Ciclosporin

Cyclosporine - yang neutral, lipophilic, endecapeptide kitaran pertama kali diasingkan pada tahun 1970 daripada dua jenis daripada inflatum kulat Tolypocladium dan Cylindrocarpon lucidum dalam pembangunan ubat-ubatan antikulat baru.

[1], [2], [3], [4]

Petunjuk Ciclosporin

Disyorkan untuk digunakan dengan tidak berkesan BPA lain.

Kelemahan dadah:

• frekuensi tinggi kesan sampingan;
• keperluan untuk pemantauan makmal kerap semasa rawatan;
• frekuensi tinggi interaksi ubat yang tidak diingini.

[5]

Farmakodinamik

Cyclosporin, kerana sifat lipophilic, adalah mampu resapan ke dalam sitoplasma melalui membran sel, di mana ia mengikat kepada 17kD protein khusus (peptidyl-propyl tsistransizomerazy), yang dipanggil "cyclophilins." Keluarga enzim ini (yang juga dikenali sebagai rotamase) memainkan peranan penting dalam merealisasikan aktiviti fungsi sel-sel banyak. Kehadiran Cyclophilins bukan sahaja dalam limfosit tetapi juga dalam pelbagai sel-sel, aktiviti bukan-imun, membolehkan untuk menjelaskan beberapa toksik memberi kesan dadah, tetapi ada sebab khusus untuk kesan sintesis cyclosporin cytokine. Selain itu, cyclosporin menjejaskan aktiviti fungsi beberapa protein nuklear (NF-AT, AP-3, NF-kV) yang terlibat dalam peraturan transkripsi gen cytokines. Cyclosporin mengikat kepada subunit pemangkin yang phosphatase serine / threonine (calcineurin) yang berfungsi sebagai Ca dan kompleks kalmodullinzavisimy.

Sel-sel sasaran utama bagi cyclosporin - T CD4 (penolong) limfosit, pengaktifan yang menjadi asas kepada pembangunan tindak balas imun. Kecekapan yang tinggi ini dan ketoksikan rendah cyclosporine menentukan keupayaan untuk terpilih menyekat langkah-langkah awal pengaktifan sel T kalsium yang bergantung kepada diselesaikan oleh TCR-kompleks dan dengan itu mengganggu pengaktifan proses transduksi isyarat, tanpa menjejaskan peringkat akhir pembezaan sel itu. Cyclosporin terpilih menghalang ekspresi gen (c-sertai, SRS), yang terlibat dalam awal pengaktifan T-limfosit dan transkripsi mRNA cytokines tertentu, termasuk IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Perkara penting pemakaian cyclosporin - menyekat sebahagian daripada ungkapan membran IL-2 reseptor pada T limfosit. Semua ini membawa kepada percambahan lebih perlahan sebanyak CD4 T-limfosit paracrine pengantara dan kesan autocrine cytokines ini. Perencatan sintesis cytokine oleh diaktifkan C04 T-limfosit, seterusnya, membawa kepada percambahan penindasan tsitokinzavisimoy sitotoksik T limfosit dan mengenakan kesan tidak langsung kepada aktiviti fungsi sel-sel lain dalam sistem imun tuan rumah untuk melaksanakan aktiviti berfungsi: B-limfosit, fagosit mononuklear dan lain-lain sel-sel antigen-menyampaikan (APC), sel-sel mast, eosinofil. Sel pembunuh semulajadi. Selain itu, terdapat bukti keupayaan cyclosporin langsung menghalang pengaktifan limfosit B, untuk menghalang chemotaxis daripada phagocytes mononuklear, TNF-a sintesis, sedikit sebanyak IL-1, dan menghalang ungkapan kelas II MHC pada APC antigen membran. Yang terakhir adalah mungkin sebahagian besarnya disebabkan oleh kesan cyclosporine pada sintesis IFN-y, IL-4 dan nama daripada tindakan langsung dadah pada membran sel.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetik

Paras farmakokinetik utama cyclosporine pada manusia.

• Masa yang diperlukan untuk mencapai kepekatan maksimum ialah 2-4 jam.
• Bioavailabiliti oral - 10-57%.
• Mengikat protein plasma - lebih daripada 90%.
• Mengikat ke eritrosit - kira-kira 80%.
• Tahap metabolisme adalah kira-kira 99%.
• Kehilangan separuh hayat ialah 10-27 jam.
• Cara utama perkumuhan adalah hempedu.

Sehubungan dengan kepelbagaian penyerapan, disarankan untuk memantau kepekatan cyclosporin dalam serum (atau keseluruhan darah) menggunakan kaedah radioimmunoassay.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dos dan pentadbiran

Cyclosporine ubat tidak boleh diresepkan kepada pesakit yang mempunyai fungsi buah pinggang yang teruk, hipertensi arteri yang teruk, penyakit berjangkit dan neoplasma malignan.

Sebelum rawatan, untuk menjalankan pemeriksaan klinikal dan makmal terperinci: penentuan aktiviti enzim hati, bilirubin, kalium dan magnesium, asid urik, profil lipid dalam ujian kencing serum.

Mulakan rawatan dengan dos ubat tidak lebih daripada 3 mg / kg sehari, dalam dua langkah.

Meningkatkan dos untuk optimum 0.5-1.0 mg / kg sehari, bergantung kepada keberkesanan (dinilai selepas 6-12 minggu) dan toleransi. Maksimum dos tidak boleh melebihi 5 mg / kg sehari.

Evaluasi tekanan darah dan kreatinin serum (menetapkan garis dasar dengan sekurang-kurangnya dua penentuan sebelum rawatan) setiap 2 minggu untuk terapi 3 bulan pertama, maka setiap 4 minggu.

Dengan peningkatan kreatinin sebanyak lebih daripada 30%, mengurangkan dos ubat sebanyak 0.5-1.0 mg / kg sehari selama 1 bulan.

Dengan penurunan tahap creatine sebanyak 30% teruskan rawatan dengan cyclosporine. Sekiranya peningkatan kepekatan kreatinin meningkat sebanyak 30%, hentikan rawatan. Jika kandungan kreatinin dikurangkan sebanyak 10% berbanding tahap basal, mulakan rawatan.

Elakkan kombinasi dengan ubat-ubatan yang mempengaruhi kepekatan cyclosporine dalam darah.

[25], [26], [27], [28], [29]

Gunakan Ciclosporin semasa kehamilan

Cyclosporine tidak disyorkan untuk digunakan semasa mengandung dan semasa penyusuan.

Contraindications

Cyclosporine contraindicated di hadapan hipersensitiviti, kanser, penyakit berjangkit, gangguan fungsi organ seperti buah pinggang dan hati, tekanan darah tinggi, peningkatan tahap asid urik dan kalium dalam darah semasa mengandung dan menyusukan anak.

[18], [19], [20], [21], [22]

Kesan sampingan Ciclosporin

Berbanding dengan ubat-ubatan imunosupresif yang lain, cyclosporine secara amnya menyebabkan kesan sampingan yang lebih cepat dan jauh, terutamanya berhubung dengan perkembangan komplikasi berjangkit dan neoplasma malignan. Pada masa yang sama, terhadap latar belakang rawatan dengan siklosporin, perkembangan beberapa komplikasi tertentu diperhatikan, yang paling serius adalah kerosakan buah pinggang.

• Kardiovaskular: hipertensi arteri.
• CNS: sakit kepala, pening, insomnia, kemurungan, migrain, kebimbangan, keupayaan untuk menumpukan perhatian, dll.
• Dermatologi: hirsutisme, hypertrichosis, Purpura, gangguan pigmentasi, edema angioneurotic, selulitis, dermatitis, kulit kering, ekzema, folliculitis, pruritus, urtikaria, kemusnahan kuku.
• Endokrin / Metabolik: hypertriglyceridemia, haid tidak teratur, sakit payudara, hipertiroidisme, curahan, hyperkalemia, hyperuricemia, hipoglisemia, kenaikan / penurunan libido.
• Saluran gastrousus: loya, cirit-birit, hiperplasia gingiva, sakit perut, senak; sembelit, mulut kering, disfagia, esophagitis, ulser gastrik, gastritis, gastroenteritis.
• Renal: disfungsi / nefropati, peningkatan kreatinin melebihi 50%.
• Pulmonari: jangkitan salur pernafasan atas, batuk, sesak nafas, sinusitis, bronkospasme, hemoptisis.
• Genitourinary: leukorrhea, nocturia, polyuria.
• Hematologi: anemia, leukopenia.
• Neuromuscular: paresthesia, gegaran, konvulsi bahagian bawah kaki, arthralgia, patah tulang, myalgia, neuropati, kekakuan, kelemahan.
• Ophthalmic: penglihatan visual, katarak, konjunktivitis, rasa sakit di mata.
• Jangkitan.

[23], [24],

Berlebihan

Gejala overdosis Cyclosporin bertepatan dengan kesan sampingan.

[30], [31], [32], [33]