Cyclosporine

Cyclosporine adalah neutral, lipofilik, endecapeptide kitaran, pertama kali diasingkan pada tahun 1970 daripada dua strain kulat Tolypocladium inflatum dan Cylindrocarpon lucidum semasa pembangunan ubat antikulat baru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Petunjuk Cyclosporine

Disyorkan untuk digunakan apabila DMARD lain tidak berkesan.

Kelemahan ubat:

• kekerapan tinggi kesan sampingan;
• keperluan untuk pemantauan makmal yang kerap semasa rawatan;
• insiden tinggi interaksi ubat buruk.

[ 5 ]

Farmakodinamik

Siklosporin, kerana sifat lipofiliknya, mempunyai keupayaan untuk meresap ke dalam sitoplasma melalui membran sel, di mana ia mengikat kepada protein 17 kD tertentu (peptidyl-propyl cistransisomerase), yang dipanggil "cyclophilins". Keluarga enzim ini (juga dikenali sebagai rotamase) memainkan peranan penting dalam pelaksanaan aktiviti fungsi banyak sel. Kehadiran cyclophilin bukan sahaja dalam limfosit, tetapi juga dalam pelbagai sel yang tidak mempunyai aktiviti imun, membolehkan kita menerangkan beberapa kesan toksik ubat, tetapi bukan sebab untuk kesan khusus siklosporin pada sintesis sitokin. Di samping itu, siklosporin menjejaskan aktiviti fungsi beberapa protein nuklear (NF-AT, AP-3, NF-kB), mengambil bahagian dalam peraturan transkripsi gen, sitokin. Siklosporin mengikat kepada subunit pemangkin serin/treonin fosfatase (calcineurin), yang berfungsi sebagai kompleks yang bergantung kepada Ca dan calmodulin.

Sel sasaran utama untuk siklosporin ialah limfosit CD4 T (penolong), pengaktifan yang mendasari perkembangan tindak balas imun. Pada masa yang sama, kecekapan tinggi dan ketoksikan rendah siklosporin ditentukan oleh keupayaannya untuk secara selektif menyekat peringkat awal pengaktifan sel T yang bergantung kepada kalsium yang dimediasi oleh kompleks TCR, dan dengan itu mengganggu proses transduksi isyarat pengaktifan tanpa menjejaskan peringkat akhir pembezaan sel. Telah ditetapkan bahawa siklosporin secara selektif menghalang ekspresi gen (c-myc, srs) yang terlibat dalam pengaktifan awal T-limfosit, dan transkripsi mRNA beberapa sitokin, termasuk IL-2, IL-3, IL-4, IF-y. Titik penting penggunaan siklosporin adalah menghalang separa ekspresi reseptor IL-2 membran pada T-limfosit. Semua ini membawa kepada kelembapan dalam percambahan limfosit T CD4 yang dimediasi oleh kesan parakrin dan autokrin sitokin ini. Penindasan sintesis sitokin oleh limfosit CD4 T yang diaktifkan, seterusnya, membawa kepada penindasan percambahan sitokin yang bergantung kepada sitokin limfosit T sitotoksik dan mempunyai kesan tidak langsung ke atas aktiviti fungsi sel lain sistem imun yang terlibat dalam pelaksanaan aktiviti fungsinya: limfosit B, sel fagositik mononuklear dan sel-sel penyampai antigen lain (APCinophils sel. sel pembunuh semulajadi. Selain itu, terdapat bukti keupayaan siklosporin untuk menekan secara langsung pengaktifan limfosit B, menghalang chemotaxis fagosit mononuklear, sintesis TNF-a, pada tahap yang lebih rendah IL-1, dan menekan ekspresi antigen MHC kelas II pada membran APC. Yang terakhir ini mungkin lebih berkaitan dengan kesan siklosporin pada sintesis IFN-γ, IL-4 dan FIO daripada kesan langsung ubat pada membran sel.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik utama siklosporin pada manusia.

• Masa yang diperlukan untuk mencapai kepekatan maksimum ialah 2-4 jam.
• Ketersediaan bio oral ialah 10-57%.
• Pengikatan protein plasma adalah lebih daripada 90%.
• Mengikat kepada eritrosit adalah kira-kira 80%.
• Kadar metabolisme adalah kira-kira 99%.
• Separuh hayat ialah 10-27 jam.
• Laluan utama perkumuhan adalah hempedu.

Oleh kerana kebolehubahan dalam penyerapan, adalah disyorkan untuk memantau kepekatan siklosporin serum (atau darah keseluruhan) menggunakan ujian radioimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dos dan pentadbiran

Dadah cyclosporine tidak boleh ditetapkan kepada pesakit yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang, hipertensi arteri yang teruk, penyakit berjangkit dan neoplasma malignan.

Sebelum memulakan rawatan, lakukan pemeriksaan klinikal dan makmal terperinci: penentuan aktiviti enzim hati, kepekatan bilirubin, kalium dan magnesium, asid urik, profil lipid serum, analisis air kencing am.

Mulakan rawatan dengan dos ubat tidak lebih daripada 3 mg/kg sehari, dalam dua dos.

Tingkatkan dos kepada yang optimum sebanyak 0.5-1.0 mg/kg sehari bergantung pada keberkesanan (dinilai selepas 6-12 minggu) dan toleransi. Dos maksimum tidak boleh melebihi 5 mg/kg sehari.

Nilai tekanan darah dan kreatinin serum (tetapkan garis dasar menggunakan sekurang-kurangnya dua penentuan prarawatan) setiap 2 minggu untuk 3 bulan pertama terapi, kemudian setiap 4 minggu.

Jika tahap kreatinin meningkat lebih daripada 30%, kurangkan dos ubat sebanyak 0.5-1.0 mg/kg sehari selama 1 bulan.

Jika tahap kreatinin menurun sebanyak 30%, teruskan rawatan dengan siklosporin. Jika tahap kreatinin terus meningkat sebanyak 30%, hentikan rawatan. Jika tahap kreatinin menurun sebanyak 10% berbanding dengan garis dasar, sambung rawatan.

Elakkan kombinasi dengan ubat-ubatan yang menjejaskan kepekatan siklosporin dalam darah.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Gunakan Cyclosporine semasa kehamilan

Cyclosporine tidak disyorkan untuk digunakan semasa mengandung dan menyusu.

Contraindications

Cyclosporine dikontraindikasikan dengan kehadiran hipersensitiviti, kanser, penyakit berjangkit, disfungsi organ seperti buah pinggang dan hati, hipertensi, paras asid urik dan kalium yang tinggi dalam darah, kehamilan dan penyusuan.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Kesan sampingan Cyclosporine

Berbanding dengan ubat imunosupresif lain, cyclosporine biasanya menyebabkan lebih sedikit kesan sampingan segera dan lewat, terutamanya berkaitan dengan perkembangan komplikasi berjangkit dan neoplasma malignan. Pada masa yang sama, dengan latar belakang rawatan dengan siklosporin, perkembangan beberapa komplikasi tertentu diperhatikan, yang paling teruk adalah kerosakan buah pinggang.

• Kardiovaskular: hipertensi arteri.
• CNS: sakit kepala, pening, insomnia, kemurungan, migrain, kebimbangan, tumpuan terjejas, dll.
• Dermatologi: hirsutisme, hipertrikosis, purpura, gangguan pigmentasi, angioedema, selulit, dermatitis, kulit kering, ekzema, folikulitis, pruritus, urtikaria, pemusnahan kuku.
• Endokrin/metabolik: hipertrigliseridemia, haid yang tidak teratur, sakit payudara, tirotoksikosis, hot flashes, hiperkalemia, hiperurisemia, hipoglikemia, peningkatan/penurunan libido.
• Gastrointestinal: loya, cirit-birit, hiperplasia gingival, sakit perut, dispepsia; sembelit, mulut kering, disfagia, esofagitis, ulser gastrik, gastritis, gastroenteritis.
• Buah pinggang: disfungsi/nefropati, peningkatan kreatinin lebih daripada 50%.
• Pulmonari: jangkitan saluran pernafasan atas, batuk, dyspnea, sinusitis, bronkospasme, hemoptisis.
• Genitourinary: leukorea, nocturia, poliuria.
• Hematologi: anemia, leukopenia.
• Neuromuskular: paresthesia, gegaran, kekejangan bahagian bawah kaki, arthralgia, patah tulang, myalgia, neuropati, kekakuan, kelemahan.
• Mata: kecacatan penglihatan, katarak, konjunktivitis, sakit mata.
• Jangkitan.

[ 22 ], [ 23 ]

Berlebihan

Gejala overdosis Cyclosporine bertepatan dengan kesan sampingan.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]