermula dengan sangat cepat - kira-kira dalam satu kitaran peredaran otak lengan bawah. Dalam tempoh yang singkat, kepekatan ubat dalam darah dan otak seimbang, selepas itu pengagihan semula intensif mereka ke tisu lain berlaku (Vdss - volum pengedaran dalam keadaan keseimbangan), yang menentukan penurunan kepekatan ubat dalam sistem saraf pusat dan pemberhentian pesat kesan selepas bolus tunggal. Disebabkan fakta bahawa dengan hipovolemia, bekalan darah ke otak berkurangan tidak sebanyak otot dan tisu adiposa, kepekatan barbiturat dalam ruang tengah (plasma darah, otak) meningkat, yang menentukan tahap kemurungan serebrum dan kardiovaskular yang lebih tinggi.

Natrium thiopental dan barbiturat lain terkumpul dengan baik dalam tisu adipos, tetapi proses ini berkembang dengan perlahan disebabkan oleh perfusi tisu adipos yang lemah. Dengan pentadbiran berulang atau infusi yang berpanjangan, tisu otot dan adiposa sebahagian besarnya tepu dengan ubat, dan pengembaliannya ke dalam darah ditangguhkan. Penghujung kesan ubat bergantung kepada proses penyerapan ubat yang perlahan oleh tisu adiposa dan pada pelepasannya. Ini membawa kepada peningkatan ketara dalam separuh hayat, iaitu masa yang diperlukan untuk mengurangkan kepekatan plasma ubat sebanyak separuh. Kehadiran deposit lemak yang besar membantu memanjangkan kesan barbiturat.

Oleh kerana barbiturat adalah asid lemah, asidosis akan meningkatkan pecahan tidak terionnya, yang lebih larut lipid daripada pecahan terion, dan oleh itu menembusi halangan otak darah dengan lebih cepat. Oleh itu, asidosis meningkat, dan alkalosis berkurangan, kesan barbiturat. Walau bagaimanapun, perubahan pernafasan dalam pH darah, tidak seperti perubahan metabolik, tidak disertai oleh perubahan ketara dalam tahap pengionan dan keupayaan ubat untuk menembusi penghalang darah-otak.

Oksibarbiturat hanya dimetabolismekan dalam retikulum endoplasma hepatosit, manakala tiobarbiturat dimetabolismekan sedikit sebanyak di luar hati (mungkin di buah pinggang dan CNS). Barbiturat mengalami pengoksidaan rantai sampingan pada atom karbon ke-5. Alkohol, asid, dan keton yang terhasil biasanya tidak aktif. Pengoksidaan berlaku lebih perlahan daripada pengagihan semula tisu.

Dengan pengoksidaan rantai sisi pada C5, penyahsulfuran kedudukan C2, dan pembukaan hidrolitik cincin barbiturat, natrium thiopental dimetabolismekan kepada derivatif asid karboksilik hidroksitiopental dan tidak stabil. Pada dos yang tinggi, desulfurisasi mungkin berlaku untuk membentuk pentobarbital. Kadar metabolisme natrium thiopental selepas pentadbiran tunggal adalah 12-16% sejam.

Methohexital dimetabolismekan oleh demetilasi dan pengoksidaan. Ia terdegradasi lebih cepat daripada natrium thiopental kerana keterlarutan lipid yang lebih rendah dan ketersediaan yang lebih besar untuk metabolisme. Pengoksidaan rantai sampingan menghasilkan hidrometoheksital yang tidak aktif. Pengikatan protein kedua-dua ubat agak ketara, tetapi pelepasan natrium thiopental lebih rendah disebabkan oleh tahap pengekstrakan hepatik yang lebih rendah. Oleh kerana T1/2p adalah berkadar terus dengan isipadu pengedaran dan berkadar songsang dengan pelepasan, perbezaan dalam T1/2(3 antara natrium thiopental dan methohexital dikaitkan dengan kadar penyingkiran mereka. Walaupun terdapat perbezaan tiga kali ganda dalam pelepasan, faktor utama penamatan kesan dos aruhan setiap ubat adalah kurang daripada proses pengagihan semula otak ini10. 30 minit selepas pentadbiran. Kira-kira 15 minit kemudian, kepekatan mereka dalam otot diseimbangkan, dan selepas 30 minit, kandungan mereka dalam tisu adiposa terus meningkat, mencapai maksimum selepas 2.5 jam Pemulihan sepenuhnya fungsi psikomotor ditentukan oleh kadar metabolik dan berlaku lebih cepat selepas pemberian methohexital daripada natrium thiopental thiopental, lebih bergantung kepada aliran darah sistemik dan hepatik Farmakokinetik hexobarbital hampir seperti natrium thiopental.

Pembersihan hati barbiturat mungkin dipengaruhi oleh disfungsi hati akibat penyakit atau usia, perencatan aktiviti enzim mikrosomal, tetapi bukan oleh aliran darah hepatik. Induksi enzim mikrosomal oleh faktor luaran, seperti perokok dan penduduk bandar, boleh mengakibatkan peningkatan keperluan untuk barbiturat.

Barbiturat (kecuali phenobarbital) dikumuhkan tidak berubah dalam kuantiti yang kecil (tidak lebih daripada 1%). Glukuronida larut air bagi metabolit dikumuhkan terutamanya oleh buah pinggang melalui penapisan glomerular. Oleh itu, disfungsi buah pinggang tidak menjejaskan penyingkiran barbiturat dengan ketara. Walaupun fakta bahawa jumlah pengedaran tidak berubah mengikut umur, pada orang tua dan orang tua kadar peralihan natrium thiopental dari pusat ke sektor pinggir adalah lebih perlahan (kira-kira 30%) berbanding dengan orang dewasa yang lebih muda. Kelembapan dalam pelepasan intersectoral ini mewujudkan kepekatan ubat yang lebih tinggi dalam plasma dan otak, memberikan kesan anestetik yang lebih ketara pada orang tua.

Kepekatan plasma barbiturat yang diperlukan untuk menyebabkan pengsan tidak berubah mengikut usia. Pada kanak-kanak, pengikatan protein dan isipadu pengedaran natrium thiopental tidak berbeza daripada orang dewasa, tetapi T1/2 adalah lebih pendek kerana pelepasan hepatik yang lebih cepat. Oleh itu, pemulihan kesedaran pada bayi dan kanak-kanak berlaku lebih cepat. Semasa mengandung, T1/2 meningkat disebabkan pengikatan protein yang lebih baik. T1/2 berpanjangan pada pesakit obes kerana pengedaran yang lebih besar ke dalam deposit lemak berlebihan.

Kontraindikasi

Barbiturat dikontraindikasikan dalam kes intoleransi individu, penyakit hati dan buah pinggang organik yang disertai dengan kekurangan yang teruk, dan porfiria keluarga (termasuk porfiria terpendam). Mereka tidak boleh digunakan dalam kes kejutan, keruntuhan, atau kegagalan peredaran darah yang teruk.

[ 28 ], [ 29 ]

Sindrom Pergantungan dan Penarikan Barbiturat

Penggunaan jangka panjang mana-mana ubat sedatif-hipnotik boleh menyebabkan pergantungan fizikal. Keterukan sindrom akan bergantung pada dos yang digunakan dan kadar penyingkiran ubat tertentu.

Kebergantungan fizikal pada barbiturat berkait rapat dengan toleransi terhadapnya.

Sindrom penarikan barbiturat menyerupai penarikan alkohol (kebimbangan, gegaran, otot berkedut, loya, muntah, dll.). Dalam kes ini, sawan adalah manifestasi yang agak lewat. Gejala penarikan boleh dikurangkan dengan menetapkan barbiturat bertindak pendek, clonidine, propranolol. Keterukan sindrom penarikan bergantung pada kadar penyingkiran. Oleh itu, barbiturat dengan penyingkiran perlahan akan mempunyai gambaran klinikal sindrom penarikan yang lambat dan lebih ringan. Walau bagaimanapun, pemberhentian mendadak walaupun dos kecil fenobarbital dalam rawatan epilepsi boleh menyebabkan sawan besar.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Toleransi dan kesan sampingan

Barbiturat biasanya diterima dengan baik. Kejadian kesan sampingan dan ketoksikan barbiturat dikaitkan terutamanya dengan dos berlebihan dan pemberian larutan pekat. Kesan sampingan barbiturat yang paling biasa adalah kemurungan yang bergantung kepada dos peredaran darah dan pernafasan, serta pengujaan awal sistem saraf pusat semasa induksi - kesan paradoks. Kurang biasa adalah sakit semasa pentadbiran dan tindak balas anafilaksis.

Kesan paradoks barbiturat berkembang apabila kesan perencatan sistem saraf pusat ditindas dan ditunjukkan oleh pengujaan ringan dalam bentuk hipertonisitas otot, gegaran atau berkedut, serta batuk dan cegukan. Keterukan gejala ini lebih tinggi dengan methohexital berbanding dengan natrium thiopental, terutamanya jika dos yang pertama melebihi 1.5 mg/kg. Pengujaan dihapuskan dengan memperdalam anestesia. Di samping itu, kesan rangsangan diminimumkan dengan pemberian awal atropin atau opioid dan dipertingkatkan selepas premedikasi dengan scopolamine atau phenothiazines.

Dos berlebihan barbiturat ditunjukkan dengan peningkatan gejala kemurungan kesedaran sehingga koma dan disertai dengan kemurungan peredaran darah dan pernafasan. Barbiturat tidak mempunyai antagonis farmakologi khusus untuk rawatan dos berlebihan. Naloxone dan analognya tidak menghilangkan kesannya. Ubat analeptik (bemegride, etimizole) digunakan sebagai penawar kepada barbiturat, tetapi kemudiannya telah ditetapkan bahawa kebarangkalian kesan tidak diingini yang ditimbulkannya melebihi kegunaannya. Khususnya, sebagai tambahan kepada kesan "kebangkitan" dan rangsangan pusat pernafasan, bemegride merangsang pusat vasomotor dan mempunyai aktiviti sawan. Etimizole merangsang hemodinamik pada tahap yang lebih rendah, tidak mempunyai aktiviti sawan, tetapi tidak mempunyai aktiviti "kebangkitan" dan juga meningkatkan kesan anestetik.

Reaksi alahan terhadap oxybarbiturates jarang berlaku dan mungkin termasuk gatal-gatal dan ruam urtikaria sementara pada bahagian atas dada, leher dan muka. Selepas induksi dengan thiobarbiturates, tindak balas alahan adalah lebih biasa dan termasuk urtikaria, edema muka, bronkospasme, dan kejutan. Sebagai tambahan kepada tindak balas anafilaksis, tindak balas anafilaktoid berlaku, walaupun kurang kerap. Tidak seperti oksibarbiturat, natrium thiopental dan terutamanya tiamin menyebabkan pelepasan histamin yang bergantung kepada dos (sehingga 20%), tetapi ini jarang sekali mempunyai kepentingan klinikal. Dalam kebanyakan kes, pesakit mempunyai sejarah alahan.

Reaksi alahan yang teruk terhadap barbiturat jarang berlaku (1 dalam 30,000 pesakit), tetapi dikaitkan dengan kematian yang tinggi. Oleh itu, rawatan harus kuat dan termasuk epinefrin (1 ml pada pencairan 1:10,000), infusi cecair, dan teofilin untuk melegakan bronkospasme.

Menariknya, kira-kira satu pertiga daripada pesakit dewasa kedua-dua jantina (terutamanya yang lebih muda) melaporkan bau dan rasa seperti bawang atau bawang putih apabila menyuntik natrium thiopental. Barbiturat biasanya tidak menyakitkan apabila disuntik ke dalam urat besar lengan bawah. Walau bagaimanapun, apabila disuntik ke dalam urat kecil bahagian belakang tangan atau pergelangan tangan, kejadian kesakitan dengan methohexital adalah lebih kurang dua kali ganda berbanding dengan sodium thiopental. Risiko trombosis vena lebih tinggi dengan larutan pekat.

Perkara yang paling penting ialah isu suntikan barbiturat intraarteri atau subkutaneus yang tidak disengajakan. Jika larutan oksibarbiturat 1% disuntik secara intraarterial atau subkutan, ketidakselesaan tempatan yang sederhana tanpa akibat yang tidak diingini boleh diperhatikan. Walau bagaimanapun, jika larutan yang lebih pekat atau tiobarbiturat disuntik secara ekstravas, sakit, bengkak, dan kemerahan pada tisu di tapak suntikan dan nekrosis yang meluas mungkin berlaku. Keterukan gejala ini bergantung pada kepekatan dan jumlah keseluruhan ubat yang disuntik. Suntikan intraarterial penyelesaian tiobarbiturat pekat yang salah menyebabkan kekejangan arteri yang teruk. Ini disertai dengan serta-merta dengan sakit terbakar yang kuat dari tapak suntikan ke jari, yang mungkin berterusan selama berjam-jam, serta pemutihan. Di bawah bius, sianosis berbintik dan anggota badan yang gelap boleh diperhatikan. Hiperestesia, bengkak, dan mobiliti terhad boleh diperhatikan kemudian. Manifestasi di atas mencirikan endarteritis kimia dengan kedalaman kerosakan dari endothelium ke lapisan otot.

Dalam kes yang paling teruk, trombosis, gangren anggota badan, dan kerosakan saraf berkembang. Untuk menghentikan kekejangan vaskular dan mencairkan barbiturat, papaverine (40-80 mg dalam 10-20 ml larutan fisiologi) atau 5-10 ml larutan lidocaine 1% disuntik ke dalam arteri. Sekatan simpatik (dari ganglion stellate atau plexus brachial) juga boleh mengurangkan kekejangan. Kehadiran nadi periferal tidak mengecualikan perkembangan trombosis. Pentadbiran intra-arteri heparin dan GCS diikuti dengan pentadbiran sistemik mereka boleh membantu mencegah trombosis.

Dengan pentadbiran yang berpanjangan, barbiturat merangsang peningkatan tahap enzim mikrosomal hati. Ini jelas terbukti apabila menetapkan dos penyelenggaraan dan paling ketara apabila menggunakan fenobarbital. Enzim mitokondria juga dirangsang. Hasil daripada pengaktifan 5-aminolevulinate synthetase, pembentukan porfirin dan heme dipercepatkan, yang boleh memburukkan lagi perjalanan porfiria terputus-putus atau keluarga.

Barbiturat, terutamanya dalam dos yang besar, menghalang fungsi neutrofil (kemotaksis, fagositosis, dll.). Ini membawa kepada kelemahan imuniti selular yang tidak spesifik dan mekanisme perlindungan antibakteria.

Tiada data tentang kesan karsinogenik atau mutagenik barbiturat. Tiada kesan buruk terhadap fungsi pembiakan telah ditubuhkan.

Interaksi

Tahap kemurungan CNS apabila menggunakan barbiturat meningkat dengan penggunaan gabungan depresan lain, seperti etanol, antihistamin, perencat MAO, isoniazid, dll. Penggunaan bersama dengan theophylline mengurangkan kedalaman dan tempoh kesan natrium thiopental.

Sebaliknya, dengan penggunaan yang berpanjangan, barbiturat menyebabkan induksi enzim mikrosomal hati dan menjejaskan kinetik ubat yang dimetabolismekan dengan penyertaan sistem cytochrome P450. Oleh itu, mereka mempercepatkan metabolisme halotana, antikoagulan oral, fenitoin, digoxin, ubat-ubatan yang mengandungi propylene glycol, kortikosteroid, vitamin K, asid hempedu, tetapi melambatkan biotransformasi antidepresan trisiklik.

Gabungan yang menguntungkan

Barbiturat biasanya digunakan untuk mendorong anestesia. Mana-mana anestetik intravena dan/atau penyedutan lain boleh digunakan untuk mengekalkan anestesia. Barbiturat, apabila digunakan dengan BD atau opioid, memberikan pengurangan bersama dalam keperluan untuk setiap ubat secara berasingan. Mereka juga digabungkan dengan baik dengan pelemas otot.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Gabungan yang memerlukan perhatian khusus

Penggunaan gabungan anestetik dan opioid lain dengan barbiturat untuk induksi meningkatkan tahap kemurungan peredaran darah dan kemungkinan apnea. Ini harus diambil kira dalam pesakit yang lemah, letih, pesakit tua, dengan hipovolemia dan penyakit kardiovaskular yang bersamaan. Kesan hemodinamik barbiturat dipertingkatkan dengan ketara oleh tindakan propranolol. Ubat radiocontrast dan sulfonamides, menggantikan barbiturat daripada ikatannya dengan protein plasma, meningkatkan bahagian pecahan bebas ubat, meningkatkan kesannya.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Gabungan yang tidak diingini

Penggunaan gabungan barbiturat dengan ubat-ubatan yang mempunyai kesan yang sama pada hemodinamik (cth, propofol) adalah tidak sesuai. Natrium thiopental tidak boleh dicampur dengan larutan berasid ubat lain, kerana ini boleh mengakibatkan pemendakan (cth, dengan suxamethonium, atropin, ketamin, iodida).

Awas

Seperti semua anestetik lain, barbiturat tidak boleh digunakan oleh individu yang tidak terlatih dan tanpa keupayaan untuk memberikan sokongan pengudaraan dan menguruskan perubahan kardiovaskular. Apabila bekerja dengan barbiturat, faktor berikut mesti diambil kira:

• umur pesakit. Pesakit warga emas dan nyanyuk lebih sensitif terhadap barbiturat kerana pengagihan semula rentas sektor yang lebih perlahan. Di samping itu, tindak balas pengujaan paradoks terhadap latar belakang penggunaan barbiturat berlaku lebih kerap pada orang tua. Pada kanak-kanak, pemulihan daripada dos natrium thiopental yang besar atau berulang mungkin lebih cepat daripada orang dewasa. Pada bayi di bawah umur satu tahun, pemulihan daripada penggunaan methohexital lebih cepat daripada selepas natrium thiopental;
• tempoh intervensi. Dengan pentadbiran berulang atau infusi yang berpanjangan, kesan kumulatif semua barbiturat, termasuk methohexital, harus diambil kira;
• penyakit kardiovaskular bersamaan. Barbiturat harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit yang peningkatan kadar denyutan jantung atau penurunan prabeban tidak diingini (contohnya, dalam hipovolemia, perikarditis konstriktif, tamponade jantung, stenosis injap, kegagalan jantung kongestif, iskemia miokardium, sekatan, sympathicotonia awal). Pada pesakit dengan hipertensi arteri, hipotensi lebih ketara daripada pesakit normotensif, tanpa mengira terapi asas. Dengan pengurangan baroreflex terhadap latar belakang pengambilan beta-blocker atau ubat antihipertensi yang bertindak secara berpusat, kesannya akan lebih ketara. Mengurangkan kadar pemberian dos induksi tidak mengoptimumkan keadaan. Hexobarbital merangsang saraf vagus, oleh itu, apabila menggunakannya, pentadbiran profilaksis M-antikolinergik adalah dinasihatkan;
• penyakit pernafasan bersamaan. Sodium thiopental dan methohexital dianggap selamat untuk pesakit asma bronkial, walaupun, tidak seperti ketamin, mereka tidak menyebabkan bronkodilasi. Walau bagaimanapun, barbiturat harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan asma bronkial dan penyakit pulmonari obstruktif kronik (COPD);
• penyakit hati bersamaan. Barbiturat dimetabolismekan terutamanya dalam hati, jadi ia tidak disyorkan untuk digunakan dalam kes disfungsi hati yang teruk. Sodium thiopental juga boleh mengurangkan aliran darah hepatik. Hipoproteinemia terhadap latar belakang penyakit hati membawa kepada peningkatan dalam bahagian pecahan tidak terikat dan peningkatan kesan ubat. Oleh itu, pada pesakit dengan sirosis hati, barbiturat harus diberikan dengan lebih perlahan, dalam dos dikurangkan sebanyak 25-50%. Pada pesakit dengan kegagalan hati, tempoh kesan mungkin lebih lama;
• penyakit buah pinggang bersamaan. Hypoalbuminemia terhadap latar belakang uremia adalah punca pengikatan protein yang lebih rendah dan sensitiviti yang lebih tinggi terhadap ubat-ubatan. Penyakit buah pinggang bersamaan menjejaskan penghapusan hexamethonium;
• melegakan kesakitan semasa bersalin, kesan pada janin. Sodium thiopental tidak mengubah nada rahim hamil. Barbiturat menembusi halangan plasenta, dan kesannya pada janin bergantung pada dos yang diberikan. Dalam dos induksi 6 mg / kg semasa pembedahan cesarean, natrium thiopental tidak mempunyai kesan berbahaya pada janin. Tetapi pada dos 8 mg / kg, aktiviti janin ditindas. Kemasukan terhad barbiturat ke dalam otak janin dijelaskan oleh pengedaran pesatnya dalam badan ibu, peredaran plasenta, pelepasan hepatik janin, serta pencairan ubat dalam darah janin. Penggunaan natrium thiopental dianggap selamat untuk janin jika ia dikeluarkan dalam masa 10 minit selepas induksi. T1/2 sodium thiopental pada neonat selepas pemberian kepada ibu semasa pembedahan cesarean adalah antara 11 hingga 43 jam. Penggunaan natrium thiopental disertai dengan kurang kemurungan fungsi sistem saraf pusat neonat daripada induksi midazolam, tetapi lebih daripada penggunaan ketamin; jumlah pengedaran natrium thiopental berubah pada minggu ke-7-13 tempoh kehamilan, dan walaupun peningkatan SV, keperluan untuk barbiturat pada wanita hamil berkurangan sebanyak kira-kira 20%. Penggunaan barbiturat dalam ibu yang menyusu memerlukan berhati-hati;
• patologi intrakranial. Barbiturat digunakan secara meluas dalam pembedahan saraf dan neuroanesthesiology kerana kesannya yang bermanfaat pada MC, CPP, PMOa, ICP dan aktiviti antikonvulsan. Methohexital tidak boleh digunakan pada pesakit dengan epilepsi;
• bius pesakit luar. Selepas satu dos bolus methohexital, kebangkitan berlaku lebih cepat daripada selepas pentadbiran natrium thiopental. Walaupun begitu, pemulihan ujian psikofisiologi dan corak EEG dengan methohexital adalah lebih perlahan berbanding dengan natrium thiopental. Ini adalah asas untuk mengesyorkan pesakit menahan diri daripada memandu kenderaan selama 24 jam selepas anestesia am.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]