Benzodiazepin

Istilah "benzodiazepin" mencerminkan gabungan kimia dengan ubat-ubatan dengan struktur 5-aryl-1,4-benzodiazepine, yang muncul sebagai hasil gabungan cincin benzena menjadi diazepin tujuh anggota. Pelbagai benzodiazepin telah menemui aplikasi yang meluas dalam perubatan. Tiga ubat telah dikaji dengan baik dan paling banyak digunakan untuk keperluan anestesiologi di semua negara: midazolam, diazepam dan lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepin: tempat dalam terapi

Dalam anestesiologi klinikal dan rawatan rapi, benzodiazepin digunakan untuk premedikasi, induksi anestesia, penyelenggaraannya, untuk tujuan sedasi semasa campur tangan di bawah anestesia serantau dan tempatan, semasa pelbagai prosedur diagnostik (contohnya, endoskopi, pembedahan endovaskular), dan sedasi di unit rawatan rapi.

Sebagai komponen premedikasi, benzodiazepin secara praktikal menggantikan barbiturat dan neuroleptik kerana kesan buruk yang lebih sedikit. Untuk tujuan ini, ubat ini ditetapkan secara lisan atau intramuskular. Midazolam dibezakan oleh kemungkinan pentadbirannya secara rektal (kelebihan pada kanak-kanak); di samping itu, bukan sahaja bentuk tabletnya, tetapi juga penyelesaian suntikan boleh diberikan secara lisan. Kesan anxiolytic dan sedatif paling ketara dan berlaku lebih cepat apabila menggunakan midazolam. Dengan lorazepam, perkembangan kesan berlaku lebih perlahan. Perlu diambil kira bahawa 10 mg diazepam bersamaan dengan 1-2 mg lorazepam atau 3-5 mg midazolam.

Benzodiazepin digunakan secara meluas untuk menyediakan sedasi sedar semasa anestesia serantau dan tempatan. Ciri-ciri yang diingini terutamanya termasuk anxiolysis, amnesia, dan peningkatan dalam ambang penyitaan untuk anestetik tempatan. Benzodiazepin harus dititrasi untuk mencapai sedasi atau dysarthria yang mencukupi. Ini dicapai dengan mentadbir dos pemuatan diikuti dengan suntikan bolus berulang atau infusi berterusan. Tidak selalu terdapat kesesuaian antara tahap sedasi dan amnesia (kemunculan terjaga dan kekurangan ingatan) yang disebabkan oleh semua benzodiazepin. Tetapi tempoh amnesia sangat tidak dapat diramalkan dengan lorazepam.

Secara keseluruhan, antara ubat penenang-hipnotik lain, benzodiazepin memberikan tahap sedasi dan amnesia yang terbaik.

Di ICU, benzodiazepin digunakan untuk mencapai sedasi sedar dan sedasi dalam untuk menyegerakkan pernafasan pesakit dengan ventilator di ICU. Benzodiazepin juga digunakan untuk mencegah dan merawat sawan dan delirium.

Kesan yang cepat dan ketiadaan komplikasi vena menjadikan midazolam lebih disukai daripada benzodiazepin lain untuk induksi anestesia am. Walau bagaimanapun, dari segi kelajuan permulaan tidur, midazolam adalah lebih rendah daripada hipnotik daripada kumpulan lain, seperti natrium thiopental dan propofol. Kelajuan tindakan benzodiazepin dipengaruhi oleh dos yang digunakan, kadar pentadbiran, kualiti premedikasi, umur dan status fizikal am, serta gabungan dengan ubat lain. Biasanya, dos induksi dikurangkan sebanyak 20% atau lebih pada pesakit yang berumur lebih dari 55 tahun dan pada pesakit yang mempunyai risiko komplikasi yang tinggi (ASA (American Association of Anesthesiologists) kelas III dan lebih tinggi). Gabungan rasional dua atau lebih anestetik (coinduksi) mengurangkan jumlah setiap ubat yang diberikan. Dalam campur tangan jangka pendek, pemberian dos induksi benzodiazepin tidak dibenarkan sepenuhnya, kerana ini memanjangkan masa kebangkitan.

Benzodiazepin mampu dalam beberapa kes melindungi otak daripada hipoksia dan digunakan dalam keadaan kritikal. Midazolam menunjukkan keberkesanan yang paling besar dalam kes ini, walaupun ia lebih rendah daripada barbiturat.

Antagonis reseptor benzodiazepine flumazenil digunakan dalam anestesiologi untuk tujuan terapeutik - untuk menghapuskan kesan agonis reseptor benzodiazepine selepas campur tangan pembedahan dan prosedur diagnostik. Dalam kes ini, ia menghapuskan tidur, sedasi dan kemurungan pernafasan dengan lebih aktif daripada amnesia. Ubat harus diberikan secara intravena dengan titrasi sehingga kesan yang diinginkan dicapai. Adalah penting untuk mempertimbangkan bahawa benzodiazepin yang lebih kuat akan memerlukan dos yang lebih besar. Di samping itu, disebabkan kemungkinan penenang semula, benzodiazepin bertindak panjang mungkin memerlukan dos berulang atau infusi flumazenil. Penggunaan flumazenil untuk meneutralkan kesan BD tidak memberikan alasan untuk membenarkan pesakit memandu kenderaan.

Satu lagi kegunaan flumazenil adalah diagnostik. Ia diberikan untuk diagnosis pembezaan kemungkinan keracunan benzodiazepine. Dalam kes ini, jika tahap sedasi tidak berkurangan, kemungkinan besar penyebab kemurungan CNS lain.

Apabila melakukan sedasi yang berpanjangan dengan benzodiazepin, flumazenil boleh digunakan untuk mencipta "tingkap diagnostik".

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Benzodiazepin mempunyai banyak sifat yang diingini untuk pakar anestesi. Di peringkat sistem saraf pusat, mereka mempunyai pelbagai kesan farmakologi, yang paling penting adalah sedatif, anxiolytic (mengurangkan kebimbangan), hipnosis, anticonvulsant, relaxant otot, dan amnestic (amnesia anterograde).

Benzodiazepin menggunakan semua kesan farmakologinya dengan memudahkan tindakan GABA, neurotransmitter penghalang utama dalam CNS, yang mengimbangi kesan pengaktifan neurotransmitter. Penemuan reseptor benzodiazepin pada tahun 1970-an sebahagian besarnya menjelaskan mekanisme tindakan benzodiazepin pada CNS. Salah satu daripada dua reseptor GABA, kompleks pentametrik reseptor GABA, ialah makromolekul besar dan mengandungi subbahagian protein (alfa, beta, dan gamma) yang merangkumi pelbagai tapak pengikatan ligan untuk GABA, benzodiazepin, barbiturat dan alkohol. Beberapa subunit berbeza daripada jenis yang sama telah ditemui (enam a, empat beta, dan tiga gamma berbeza) dengan kebolehan berbeza untuk membentuk saluran klorida. Struktur reseptor di bahagian berlainan CNS mungkin berbeza (cth, alpha1, beta, dan gamma2 atau alpha3, beta1, dan gamma2), yang menentukan sifat farmakologi yang berbeza. Untuk pertalian dengan BD, reseptor mesti mempunyai subunit γ2. Terdapat korespondensi struktur tertentu antara reseptor GABAA dan reseptor asetilkolin nikotinik.

Dengan mengikat tapak tertentu kompleks reseptor GABAA yang terletak pada membran subsinaptik neuron effector, benzodiazepin menguatkan sambungan reseptor dengan GABA, yang meningkatkan pembukaan saluran untuk ion klorida. Peningkatan penembusan ion klorida ke dalam sel membawa kepada hiperpolarisasi membran postsynaptic dan rintangan neuron terhadap pengujaan. Tidak seperti barbiturat, yang meningkatkan tempoh pembukaan saluran ion, benzodiazepin meningkatkan kekerapan pembukaannya.

Kesan benzodiazepin bergantung pada dos ubat yang digunakan. Urutan penampilan kesan pusat adalah seperti berikut: kesan anticonvulsant, kesan anxiolytic, sedasi ringan, penurunan kepekatan, perencatan intelektual, amnesia, sedasi mendalam, kelonggaran, tidur. Diandaikan bahawa pengikatan reseptor benzodiazepin sebanyak 20% memberikan anxiolysis, penangkapan 30-50% daripada reseptor disertai dengan sedasi, dan rangsangan > 60% daripada reseptor diperlukan untuk mematikan kesedaran. Ada kemungkinan bahawa perbezaan dalam kesan benzodiazepin pada CNS dikaitkan dengan kesan pada subtipe reseptor yang berbeza dan / atau pada bilangan reseptor yang diduduki yang berbeza.

Ia juga mungkin bahawa kesan anxiolytic, anticonvulsant dan relaxant otot direalisasikan melalui reseptor GABAA, dan kesan hipnosis dimediasi dengan mengubah aliran ion kalsium melalui saluran yang bergantung kepada potensi. Tidur adalah hampir dengan fisiologi dengan ciri-ciri fasa EEG.

Ketumpatan tertinggi reseptor benzodiazepine ditemui dalam korteks serebrum, hipotalamus, otak kecil, hippocampus, mentol olfaktori, substantia nigra, dan kolikulus inferior; ketumpatan yang lebih rendah terdapat pada striatum, bahagian bawah batang otak, dan saraf tunjang. Tahap modulasi reseptor GABA adalah terhad (yang dipanggil "kesan marginal" benzodiazepin berhubung dengan kemurungan CNS), yang menentukan keselamatan penggunaan BD yang agak tinggi. Penyetempatan utama reseptor GABA dalam CNS menentukan kesan minimum ubat di luarnya (kesan peredaran darah minimum).

Terdapat tiga jenis ligan yang bertindak pada reseptor benzodiazepine: agonis, antagonis, dan agonis songsang. Tindakan agonis (cth, diazepam) diterangkan di atas. Agonis dan antagonis mengikat tapak yang sama (atau bertindih) pada reseptor, membentuk pelbagai ikatan boleh balik dengannya. Antagonis (cth, flumazenil) menduduki reseptor tetapi tidak mempunyai aktiviti sendiri dan oleh itu menyekat tindakan kedua-dua agonis dan agonis songsang. Agonis songsang (cth, beta-karbolin) mengurangkan kesan perencatan GABA, yang membawa kepada kebimbangan dan sawan. Terdapat juga agonis endogen dengan sifat seperti benzodiazepine.

Benzodiazepin berbeza-beza dalam potensi untuk setiap tindakan farmakologi, bergantung pada pertalian, stereospecificity, dan intensiti mengikat kepada reseptor. Keupayaan ligan ditentukan oleh pertaliannya dengan reseptor benzodiazepine, dan tempoh kesannya ditentukan oleh kadar penyingkiran ubat dari reseptor. Urutan potensi tindakan hipnosis benzodiazepin adalah lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Kebanyakan benzodiazepin, tidak seperti semua ejen sedatif-hipnotik lain, mempunyai antagonis reseptor khusus - flumazenil. Ia tergolong dalam kumpulan imidobenzodiazepin. Dengan persamaan struktur dengan benzodiazepin utama, kumpulan fenil dalam flumazenil digantikan oleh kumpulan karbonil.

Sebagai antagonis yang kompetitif, flumazenil tidak menggantikan agonis daripada reseptor, tetapi menduduki reseptor pada saat pemisahan agonis daripadanya. Oleh kerana tempoh pengikatan reseptor ligan berlangsung sehingga beberapa saat, pembaharuan dinamik reseptor yang mengikat dengan agonis atau antagonis berlaku. Reseptor diduduki oleh ligan yang mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk reseptor dan kepekatannya lebih tinggi. Perkaitan flumazenil untuk reseptor benzodiazepine adalah sangat tinggi dan melebihi agonis, terutamanya diazepam. Kepekatan ubat dalam zon reseptor ditentukan oleh dos yang digunakan dan kadar penyingkirannya.

Kesan pada aliran darah serebrum

Tahap pengurangan MC, metabolik PMOa dan pengurangan tekanan intrakranial bergantung pada dos benzodiazepin dan lebih rendah daripada barbiturat. Walaupun terdapat sedikit peningkatan dalam PaCO2, benzodiazepin dalam dos induksi menyebabkan penurunan MC, tetapi nisbah MC dan PMO2 tidak berubah.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gambar electroencephalographic

Corak electroencephalographic semasa anestesia benzodiazepine dicirikan oleh penampilan aktiviti beta berirama. Tiada toleransi terhadap kesan benzodiazepin pada EEG diperhatikan. Tidak seperti barbiturat dan propofol, midazolam tidak menyebabkan EEG isoelektrik.

Apabila BD ditadbir, amplitud SSEP kortikal berkurangan, kependaman potensi awal dipendekkan, dan kependaman puncak dipanjangkan. Midazolam juga mengurangkan amplitud puncak SEP kependaman pertengahan otak. Kriteria lain untuk kedalaman anestesia benzodiazepine boleh menjadi pendaftaran BIS dan indeks AAI™ ARX (versi pemprosesan SEP yang dipertingkatkan).

Benzodiazepin jarang menyebabkan loya dan muntah. Kesan antiemetik yang dikaitkan dengan mereka oleh sesetengah pengarang adalah kecil dan lebih berkemungkinan disebabkan oleh kesan sedatif.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Kesan pada sistem kardiovaskular

Apabila digunakan secara bersendirian, benzodiazepin mempunyai kesan sederhana pada sistem kardiovaskular. Dalam kedua-dua subjek yang sihat dan pesakit yang menghidap penyakit jantung, perubahan hemodinamik yang utama adalah sedikit penurunan tekanan darah akibat penurunan jumlah rintangan vaskular periferi. Kadar denyutan jantung, output jantung, dan tekanan pengisian ventrikel diubah pada tahap yang lebih rendah.

Di samping itu, apabila ubat mencapai keseimbangan dalam plasma, tiada lagi pengurangan tekanan darah. Diandaikan bahawa kesan yang agak ringan pada hemodinamik dikaitkan dengan pemeliharaan mekanisme refleks pelindung, walaupun baroreflex berubah. Kesan pada tekanan darah bergantung kepada dos ubat dan paling ketara dengan midazolam. Walau bagaimanapun, walaupun dalam dos yang tinggi dan dalam pesakit pembedahan jantung, hipotensi tidak berlebihan. Dengan mengurangkan pra dan selepas beban pada pesakit dengan kegagalan jantung kongestif, benzodiazepin malah boleh meningkatkan output jantung.

Keadaan berubah apabila benzodiazepin digabungkan dengan opioid. Dalam kes ini, penurunan tekanan darah lebih ketara daripada setiap ubat, disebabkan oleh kesan aditif yang jelas. Ada kemungkinan sinergi seperti itu disebabkan oleh penurunan nada sistem saraf simpatetik. Kemurungan hemodinamik yang lebih ketara diperhatikan pada pesakit dengan hipovolemia.

Benzodiazepin mempunyai sifat analgesik kecil dan tidak menghalang tindak balas kepada manipulasi traumatik, khususnya kepada intubasi trakea. Penggunaan tambahan opioid adalah paling wajar pada peringkat tersebut.

Kesan pada sistem pernafasan

Benzodiazepin mempunyai kesan pusat pada pernafasan dan, seperti kebanyakan anestetik intravena, meningkatkan tahap ambang karbon dioksida untuk rangsangan pusat pernafasan. Hasilnya ialah pengurangan dalam volum pasang surut (TV) dan isipadu pernafasan minit (MV). Kadar perkembangan kemurungan pernafasan dan tahap keterukannya lebih tinggi dengan midazolam. Di samping itu, pentadbiran ubat yang lebih cepat membawa kepada perkembangan kemurungan pernafasan yang lebih pesat. Kemurungan pernafasan lebih ketara dan bertahan lebih lama pada pesakit COPD. Lorazepam mengurangkan pernafasan pada tahap yang lebih rendah daripada midazolam dan diazepam, tetapi dalam kombinasi dengan opioid, semua benzodiazepin mempunyai kesan kemurungan sinergistik pada sistem pernafasan. Benzodiazepin menyekat refleks menelan dan aktiviti refleks saluran pernafasan atas. Seperti hipnotik lain, benzodiazepin boleh menyebabkan pernafasan terhenti. Kemungkinan apnea bergantung pada dos benzodiazepine yang digunakan dan gabungan dengan ubat lain (opioid). Di samping itu, kekerapan dan keterukan kemurungan pernafasan meningkat dalam penyakit yang melemahkan dan pada pesakit tua. Terdapat bukti kesan sinergistik sedikit pada pernafasan midazolam dan anestetik tempatan yang diberikan secara subarachnoid.

Kesan pada saluran gastrousus

Benzodiazepin tidak mempunyai kesan buruk pada saluran gastrousus, termasuk apabila diambil secara lisan dan apabila diberikan secara rektal (midazolam). Mereka tidak menyebabkan induksi enzim hati.

Terdapat bukti penurunan rembesan nokturnal jus gastrik dan pergerakan usus yang lebih perlahan apabila mengambil diazepam dan midazolam, tetapi manifestasi ini berkemungkinan dengan penggunaan ubat yang berpanjangan. Dalam kes yang jarang berlaku, loya, muntah, cegukan, dan mulut kering mungkin berlaku apabila mengambil benzodiazepine secara lisan.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kesan pada tindak balas endokrin

Terdapat bukti bahawa benzodiazepin mengurangkan tahap katekolamin (kortisol). Sifat ini tidak sama untuk semua benzodiazepin. Adalah dipercayai bahawa peningkatan keupayaan alprazolam untuk menyekat hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan rembesan kortisol menyumbang kepada keberkesanannya yang ketara dalam rawatan sindrom kemurungan.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Kesan pada penghantaran neuromuskular

Benzodiazepin tidak mempunyai kesan langsung pada penghantaran neuromuskular. Kesan relaxant otot mereka berlaku pada tahap interneuron saraf tunjang, bukan di pinggir. Walau bagaimanapun, keterukan kelonggaran otot yang disebabkan oleh benzodiazepin tidak mencukupi untuk melakukan campur tangan pembedahan. Benzodiazepin tidak menentukan cara pemberian relaksan, walaupun ia boleh meningkatkan kesannya sedikit sebanyak. Dalam eksperimen haiwan, dos benzodiazepin yang tinggi menyekat pengaliran impuls di sepanjang persimpangan neuromuskular.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Kesan lain

Benzodiazepin meningkatkan ambang sawan utama (penting apabila menggunakan anestetik tempatan) dan sedikit sebanyak dapat melindungi otak daripada hipoksia.

Toleransi

Pentadbiran jangka panjang benzodiazepin menyebabkan penurunan keberkesanannya. Mekanisme pembangunan toleransi tidak difahami sepenuhnya, tetapi dicadangkan bahawa pendedahan yang berpanjangan kepada benzodiazepin menyebabkan penurunan pengikatan kepada reseptor GABAA. Ini menjelaskan keperluan untuk menggunakan dos benzodiazepin yang lebih tinggi untuk anestesia pada pesakit yang telah mengambilnya untuk masa yang lama.

Toleransi yang ketara terhadap benzodiazepin adalah tipikal penagih dadah. Ia boleh dijangka berlaku pada pesakit melecur yang mengalami perubahan pakaian yang kerap di bawah bius. Secara umum, toleransi terhadap benzodiazepin kurang berkemungkinan berbanding barbiturat.

Farmakokinetik

Mengikut tempoh penyingkiran dari badan, benzodiazepin dibahagikan kepada 3 kumpulan. Dadah dengan T1/2 panjang (> 24 jam) termasuk chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Oxazepam, lorazepam, flunitrazepam mempunyai purata tempoh penyingkiran (T1/2 (3 dari 5 hingga 24 jam). Midazolam, triazolam dan temazepam mempunyai T1/2 terpendek (< 5 h).

Benzodiazepin boleh diberikan secara lisan, rektal, intramuskular, atau intravena.

Semua benzodiazepin adalah sebatian larut lemak. Apabila diambil secara lisan dalam bentuk tablet, ia diserap dengan baik dan sepenuhnya, terutamanya dalam duodenum. Ketersediaan bio mereka adalah 70-90%. Midazolam dalam bentuk penyelesaian suntikan diserap dengan baik dari saluran gastrousus apabila diambil secara lisan, yang penting dalam amalan pediatrik. Midazolam cepat diserap apabila diberikan secara rektal dan mencapai kepekatan plasma maksimum dalam masa 30 minit. Ketersediaan bionya dengan laluan pentadbiran ini menghampiri 50%.

Kecuali lorazepam dan midazolam, penyerapan benzodiazepin daripada tisu otot tidak lengkap dan tidak sekata dan, kerana keperluan untuk menggunakan pelarut, dikaitkan dengan perkembangan tindak balas tempatan apabila diberikan secara intramuskular.

Dalam amalan anestesiologi dan penjagaan rapi, laluan intravena pentadbiran benzodiazepine adalah lebih baik. Diazepam dan lorazepam tidak larut dalam air. Propylene glycol digunakan sebagai pelarut, yang bertanggungjawab untuk tindak balas tempatan apabila mentadbir ubat. Cincin imidazole midazolam memberikannya kestabilan dalam larutan, metabolisme pesat, keterlarutan lipid tertinggi, dan keterlarutan dalam air pada pH rendah. Midazolam disediakan khas dalam penimbal berasid dengan pH 3.5, kerana pembukaan cincin imidazole bergantung pada pH: pada pH <4, cincin terbuka dan ubat larut dalam air, pada pH > 4 (nilai fisiologi), cincin ditutup dan ubat menjadi larut lipid. Keterlarutan air midazolam tidak memerlukan penggunaan pelarut organik, yang menyebabkan kesakitan apabila diberikan secara intravena dan menghalang penyerapan apabila diberikan secara intramuskular. Dalam peredaran sistemik, benzodiazepin, kecuali flumazenil, sangat terikat dengan protein plasma (80-99%). Molekul benzodiazepin agak kecil dan sangat larut dalam lipid pada pH fisiologi. Ini menerangkan volum pengedarannya yang agak tinggi dan kesan pantas pada sistem saraf pusat. Kepekatan dadah maksimum (Cmax) dalam peredaran sistemik dicapai selepas 1-2 jam. Oleh kerana keterlarutan yang lebih besar dalam lemak, midazolam dan diazepam mempunyai permulaan tindakan yang lebih cepat daripada lorazepam apabila diberikan secara intravena. Walau bagaimanapun, kadar penubuhan kepekatan keseimbangan midazolam dalam zon efektor otak adalah jauh lebih rendah daripada natrium thiopental dan propofol. Permulaan dan tempoh tindakan satu dos bolus benzodiazepine bergantung pada keterlarutannya dalam lemak.

Seperti permulaan tindakan, tempoh kesan juga berkaitan dengan keterlarutan lipid dan kepekatan ubat plasma. Pengikatan benzodiazepin kepada protein plasma selari dengan keterlarutan lipidnya, iaitu keterlarutan lipid yang tinggi meningkatkan pengikatan protein. Pengikatan protein yang tinggi mengehadkan keberkesanan hemodialisis dalam overdosis diazepam.

T1/2 yang panjang dalam fasa penyingkiran diazepam dijelaskan oleh jumlah pengedarannya yang besar dan pengekstrakan perlahan dalam hati. T1/2 beta lorazepam yang lebih pendek berbanding dengan diazepam dijelaskan oleh keterlarutan lipid yang lebih rendah dan jumlah pengedaran yang lebih kecil. Walaupun keterlarutan lipidnya tinggi dan volum pengedaran yang besar, midazolam mempunyai beta T1/2 terpendek kerana ia diekstrak oleh hati pada kadar yang lebih tinggi daripada benzodiazepin lain.

T1/2 benzodiazepine pada kanak-kanak (kecuali bayi) agak lebih pendek. Pada pesakit tua dan pesakit dengan fungsi hati terjejas (termasuk sifat kongestif), T1/2 boleh meningkat dengan ketara. Peningkatan dalam T1/2 amat ketara (sehingga 6 kali ganda walaupun untuk midazolam) pada kepekatan keseimbangan tinggi benzodiazepine yang dicipta semasa infusi berterusan untuk penenang. Jumlah pengedaran meningkat pada pesakit obes.

Pada permulaan IR, kepekatan benzodiazepin dalam plasma berkurangan, dan selepas selesai, ia meningkat. Perubahan sedemikian dikaitkan dengan pengagihan semula komposisi cecair dari radas ke tisu, perubahan dalam bahagian pecahan ubat yang tidak terikat kepada protein. Akibatnya, T1/2 benzodiazepine selepas prosedur IR dilanjutkan.

Penghapusan benzodiazepin bergantung pada kadar biotransformasi yang berlaku di hati. Benzodiazepin dimetabolismekan melalui dua laluan utama: pengoksidaan mikrosomal (N-dealkylation, atau hidroksilasi alifatik) atau konjugasi untuk membentuk lebih banyak glukuronida larut air. Keutamaan salah satu laluan biotransformasi adalah penting secara klinikal, kerana proses oksidatif boleh diubah oleh faktor luaran (cth, umur, penyakit hati, tindakan ubat lain), manakala konjugasi kurang bergantung kepada faktor-faktor ini.

Disebabkan kehadiran cincin imidazole, midazolam teroksida lebih cepat daripada yang lain dan mempunyai pelepasan hepatik yang lebih besar berbanding dengan diazepam. Umur berkurangan, dan merokok meningkatkan pelepasan hepatik diazepam. Untuk midazolam, faktor-faktor ini tidak penting, tetapi pelepasannya meningkat dengan penyalahgunaan alkohol. Perencatan fungsi enzim oksidatif (contohnya, cimetidine) mengurangkan pelepasan diazepam, tetapi tidak menjejaskan penukaran lorazepam. Pelepasan hepatik midazolam adalah 5 kali lebih tinggi daripada lorazepam, dan 10 kali lebih tinggi daripada diazepam. Pelepasan hepatik midazolam dihalang oleh fentanyl, kerana metabolismenya juga dikaitkan dengan penyertaan isoenzim cytochrome P450. Perlu diingat bahawa banyak faktor mempengaruhi aktiviti enzim, termasuk hipoksia, mediator keradangan, jadi penghapusan midazolam pada pesakit di unit rawatan rapi menjadi tidak dapat diramalkan dengan baik. Terdapat juga bukti ciri-ciri perkauman genetik metabolisme benzodiazepine, khususnya, penurunan dalam pelepasan hepatik diazepam di Asia.

Metabolit benzodiazepine mempunyai aktiviti farmakologi yang berbeza dan boleh menyebabkan kesan yang berpanjangan dengan penggunaan jangka panjang. Lorazepam membentuk lima metabolit, yang mana hanya yang utama mengikat glukuronida, tidak aktif secara metabolik dan cepat dikumuhkan dalam air kencing. Diazepam mempunyai tiga metabolit aktif: desmethyldiazepam, oxazepam dan temazepam. Desmethyldiazepam dimetabolismekan dengan ketara lebih lama daripada oxazepam dan temazepam dan hanya sedikit lebih rendah potensinya berbanding diazepam. T1/2nya ialah 80-100 jam, yang mana ia menentukan tempoh keseluruhan tindakan diazepam. Apabila diambil secara lisan, sehingga 90% diazepam dikumuhkan oleh buah pinggang sebagai glukuronida, sehingga 10% - dengan najis dan hanya kira-kira 2% dikumuhkan dalam air kencing tidak berubah. Flunitrazepam dioksidakan kepada tiga metabolit aktif, yang utama ialah demethylflunitrazepam. Metabolit utama midazolam, alpha-hydroxymethylmidazolam (alpha-hydroxymidazolam), mempunyai 20-30% daripada aktiviti prekursornya. Ia cepat terkonjugasi dan 60-80% dikumuhkan dalam air kencing dalam masa 24 jam. Dua metabolit lain didapati dalam jumlah kecil. Pada pesakit dengan fungsi buah pinggang dan hati yang normal, kepentingan metabolit midazolam adalah rendah.

Oleh kerana perubahan dalam kepekatan benzodiazepine dalam darah tidak sepadan dengan kinetik tertib pertama, T1/2 sensitif konteks harus digunakan sebagai panduan apabila mentadbirnya melalui infusi. Adalah jelas dari angka itu bahawa pengumpulan diazepam adalah sedemikian rupa sehingga selepas infusi singkat T1/2 meningkat beberapa kali ganda. Masa penamatan kesan boleh diramalkan hanya dengan infusi midazolam.

Baru-baru ini, kemungkinan penggunaan klinikal dua agonis reseptor benzodiazepine - RO 48-6791 dan RO 48-8684, yang mempunyai volum pengedaran dan pelepasan yang lebih besar berbanding midazolam, telah dikaji. Oleh itu, pemulihan daripada bius berlaku lebih cepat (kira-kira 2 kali). Kemunculan ubat tersebut akan membawa benzodiazepin lebih dekat kepada propofol dalam kelajuan pembangunan dan akhir tindakan. Pada masa hadapan yang lebih jauh - penciptaan benzodiazepin yang cepat dimetabolismekan oleh esterase darah.

Antagonis reseptor benzodiazepine spesifik flumazenil larut dalam kedua-dua lemak dan air, membolehkan ia dibebaskan sebagai larutan akueus. Mungkin, pengikatan yang agak rendah kepada protein plasma menyumbang kepada permulaan tindakan pantas flumazenil. Flumazenil mempunyai T1/2 terpendek dan kelegaan tertinggi. Ciri farmakokinetik ini menerangkan kemungkinan resedasi dengan dos yang agak tinggi bagi agonis yang diberikan dengan T1/2 - T1/2 yang panjang adalah lebih berubah-ubah pada kanak-kanak berumur lebih 1 tahun (dari 20 hingga 75 min), tetapi secara amnya lebih pendek daripada orang dewasa.

Flumazenil hampir sepenuhnya dimetabolismekan di dalam hati. Butiran metabolisme masih belum difahami sepenuhnya. Adalah dipercayai bahawa metabolit flumazenil (N-desmethylflumazenil, asid N-desmethylflumazenilic, dan asid flumazenilic) membentuk glukuronida yang sepadan, yang dikumuhkan dalam air kencing. Terdapat juga bukti metabolisme akhir flumazenil kepada asid karbonik neutral secara farmakologi. Jumlah pelepasan flumazenil menghampiri kadar aliran darah hepatik. Metabolisme dan penyingkirannya lebih perlahan pada pesakit dengan fungsi hati terjejas. Agonis dan antagonis reseptor benzodiazepine tidak menjejaskan farmakokinetik satu sama lain.

Sindrom pergantungan dan penarikan benzodiazepin

Benzodiazepin, walaupun dalam dos terapeutik, boleh menyebabkan pergantungan, seperti yang dibuktikan oleh penampilan gejala fizikal dan psikologi selepas pengurangan dos atau penarikan dadah. Gejala pergantungan boleh berkembang selepas 6 bulan atau lebih penggunaan benzodiazepin lemah yang biasa ditetapkan. Keterukan manifestasi pergantungan dan sindrom penarikan adalah jauh lebih rendah daripada ubat psikotropik lain (contohnya, opioid dan barbiturat).

Gejala penarikan biasanya termasuk kerengsaan, insomnia, gegaran, hilang selera makan, berpeluh, dan kekeliruan. Masa perkembangan sindrom penarikan sepadan dengan tempoh T1/2 ubat. Gejala penarikan biasanya muncul dalam masa 1-2 hari untuk ubat bertindak pendek dan dalam masa 2-5 hari (kadang-kadang sehingga beberapa minggu) untuk ubat bertindak panjang. Pada pesakit epilepsi, penarikan mendadak benzodiazepine boleh menyebabkan sawan.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Kesan farmakologi flumazenil

Flumazenil mempunyai kesan farmakologi yang lemah pada sistem saraf pusat. Ia tidak menjejaskan EEG dan metabolisme otak. Urutan penghapusan kesan benzodiazepine adalah terbalik dari urutan permulaannya. Kesan hipnosis dan sedatif benzodiazepine selepas pentadbiran intravena dihapuskan dengan cepat (dalam masa 1-2 minit).

Flumazenil tidak menyebabkan kemurungan pernafasan, tidak menjejaskan peredaran darah walaupun dalam dos yang tinggi dan pada pesakit dengan penyakit jantung koronari. Ia amat penting bahawa ia tidak menyebabkan hiperdinamia (seperti nalokson) dan tidak meningkatkan tahap katekolamin. Kesannya pada reseptor benzodiazepine adalah selektif, jadi ia tidak menghilangkan analgesia dan kemurungan pernafasan yang disebabkan oleh opioid, tidak mengubah MAC anestetik yang tidak menentu, tidak menjejaskan kesan barbiturat dan etanol.

Kontraindikasi terhadap penggunaan benzodiazepin

Kontraindikasi terhadap penggunaan benzodiazepin adalah intoleransi individu atau hipersensitiviti kepada komponen bentuk dos, khususnya kepada propilena glikol. Dalam anestesiologi, kebanyakan kontraindikasi adalah relatif. Mereka adalah myasthenia, kegagalan hepatik dan buah pinggang yang teruk, trimester pertama kehamilan, penyusuan susu ibu, dan glaukoma sudut tertutup.

Kontraindikasi terhadap penggunaan antagonis reseptor benzodiazepine adalah hipersensitiviti kepada flumazenil. Walaupun tiada bukti yang meyakinkan tentang tindak balas penarikan apabila ia diberikan, flumazenil tidak disyorkan dalam situasi di mana benzodiazepin digunakan dalam keadaan yang berpotensi mengancam nyawa (cth, epilepsi, hipertensi intrakranial, kecederaan otak traumatik). Ia harus digunakan dengan berhati-hati dalam kes overdosis ubat campuran, apabila benzodiazepin "menutup" kesan toksik ubat lain (cth, antidepresan kitaran).

Faktor yang mengehadkan penggunaan flumazenil dengan ketara ialah kosnya yang tinggi. Ketersediaan ubat boleh meningkatkan kekerapan penggunaan benzodiazepine, walaupun ia tidak akan menjejaskan keselamatan mereka.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Toleransi dan kesan sampingan

Secara umum, benzodiazepin adalah ubat yang agak selamat, contohnya, berbanding dengan barbiturat. Midazolam adalah yang terbaik diterima.

Spektrum dan keterukan kesan sampingan benzodiazepin bergantung pada tujuan, tempoh penggunaan dan laluan pentadbiran. Dengan penggunaan berterusan, rasa mengantuk dan keletihan adalah tipikal. Apabila benzodiazepin digunakan untuk sedasi, induksi atau penyelenggaraan anestesia, ia boleh menyebabkan kemurungan pernafasan, amnesia pasca operasi yang teruk dan berpanjangan, sedasi. Kesan sisa ini boleh dihapuskan oleh flumazenil. Kemurungan pernafasan dihapuskan dengan sokongan pernafasan dan/atau pemberian flumazenil. Kemurungan peredaran darah jarang memerlukan langkah khusus.

Kesan sampingan yang ketara daripada diazepam dan lorazepam termasuk kerengsaan vena dan trombophlebitis yang tertunda, yang disebabkan oleh keterlarutan ubat yang lemah dalam air dan penggunaan pelarut. Atas sebab yang sama, benzodiazepin tidak larut air tidak boleh disuntik ke dalam arteri. Mengikut keterukan kesan perengsa tempatan, benzodiazepin disusun mengikut urutan berikut:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Kesan sampingan ini boleh dikurangkan dengan mencairkan ubat secukupnya, mentadbir ubat ke dalam urat besar, atau mengurangkan kadar pemberian ubat. Memasukkan diazepam ke dalam bentuk dos sebagai pelarut untuk emulsi lemak juga mengurangkan kesan merengsanya. Suntikan intra-arteri secara tidak sengaja (khususnya, flunitrazepam) boleh menyebabkan nekrosis.

Kelebihan penting menggunakan benzodiazepin (terutamanya midazolam) adalah risiko rendah tindak balas alahan.

Dalam kes yang jarang berlaku, tindak balas paradoks (keseronokan, aktiviti berlebihan, agresif, kesediaan sawan, halusinasi, insomnia) adalah mungkin apabila menggunakan benzodiazepin.

Benzodiazepin tidak mempunyai kesan embriotoksik, teratogenik atau mutagenik. Semua kesan toksik lain dikaitkan dengan dos berlebihan.

Keselamatan flumazenil melebihi LS-agonis. Ia diterima dengan baik oleh semua kumpulan umur pesakit, tidak mempunyai kesan perengsa tempatan. Dalam dos 10 kali lebih tinggi daripada yang disyorkan untuk kegunaan klinikal, ia tidak menyebabkan kesan agonis. Flumazenil tidak menyebabkan tindak balas toksik pada haiwan, walaupun kesannya pada janin manusia belum ditubuhkan.

Interaksi

Benzodiazepin berinteraksi dengan pelbagai kumpulan ubat yang digunakan untuk menyediakan pembedahan dan untuk merawat penyakit yang mendasari dan bersamaan.

Gabungan yang menguntungkan

Penggunaan gabungan benzodiazepin dan ubat anestetik lain sebahagian besarnya bermanfaat, kerana sinergi mereka membolehkan pengurangan jumlah setiap ubat secara berasingan, dan oleh itu, pengurangan kesan sampingannya. Di samping itu, penjimatan yang ketara pada ubat mahal adalah mungkin tanpa merosot kualiti anestesia.

Selalunya, penggunaan diazepam untuk premedikasi tidak memberikan kesan yang diingini. Oleh itu, adalah dinasihatkan untuk menggabungkannya dengan ubat lain. Kualiti premedikasi sebahagian besarnya menentukan bilangan agen induksi yang diberikan, dan oleh itu kemungkinan kesan sampingan.

Benzodiazepin mengurangkan keperluan untuk opioid, barbiturat, propofol. Mereka meneutralkan kesan buruk ketamin (psikomimetik), asid gamma-hydroxybutyric (GHB) dan etomidate (myoclonus). Semua ini berfungsi sebagai asas untuk menggunakan kombinasi rasional ubat-ubatan ini untuk menjalankan pengaliran. Pada peringkat mengekalkan anestesia, kombinasi sedemikian memberikan kestabilan anestesia yang lebih besar dan juga mengurangkan masa kebangkitan. Midazolam mengurangkan MAC anestetik yang tidak menentu (khususnya, halotana sebanyak 30%).

[ 60 ], [ 61 ]

Gabungan yang memerlukan perhatian khusus

Kesan sedatif-hipnotik benzodiazepin dipertingkatkan dengan penggunaan gabungan ubat-ubatan yang menyebabkan kemurungan CNS (pil tidur lain, sedatif, antikonvulsan, neuroleptik, antidepresan). Analgesik narkotik dan alkohol, di samping itu, meningkatkan kemurungan pernafasan dan peredaran darah (penurunan OPSS dan BP yang lebih ketara).

Penghapusan kebanyakan benzodiazepin dan metabolit aktifnya dipanjangkan oleh beberapa perencat enzim hati (erythromycin, cimetidine, omeprazole, verapamil, diltiazem, itraconazole, ketoconazole, fluconazole). Cimetidine tidak mengubah metabolisme midazolam, dan ubat lain dari kumpulan yang ditunjukkan (contohnya, ranitidine, nitrendipine) atau siklosporin tidak menghalang aktiviti isoenzim cytochrome P450. Sodium valproate menggantikan midazolam daripada pengikatannya kepada protein plasma dan dengan itu boleh meningkatkan kesannya. Analeptik, psikostimulan, dan rifampicin boleh mengurangkan aktiviti diazepam dengan mempercepatkan metabolismenya. Scopolamine meningkatkan sedasi dan menimbulkan halusinasi apabila digabungkan dengan lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Gabungan yang tidak diingini

Diazepam tidak boleh dicampur dalam picagari dengan ubat lain (ia membentuk mendakan). Atas sebab yang sama, midazolam tidak serasi dengan larutan alkali.

Awas

Walaupun margin keselamatan benzodiazepin yang luas, langkah berjaga-jaga tertentu mesti diambil mengenai faktor berikut:

• Umur. Kepekaan pesakit tua terhadap benzodiazepin, seperti kebanyakan ubat lain, adalah lebih tinggi daripada pesakit muda. Ini dijelaskan oleh sensitiviti reseptor CNS yang lebih tinggi, perubahan berkaitan usia dalam farmakokinetik benzodiazepin (perubahan dalam pengikatan protein, penurunan aliran darah hepatik, metabolisme dan perkumuhan). Oleh itu, dos benzodiazepin untuk premedikasi dan anestesia harus dikurangkan dengan ketara. Perubahan yang berkaitan dengan usia mempunyai kesan yang kurang pada glukuronidasi daripada pada laluan oksidatif metabolisme benzodiazepine. Oleh itu, pada orang tua, lebih baik menggunakan midazolam dan lorazepam, yang menjalani glukuronidasi dalam hati, daripada diazepam, yang dimetabolismekan oleh pengoksidaan. Apabila menetapkan premedikasi, adalah penting untuk mengambil kira bahawa midazolam pada orang tua dengan cepat boleh menyebabkan kemurungan pernafasan;
• tempoh intervensi. Tempoh tindakan benzodiazepin yang berbeza mencadangkan pendekatan yang berbeza untuk pilihan mereka untuk campur tangan jangka pendek (pilihan yang memihak kepada midazolam, terutamanya untuk prosedur diagnostik) dan operasi yang jelas panjang (sebarang benzodiazepin), termasuk dengan pengudaraan buatan paru-paru yang dijangka berpanjangan (ALV);
• penyakit pernafasan bersamaan. Kemurungan pernafasan apabila menetapkan benzodiazepin kepada pesakit dengan COPD adalah lebih ketara dalam tahap dan tempoh, terutamanya apabila digunakan dalam kombinasi dengan opioid. Berhati-hati diperlukan apabila menetapkan benzodiazepin sebagai sebahagian daripada premedikasi pada pesakit dengan sindrom apnea tidur;
• penyakit hati bersamaan. Disebabkan fakta bahawa benzodiazepin hampir sepenuhnya biotransformed dalam hati, kerosakan teruk sistem enzim mikrosomal dan penurunan aliran darah hepatik (contohnya, dalam sirosis) melambatkan metabolisme dadah (pengoksidaan, tetapi bukan glukuronidasi). Di samping itu, bahagian pecahan bebas benzodiazepin dalam plasma dan jumlah pengedaran dadah meningkat. T1/2 diazepam boleh meningkat 5 kali ganda. Kesan sedatif benzodiazepin terutamanya dipertingkatkan dan berpanjangan. Ia juga harus diambil kira bahawa jika satu pentadbiran bolus benzodiazepin tidak disertai dengan perubahan ketara dalam farmakokinetik, maka dengan pentadbiran berulang atau infusi yang berpanjangan, perubahan farmakokinetik ini mungkin nyata secara klinikal. Pada pesakit yang menyalahgunakan alkohol dan dadah, toleransi terhadap benzodiazepin dan tindak balas pengujaan paradoks mungkin berkembang. Sebaliknya, pada orang yang mabuk, kesan dadah berkemungkinan besar akan dipertingkatkan;
• penyakit buah pinggang yang disertai dengan hiperproteinuria meningkatkan pecahan bebas benzodiazepin dan dengan itu boleh meningkatkan kesannya. Ini adalah asas untuk mentitrasi dos ubat kepada kesan yang diingini. Dalam kegagalan buah pinggang, penggunaan jangka panjang benzodiazepin biasanya membawa kepada pengumpulan ubat dan metabolit aktifnya. Oleh itu, dengan peningkatan dalam tempoh sedasi, jumlah dos yang diberikan harus dikurangkan dan rejimen dos harus diubah. Kegagalan buah pinggang tidak menjejaskan T1/2, volum pengedaran dan pembersihan buah pinggang midazolam;
• melegakan kesakitan semasa bersalin, kesan pada janin. Midazolam dan flunitrazepam melintasi plasenta dan juga terdapat dalam jumlah kecil dalam susu ibu. Oleh itu, penggunaannya pada trimester pertama kehamilan dan penggunaan dalam dos yang tinggi semasa bersalin dan semasa penyusuan tidak disyorkan;
• patologi intrakranial. Kemurungan pernafasan di bawah pengaruh benzodiazepin dengan perkembangan hiperkapnia membawa kepada pelebaran saluran serebrum dan peningkatan ICP, yang tidak disyorkan untuk pesakit dengan lesi yang menduduki ruang intrakranial;
• bius pesakit luar.

Apabila menggunakan benzodiazepin untuk anestesia dalam keadaan pesakit luar, kriteria pelepasan selamat harus dinilai dengan teliti dan pesakit harus dinasihatkan untuk menahan diri daripada memandu.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]