Demensia dalam Penyakit Alzheimer - Rawatan

Sehingga kini, FDA telah meluluskan empat perencat acetylcholinesterase—takrin, donepezil, rivastigmine, dan galantamine—untuk penyakit Alzheimer ringan hingga sederhana, dan memantine antagonis reseptor glutamat NMDA untuk demensia yang teruk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) adalah perencat kolinesterase pertama yang diluluskan untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer. Ia adalah perencat acetylcholinesterase yang bertindak secara berpusat, tidak kompetitif, boleh balik. Walaupun ubat itu disintesis pada tahun 1945, keupayaannya untuk menghalang acetylcholinesterase tidak diiktiraf sehingga tahun 1953. Tacrine memperlahankan perkembangan gejala pada sesetengah pesakit dengan penyakit Alzheimer, tetapi beberapa bulan titrasi diperlukan untuk mencapai dos terapeutik. Penggunaan tacrine dalam penyakit Alzheimer dihadkan oleh keperluan untuk dos empat kali sehari dan pemantauan paras ubat serum yang kerap, serta risiko hepatotoksisiti dan kesan sampingan gastrousus.

Farmakokinetik

Tacrine diserap dengan baik dari usus, tetapi bioavailabilitinya mungkin berkurangan sebanyak 30-40% apabila diambil bersama makanan. Kepekatan dadah dalam plasma mencapai puncak 1-2 jam selepas pentadbiran oral. Kepekatan keadaan mantap dicapai 24-36 jam selepas permulaan pentadbiran biasa. Jumlah pengedaran tacrine ialah 300 L/kg, dan separuh hayat adalah dari 2 hingga 3 jam. Ubat ini dimetabolismekan dalam hati oleh isoenzim CYP1A2 HCYP2D6. Ia mengalami hidroksilasi dan konjugasi untuk membentuk 1-hydroxytacrine. Oleh kerana hanya sejumlah kecil tacrine yang dikeluarkan oleh buah pinggang, tiada pelarasan dos diperlukan pada pesakit yang mengalami gangguan fungsi buah pinggang.

Farmakodinamik

Berdasarkan tindakan farmakologi tacrine, boleh diandaikan bahawa kesan terapeutiknya dikaitkan dengan peningkatan kepekatan asetilkolin di dalam otak. Hubungan antara kepekatan plasma tacrine dan dos ubat yang dimakan adalah tidak linear. Kepekatan tacrine plasma adalah dua kali lebih tinggi pada wanita berbanding lelaki, mungkin disebabkan oleh aktiviti CYP1A2 yang lebih rendah. Oleh kerana komponen asap tembakau mendorong CYP1A2, paras tacrine serum dalam perokok adalah satu pertiga lebih rendah daripada bukan perokok. Pembersihan tacrine tidak dipengaruhi oleh umur.

Ujian klinikal

Nota adalah kebolehubahan ketara dalam keteguhan metodologi pelbagai ujian klinikal yang menilai keberkesanan tacrine dalam penyakit Alzheimer. Kajian pertama menunjukkan hasil yang menjanjikan, tetapi mereka tidak dikawal. Keputusan kajian seterusnya pada tahun 1980-an bercampur-campur, disebabkan oleh kelemahan metodologi, termasuk dos yang tidak mencukupi atau tempoh rawatan yang tidak mencukupi. Hanya selepas dua kajian 12 dan 30 minggu yang direka dengan baik menunjukkan keberkesanan tacrine, ubat itu diluluskan untuk digunakan.

Masalah yang berkaitan dengan penggunaan dadah

Untuk mencapai kesan terapeutik, dos harian tacrine hendaklah sekurang-kurangnya 80 mg dan biasanya lebih daripada 120 mg. Tempoh pentitratan minimum yang diperlukan untuk mencapai dos 120 mg/hari hendaklah sekurang-kurangnya 12 minggu. Jika kesan sampingan gastrousus atau peningkatan aktiviti transaminase berlaku, tempoh titrasi boleh dilanjutkan. Tacrine harus dihentikan jika aktiviti transaminase hati melebihi had atas normal sebanyak 5 kali. Walau bagaimanapun, ubat boleh disambung semula selepas menormalkan tahap transaminase, kerana dalam kes ini sebilangan besar pesakit boleh mencapai dos yang lebih tinggi daripada dos awal dengan titrasi yang lebih perlahan. Tiada hasil maut akibat hepatitis dicatatkan semasa ujian klinikal. Tacrine harus digunakan dengan berhati-hati dalam aritmia jantung supraventricular dan ulser gastrik, kerana ubat meningkatkan aktiviti parasympatetik.

Kesan sampingan

Selalunya, tacrine menyebabkan kesan sampingan dari saluran gastrousus. Ini termasuk dispepsia, loya, muntah, cirit-birit, anoreksia, dan sakit perut. Apabila mengambil ubat, adalah perlu untuk sentiasa memantau aktiviti transaminase untuk pengesanan patologi hati yang tepat pada masanya, tetapi ia sering kekal tanpa gejala. Walaupun kekerapan banyak kesan sampingan pada pesakit yang mengambil tacrine adalah serupa dengan kekerapan mereka dalam kumpulan kawalan yang mengambil plasebo, penarikan diri daripada kajian adalah lebih kerap diperhatikan dalam kumpulan yang menerima ubat ujian.

Interaksi dadah

Apabila tacrine digabungkan dengan theophylline atau cimetidine, kepekatan serum kedua-dua ubat meningkat kerana ia dimetabolismekan oleh enzim CYP1A2. Tacrine menghalang aktiviti butylcholinesterase, enzim yang memastikan degradasi succinylcholine, yang menyebabkan kesan relaxant otot dapat berpanjangan.

[ 4 ]

Dos

Tacrine harus ditetapkan hanya selepas pemeriksaan fizikal yang menyeluruh dan penentuan aktiviti transaminase hati. Rawatan dimulakan pada dos 10 mg 4 kali sehari, kemudian ditingkatkan setiap 6 minggu sebanyak 10 mg kepada dos 40 mg 4 kali sehari. Titrasi mungkin dihadkan oleh kesan sampingan gastrousus, tahap transaminase yang tinggi, atau kesan buruk yang lain. Toleransi boleh diperbaiki dengan mengambil ubat dengan makanan, tetapi bioavailabiliti dikurangkan sebanyak 30-40%. Jika tahap transaminase meningkat, dos tidak boleh dinaikkan lagi dan mungkin memerlukan pengurangan dos. Jika tacrine dihentikan selama lebih daripada 4 minggu, rawatan disambung semula pada dos 10 mg 4 kali sehari.

Pemantauan hati dan pentadbiran semula

Sekiranya pesakit bertolak ansur dengan tacrine dengan baik, tanpa peningkatan ketara dalam tahap transaminase hati (paras alanine aminotransferase (ALT) tidak melebihi had atas normal lebih daripada 2 kali), adalah disyorkan untuk menentukan aktiviti ALT sekali setiap 2 minggu selama 16 minggu, kemudian sekali sebulan selama 2 bulan, dan kemudian sekali setiap 3 bulan. Sekiranya tahap ALT melebihi had atas normal sebanyak 2-3 kali, adalah disyorkan untuk menjalankan kajian ini setiap minggu. Sekiranya tahap ALT melebihi had atas normal sebanyak 3-5 kali, maka dos tacrine perlu dikurangkan kepada 40 mg sehari dan aktiviti enzim perlu dipantau setiap minggu. Apabila tahap ALT menjadi normal, titrasi dos boleh disambung semula, manakala aktiviti transaminase perlu ditentukan sekali setiap 2 minggu. Sekiranya tahap ALT melebihi had atas normal sebanyak 5 kali, ubat harus dihentikan dan pemantauan berterusan untuk kemungkinan tanda-tanda hepatitis toksik. Jika jaundis (dengan jumlah paras bilirubin biasanya melebihi 3 mg/dL) atau gejala hipersensitiviti (cth, demam) berkembang, rawatan tacrine harus dihentikan secara kekal tanpa memulakan semula. Dalam kajian tentang kesan hepatotoksik tacrine, 88% pesakit dapat meneruskan rawatan dengan ubat, dan dalam 72% kes dos yang lebih tinggi daripada dos yang perlu dihentikan ubat telah dicapai.

Apabila menyambung semula tacrine, paras enzim serum perlu diukur setiap minggu. Sebaik sahaja aktiviti transaminase telah kembali normal, tacrine disambung semula pada dos 10 mg 4 kali sehari. Selepas 6 minggu, dos boleh ditingkatkan jika tiada kesan sampingan yang serius dan tahap transaminase tidak melebihi tiga kali atau lebih daripada had atas normal. Apabila tahap transaminase telah kembali normal, rawatan boleh disambung semula walaupun tahap ALT adalah sehingga 10 kali ganda had atas normal. Walau bagaimanapun, dalam kes hipersensitiviti kepada tacrine, yang ditunjukkan oleh eosinofilia atau hepatitis granulomatous, pengambilan semula ubat tidak dibenarkan.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tindakan terapeutik tacrine

Tacrine boleh memanjangkan kelangsungan hidup pada pesakit dengan penyakit Alzheimer dan mengurangkan keperluan untuk penginstitusian. Susulan dua tahun sebanyak 90% daripada 663 pesakit dalam percubaan klinikal tacrine selama 30 minggu menunjukkan bahawa mereka yang mengambil lebih daripada 80 mg tacrine setiap hari kurang berkemungkinan untuk mati atau diinstitusikan daripada mereka yang mengambil dos ubat yang lebih rendah (nisbah odds > 2.7). Walaupun kekurangan kumpulan kawalan menjadikannya sukar untuk menyamaratakan keputusan, hubungan dos-tindak balas menjadikannya menjanjikan.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezil hydrochloride (2,3-dihydro-5,6-demethoxy-2[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-indene-1-monohydrochloride) ialah perencat asetilkolinesterase kedua yang diluluskan di Amerika Syarikat untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer. Kelebihannya berbanding tacrine termasuk keupayaan untuk diberikan sekali sehari, ketiadaan hepatotoksisiti yang ketara, dan keperluan untuk pemantauan tetap aktiviti enzim serum. Di samping itu, tidak ada keperluan untuk pentitratan dos yang panjang, dan rawatan boleh dimulakan serta-merta pada dos terapeutik. In vitro, donepezil agak selektif dalam menyekat acetylcholinesterase dan mempunyai kesan yang lebih rendah pada butylcholinesterase.

Farmakokinetik

Apabila diambil secara lisan, bioavailabiliti donepezil mencapai 100%, dan ia tidak terjejas oleh pengambilan makanan. Kepekatan dadah dalam plasma mencapai puncak 3-4 jam selepas pentadbiran oral dengan jumlah pengedaran keadaan mantap 12 L / kg. Donepezil adalah 96% terikat kepada protein plasma, terutamanya albumin (75%) dan alpha1-glikoprotein berasid (21%). Tahap plasma keadaan mantap dicapai selepas 15 hari, manakala peningkatan 4-7 kali ganda dalam kepekatan donepezil adalah mungkin. Tempoh separuh penyingkiran ialah 70 jam. Donepezil dimetabolismekan dalam hati oleh enzim CYP3D4 dan CYP2D6 dan mengalami glukuronidasi. Akibatnya, dua metabolit aktif, dua metabolit tidak aktif dan banyak metabolit kecil terbentuk - kesemuanya dikumuhkan dalam air kencing. Menurut pengilang, dalam penyakit hati (cth, sirosis alkohol bukan progresif), pembersihan hati ubat dikurangkan sebanyak 20% berbanding individu yang sihat. Dalam penyakit buah pinggang, pelepasan donepezil tidak berubah.

Farmakodinamik

Donepezil ialah perencat hidrolisis asetilkolin yang tidak kompetitif dan boleh balik. Oleh itu, ia terutamanya meningkatkan kepekatan sinaptik neurotransmitter ini di dalam otak. Donepezil adalah perencat acetylcholinesterase yang lebih aktif daripada tacrine dan 1250 kali lebih berkesan dalam menyekat asetilkolinesterase daripada butylcholinesterase. Terdapat korelasi linear antara dos oral (1-10 mg/hari) dan kepekatan plasma ubat.

Ujian klinikal

Keberkesanan dalam memperlahankan perkembangan gejala AD telah ditunjukkan dalam beberapa ujian klinikal. Dalam 12 minggu, dua buta, kajian terkawal plasebo pada pesakit dengan kemungkinan diagnosis penyakit Alzheimer, donepezil 5 mg/hari menyebabkan peningkatan ketara dalam ADAS-Cog (Skala Penilaian Penyakit Alzheimer/subskala Kognitif) berbanding dengan plasebo. Tiada kesan ketara diperhatikan dengan dos yang lebih rendah (1 mg dan 3 mg sehari). Dalam 12 minggu lagi, dua buta, kajian terkawal plasebo, donepezil 5 mg dan 10 mg menyebabkan peningkatan ketara dalam ADAS-Cog berbanding plasebo. Perbezaan antara kumpulan 5 mg dan 10 mg adalah tidak signifikan secara statistik. Pada pemeriksaan susulan selepas tempoh pembersihan 3 minggu, tiada kesan terapeutik donepezil dikesan. Menjelang akhir minggu ke-12, pesakit yang mengambil donepezil juga menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik (jika dibandingkan dengan kumpulan plasebo) pada skala CIВIC-Plus, yang membolehkan menilai kesan klinikal doktor berdasarkan hasil perbualan dengan pesakit dan penjaganya.

Keberkesanan donepezil juga ditunjukkan dalam kajian 30 minggu menilai keadaan pesakit menggunakan skala ADAS dan CIВIC-Plus. 24 minggu pertama kajian termasuk rawatan aktif dan dianjurkan mengikut prinsip double-blind, terkawal plasebo; 6 minggu terakhir adalah tempoh pembersihan yang dianjurkan mengikut prinsip terkawal plasebo yang buta. Pesakit secara rawak diberikan kepada tiga kumpulan, satu daripadanya menerima donepezil pada dos 5 mg / hari, satu lagi - 10 mg / hari (selepas seminggu mengambil 5 mg / hari), dan yang ketiga - plasebo. Menjelang akhir 24 minggu, peningkatan yang signifikan secara statistik (berbanding plasebo) telah dicatatkan mengikut skala ADAS-Cog dan CIВIC-Plus dalam kedua-dua kumpulan pesakit yang mengambil donepezil. Tiada perbezaan ketara antara pesakit yang mengambil 5 mg dan 10 mg donepezil. Walau bagaimanapun, pada penghujung tempoh pembersihan buta selama 6 minggu, tidak terdapat perbezaan yang ketara dalam ADAS-Cog antara pesakit yang mengambil donepezil dan plasebo. Ini menunjukkan bahawa donepezil tidak menjejaskan perjalanan penyakit. Tiada kajian perbandingan langsung tacrine dan donepezil telah dijalankan, tetapi tahap peningkatan tertinggi dalam ADAS-Cog dengan donepezil adalah lebih rendah daripada tacrine.

Masalah yang berkaitan dengan penggunaan dadah

Donepezil tidak mempunyai kesan hepatotoksik. Oleh kerana donepezil meningkatkan aktiviti sistem parasympatetik, berhati-hati harus dilakukan apabila menetapkan ubat kepada pesakit dengan aritmia jantung supraventricular, termasuk sindrom sinus sakit. Disebabkan oleh kesan parasympathomimetic, donepezil boleh menyebabkan disfungsi gastrousus dan meningkatkan keasidan jus gastrik. Semasa rawatan dengan donepezil, pesakit yang mengambil ubat anti-radang nonsteroid (NSAIDs) dan mempunyai sejarah penyakit ulser peptik harus dipantau dengan teliti kerana risiko pendarahan gastrousus. Apabila mengambil 10 mg sehari, loya, cirit-birit, dan muntah diperhatikan lebih kerap daripada apabila mengambil 5 mg sehari.

Kesan sampingan

Kesan buruk donepezil yang paling biasa termasuk cirit-birit, loya, insomnia, muntah, kekejangan, keletihan, dan anoreksia (Jadual 9.6). Mereka biasanya ringan dan sembuh dengan rawatan berterusan. Kesan buruk lebih kerap berlaku pada wanita dan orang tua. Loya, cirit-birit, dan muntah adalah kesan buruk yang paling biasa dari donepezil yang membawa kepada pemberhentian rawatan. Dalam salah satu kajian yang dipetik, pesakit yang mengambil 10 mg setiap hari (selepas seminggu mengambil 5 mg setiap hari) lebih berkemungkinan untuk menghentikan rawatan daripada mereka yang mengambil 5 mg setiap hari. Dalam fasa label terbuka kajian, apabila dos dinaikkan kepada 10 mg setiap hari selepas 6 minggu, kesan buruk ini kurang biasa berbanding dengan pentitratan yang lebih cepat; kejadian mereka adalah sama seperti pesakit yang mengambil 5 mg setiap hari.

Interaksi dadah

Kajian in vitro menunjukkan bahawa sebahagian besar ubat yang diambil mengikat protein plasma dan boleh menggantikan ubat lain (furosemide, warfarin, digoxin) daripada pengikatan proteinnya. Walau bagaimanapun, sama ada fenomena ini mempunyai kepentingan klinikal masih tidak jelas. Soalan ini sangat penting, kerana ramai pesakit dengan penyakit Alzheimer mengambil beberapa ubat secara serentak. Walaupun pengilang melaporkan bahawa pengikatan donepezil kepada albumin tidak terjejas oleh furosemide, warfarin atau digoxin, masih tidak jelas bagaimana kesan donepezil berubah pada pesakit yang mengalami kekurangan nutrisi atau cachexia. Pengilang juga melaporkan bahawa donepezil tidak mempunyai kesan farmakokinetik yang ketara terhadap tindakan warfarin, theophylline, cimetidine, digoxin, walaupun tiada data disediakan untuk mengesahkan ini. Disebabkan oleh sekatan butylcholinesterase, kesan succinylcholine boleh dipertingkatkan. Ubat-ubatan yang menghalang CYP2D6 atau CYP3A4 mungkin menghalang metabolisme donepezil, mengakibatkan peningkatan paras serum kedua-dua sebatian. Sebaliknya, inducers CYP2D6 atau CYP3A4 boleh meningkatkan penghapusan donepezil.

Dos dan pentadbiran

Donepezil boleh didapati sebagai tablet yang mengandungi 5 mg dan 10 mg donepezil hidroklorida. Adalah disyorkan bahawa rawatan dimulakan dengan dos 5 mg sekali sehari. Untuk meminimumkan kesan buruk yang berlaku semasa kepekatan ubat puncak, ubat biasanya diberikan pada waktu petang, dengan kepekatan plasma puncak berlaku semasa tidur. Keputusan ujian klinikal tidak membenarkan jawapan muktamad diberikan sama ada dinasihatkan untuk meningkatkan dos donepezil daripada 5 kepada 10 mg sehari. Walaupun tiada perbezaan ketara secara statistik dalam keberkesanan kedua-dua dos ini ditemui, trend ke arah keberkesanan yang lebih tinggi daripada dos 10 mg/hari berbanding dengan dos 5 mg/hari telah dicatatkan. Pesakit dan doktor harus bersama-sama memutuskan sama ada sesuai untuk meningkatkan dos kepada 10 mg / hari. Separuh hayat adalah 70 jam, tetapi penunjuk ini ditentukan pada orang muda, dan kajian serupa tidak dilakukan pada orang tua. Oleh kerana perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik pada pesakit tua boleh membawa kepada peningkatan dalam tempoh separuh penghapusan ubat, adalah lebih baik untuk menggunakan dos 5 mg / hari pada pesakit kategori umur ini. Pengalaman menunjukkan bahawa peningkatan dalam dos dari 5 mg hingga 10 mg sehari harus dilakukan tidak lebih awal daripada 4-6 minggu, memantau dengan teliti kesan terapeutik dan kemungkinan kesan sampingan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamine

Perencat acetylcholinesterase yang boleh diterbalikkan yang tidak menjejaskan butyrylcholinesterase. Di samping itu, disebabkan oleh kesan alosterik, ia mampu meningkatkan sensitiviti reseptor kolinergik nikotinik. Percubaan berbilang pusat yang dijalankan di Amerika Syarikat dan Eropah menunjukkan bahawa ubat dalam dos 16 mg / hari dan 24 mg / hari meningkatkan skor ADAS yang mencerminkan keadaan pertuturan, ingatan, dan fungsi motor. Kesan sampingan diperhatikan dalam 13% pesakit yang mengambil 16 mg / hari dan dalam 17% pesakit yang mengambil 24 mg / hari. Pada masa ini, penggunaan ubat dalam penyakit Alzheimer diluluskan oleh FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmine

Perencat kolinesterase karbamat "pseudo-ireversible" dengan tindakan terpilih dalam hippocampus dan korteks serebrum. Dalam 26 minggu, dua buta, kajian terkawal plasebo, ubat itu lebih berkesan daripada plasebo, memberikan kesan yang baik terhadap ingatan dan fungsi kognitif lain, serta aktiviti harian pesakit. Dos yang lebih tinggi (6-12 mg/hari) mempunyai kesan yang lebih ketara daripada dos yang lebih rendah (1-4 mg). Yang terakhir tidak berbeza dalam keberkesanan daripada plasebo dalam satu kajian. Rawatan biasanya dimulakan dengan dos 1.5 mg dua kali sehari, kemudian, dengan mengambil kira kesannya, ia boleh ditingkatkan berturut-turut kepada 3 mg dua kali sehari, 4.5 mg dua kali sehari, 6 mg dua kali sehari. Selang antara peningkatan dos hendaklah sekurang-kurangnya 2-4 minggu. Kesan sampingan (termasuk penurunan berat badan) berlaku pada kira-kira separuh daripada pesakit yang mengambil dos tinggi ubat, dan dalam 25% kes memerlukan pemberhentian.

Memantine ialah derivatif amantadine, antagonis reseptor NMDA bukan kompetitif rendah pertalian dan modulator penghantaran glutamatergik. Kajian double-blind, terkawal plasebo telah menunjukkan bahawa pada pesakit dengan penyakit Alzheimer dengan demensia sederhana hingga teruk, rawatan memantine melambatkan perkembangan kecacatan kognitif, meningkatkan motivasi, aktiviti motor, dan berdikari dalam kehidupan seharian, dan mengurangkan beban kepada penjaga. Dos awal memantine ialah 5 mg/hari, yang dinaikkan kepada 10 mg/hari selepas seminggu dan kepada 20 mg/hari selepas 2-3 minggu jika kesannya tidak mencukupi. Selepas itu, dos boleh ditingkatkan kepada 30 mg/hari jika perlu.

Pendekatan Farmakologi Eksperimen untuk Merawat Penyakit Alzheimer

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inhibitor kolinesterase

Physostigmine ialah perencat kolinesterase bertindak pendek dan boleh balik yang memerlukan dos yang kerap. Penggunaannya dihadkan oleh kesan kolinergik periferal yang kerap seperti loya dan muntah. Formulasi oral bertindak panjang physostigmine telah dibangunkan dan telah terbukti berkesan dalam ujian klinikal fasa III, tetapi tidak lagi digunakan kerana kesan sampingan yang kerap.

Eptastigmine ialah bentuk physostigmine bertindak panjang (heptylphysostigmine) yang telah menunjukkan beberapa manfaat dalam penyakit Alzheimer, walaupun keluk tindak balas dos adalah berbentuk U terbalik. Disebabkan oleh kesan sampingan gastrousus yang kerap dan kes agranulositosis yang dilaporkan, ubat ini tidak disyorkan untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer.

Metrifonate ialah perencat acetylcholinesterase yang tidak dapat dipulihkan, serupa dalam struktur kimia kepada gas beracun. Metrifonate menyekat acetylcholinesterase ke tahap yang lebih besar daripada butylcholinesterase. Ia kini digunakan untuk merawat schistosomiasis. Dalam vivo, ubat itu ditukar kepada dichlorvos, perencat kolinesterase organik bertindak panjang. Kajian haiwan dan ujian klinikal awal telah menunjukkan hasil yang menjanjikan, tetapi disebabkan ketoksikan, ubat itu pada masa ini tidak diluluskan untuk digunakan dalam penyakit Alzheimer.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonis reseptor muskarinik

Sehingga kini, lima jenis reseptor muskarinik (M1-M5) telah dikenal pasti yang terlibat dalam kawalan fungsi kognitif dan postur. Reseptor ini adalah G-protein yang digabungkan dan terdapat dalam otak dan sistem saraf autonomi. Reseptor M1 adalah yang paling biasa di kawasan otak yang bertanggungjawab untuk ingatan dan pembelajaran dan tidak terjejas oleh perkembangan penyakit Alzheimer. Reseptor M4 sangat diminati kerana ketumpatannya dalam korteks serebrum meningkat dalam penyakit Alzheimer. Apabila ditadbir secara sistemik, agonis reseptor muskarinik tidak dapat meniru rangsangan nadi normal reseptor, yang berkemungkinan menjadi punca penurunan sensitiviti (penyahpekaan). Walau bagaimanapun, menurut beberapa data, rangsangan tonik reseptor mungkin penting dalam proses perhatian dan penyelenggaraan terjaga. Kajian klinikal agonis reseptor muskarinik telah menunjukkan bahawa mereka boleh memberi kesan positif. Ada kemungkinan bahawa ubat-ubatan ini mungkin lebih berguna pada peringkat akhir penyakit, apabila bilangan neuron kolinergik presinaptik berkurangan dengan ketara, atau digabungkan dengan perencat kolinesterase.

Milamelin. Agonis separa bukan spesifik reseptor muskarinik yang meningkatkan fungsi kognitif dalam model makmal. Ubat ini diterima dengan baik oleh kedua-dua orang yang sihat dan pesakit dengan penyakit Alzheimer. Walaupun dos milamelin yang diperlukan untuk merangsang sistem kolinergik pusat adalah lebih rendah daripada dos yang memastikan pengaktifan sistem kolinergik periferal, kesan sampingan seperti loya, muntah dan kekejangan perut yang menyakitkan adalah mungkin apabila menggunakan ubat. Kajian berbilang pusat milamelin dalam penyakit Alzheimer sedang dijalankan.

Xanomeline. Agonis separa reseptor M1 dan M4. Kajian telah menunjukkan secara amnya toleransi ubat yang memuaskan, tetapi dalam beberapa kes ubat itu terpaksa dihentikan kerana kesan sampingan dari saluran gastrousus dan hipotensi arteri. Percubaan fasa III menunjukkan beberapa kesan positif xanomeline pada gejala "bukan kognitif". Bentuk transdermal ubat juga telah dikaji.

Nikotin

Reseptor asetilkolin nikotinik juga memainkan peranan penting dalam fungsi kognitif. Dengan mengikat kepada reseptor presinaptik, nikotin memudahkan pembebasan asetilkolin dan neurotransmitter lain yang terlibat dalam pembelajaran dan ingatan. Berdasarkan ini, boleh diandaikan bahawa agonis reseptor nikotinik mungkin berkesan dalam penyakit Alzheimer.

Kajian patomorfologi dan pengimejan neuro berfungsi telah mendedahkan penurunan bilangan reseptor nikotinik pada pesakit dengan penyakit Alzheimer. Apabila nikotin ditetapkan kepada pesakit dengan penyakit Alzheimer, bilangan ralat pencerobohan berkurangan. Apabila dirawat dengan nikotin, kesan sampingannya terhadap status afektif diperhatikan. Nikotin boleh diberikan secara transdermal atau intravena. Ia boleh diandaikan bahawa apabila penyakit itu berlanjutan, keberkesanan nikotin akan berkurangan - selari dengan penurunan bilangan dan sensitiviti reseptor nikotinik.

Mekanisme kematian neuron. Prospek untuk merawat penyakit Alzheimer dikaitkan dengan perkembangan ubat-ubatan yang boleh mempengaruhi mekanisme kerosakan dan kematian neuron.

Ejen lain yang menjejaskan penghantaran glutamat

Seperti yang dinyatakan, peningkatan penghantaran glutamatergik boleh menggalakkan apoptosis dan kematian sel. Atas sebab ini, aniracetam dan ampakines mungkin berguna dalam penyakit Alzheimer.

Aniracetam ialah derivatif pyrrolidine yang menjejaskan reseptor glutamat metabotropik dan sensitif AMPA. Modulasi positif reseptor ini boleh memudahkan penghantaran kolinergik. Dalam haiwan makmal dan manusia yang mengalami gangguan kognitif akibat eksperimen, aniracetam meningkatkan prestasi ujian. Keupayaan aniracetam untuk mempengaruhi fungsi kognitif secara positif juga telah ditunjukkan dalam beberapa kajian klinikal, tetapi keputusan ini belum disahkan oleh pengarang lain. Kekeliruan, keletihan, keresahan, kegelisahan, insomnia dan beberapa kesan sampingan lain telah diperhatikan semasa mengambil ubat, tetapi mereka tidak memerlukan pemberhentian ubat. Dadah tidak mempunyai kesan yang ketara terhadap fungsi hati.

Ampakines. Penurunan bilangan reseptor AMPA glutamat yang terdapat dalam otak pesakit Alzheimer boleh menyebabkan gangguan homeostasis kalsium dan kerosakan neuron. Ampakines boleh meningkatkan aktiviti reseptor AMPA dan memudahkan proses pembelajaran dan ingatan dengan meningkatkan potensiasi jangka panjang. Ujian klinikal fasa II terkawal plasebo terhadap ampakines yang dijalankan pada lelaki dewasa yang sihat mendedahkan keupayaan ubat untuk meningkatkan penarikan segera. Pada masa ini, keselamatan dan keberkesanan ampakine CX-516 sedang dikaji.

Agen pengurangan tekanan oksidatif

Pengoksidaan radikal bebas mungkin menjadi punca kerosakan neuron dalam AD dan penyakit neurodegeneratif lain. Selain itu, radikal bebas boleh menjadi pengantara kesan toksik beta-amyloid dalam penyakit Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Sehubungan itu, ubat antioksidan mungkin berkesan dalam AD.

Vitamin E dan selegiline. Vitamin E dan selegiline mempunyai kesan antioksidan. Kajian dua tahun, dua buta, terkawal plasebo menunjukkan bahawa pada pesakit dengan penyakit Alzheimer sederhana hingga teruk (seperti yang diukur oleh Skala Penilaian Demensia Klinikal), vitamin E (2000 IU/hari) dan selegiline (10 mg/hari), secara bersendirian dan dalam kombinasi, melambatkan beberapa peristiwa yang menjadi penanda aras untuk menilai keberkesanan penempatan, kehilangan fungsi di rumah: kematian, penjagaan diri. Walau bagaimanapun, tiada peningkatan kesan diperhatikan dengan gabungan selegiline dan vitamin E. Baik ubat mahupun gabungan tidak meningkatkan fungsi kognitif berbanding dengan garis dasar atau plasebo.

Idebenone. Idebenone secara kimia serupa dengan ubiquinone, produk perantaraan fosforilasi oksidatif. Dalam kajian double-blind, terkawal plasebo, idebenone pada dos sehingga 360 mg/hari mempunyai kesan positif pada pesakit dengan penyakit Alzheimer. Pesakit yang mengambil idebenone menunjukkan skor ADAS yang lebih baik (termasuk subskala kognitif ADAS-Cog) dan skor Kesan Global Klinikal yang lebih tinggi selepas 6 dan 12 bulan rawatan daripada pesakit yang mengambil plasebo. Ujian klinikal fasa III idebenone sedang dijalankan di Amerika Syarikat.

Ekstrak tumbuhan Ginkgo biloba, mungkin mempunyai aktiviti antioksidan dan antikolesterase, telah diuji secara meluas dalam penyakit Alzheimer. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa mereka boleh memberi kesan positif yang sederhana pada beberapa fungsi kognitif, tetapi mempunyai kesan yang agak kecil pada keadaan umum. Kajian lanjut tentang keberkesanan ubat-ubatan ini diperlukan. Penyekat saluran kalsium. Oleh kerana gangguan homeostasis kalsium boleh menjadi salah satu mekanisme kerosakan dan kematian neuron, ujian klinikal penyekat saluran kalsium (antagonis kalsium) telah dijalankan dalam penyakit Alzheimer.

Nimodipine. Nimodipine telah dilaporkan meningkatkan pembelajaran dan ingatan pada manusia dan haiwan makmal, walaupun keputusan ini belum disahkan oleh pengarang lain. Ada kemungkinan bahawa neuron sensitif secara terpilih kepada dos nimodipine yang diberikan, bergantung pada tahap kalsium optimum dalam sel. Oleh itu, dalam satu kajian pada pesakit dengan penyakit Alzheimer, prestasi ingatan (tetapi bukan fungsi kognitif lain) bertambah baik apabila mengambil nimodipine pada dos yang agak rendah (90 mg/hari), manakala pada dos yang lebih tinggi (180 mg/hari) kesan ubat tidak berbeza daripada kesan plasebo.

Faktor pertumbuhan saraf

Faktor pertumbuhan saraf (NGF) adalah bahan yang diperlukan untuk kelangsungan hidup, penjanaan semula dan fungsi neuron kolinergik. NGF diangkut oleh neuron dalam arah retrograde dan mengikat kepada reseptor di kawasan basal anterior otak, hippocampus, dan korteks serebrum. Ini membawa kepada peningkatan dalam sintesis asetilkolin disebabkan peningkatan pengeluaran asetilkolin transferase, enzim yang memastikan sintesis neurotransmitter ini. Sifat neuroprotektif NGF telah didedahkan dalam primata dalam eksperimen dengan kerosakan neuron. Dalam salah satu kajian klinikal, peningkatan aliran darah serebrum, peningkatan dalam ingatan lisan, dan peningkatan ketumpatan reseptor nikotinik dicatatkan dalam 3 pesakit yang menerima NGF secara intraventrikular. Nampaknya, NGF mengawal keadaan reseptor nikotinik dan mampu meningkatkan metabolisme glukosa dalam otak. Walau bagaimanapun, kerana ia tidak dapat menembusi penghalang darah-otak, penggunaan klinikalnya adalah terhad. Penggunaan bahan yang boleh menembusi penghalang darah-otak dan mempotensikan tindakan NGF endogen mungkin berkesan dalam penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lain.

Estrogen

Estrogen boleh menghalang pemendapan amiloid di dalam otak dan menggalakkan kemandirian dan pertumbuhan neuron kolinergik. Kajian kecil terkawal plasebo menunjukkan bahawa mengambil 17-P-estradiol selama 5 minggu meningkatkan perhatian dan ingatan lisan. Data epidemiologi secara tidak langsung mengesahkan bahawa estrogen boleh melambatkan permulaan penyakit Alzheimer. Dalam kajian prospektif ke atas sekumpulan besar wanita, 12.5% daripadanya mengambil estrogen sebagai terapi penggantian selepas menopaus, diperhatikan bahawa wanita yang mengambil estrogen mengalami penyakit Alzheimer pada usia yang lebih tua daripada wanita yang tidak mengambil hormon. Risiko relatif untuk membangunkan penyakit Alzheimer pada wanita yang tidak mengambil estrogen selepas menopaus adalah tiga kali lebih tinggi daripada wanita yang mengambil estrogen sebagai terapi gantian, walaupun selepas mengambil kira etnik, pendidikan, dan genotip ALOE. Pengesahan tambahan tentang kesan positif estrogen diperolehi dalam kajian wanita bersara: diperhatikan bahawa wanita yang mengambil estrogen mempunyai risiko yang lebih rendah untuk mendapat penyakit Alzheimer daripada mereka yang tidak menerima terapi penggantian hormon. Hasil positif bergantung pada tempoh penggunaan dan dos estrogen. Pada wanita dengan penyakit Alzheimer, semasa mengambil estrogen, penurunan keterukan aktiviti gelombang perlahan dalam EEG dan peningkatan aliran darah serebrum dalam korteks motor dan korteks depan basal telah dicatatkan mengikut data SPECT. Pada wanita dengan penyakit Alzheimer, markah Peperiksaan Keadaan Mental Mini (MMSE) meningkat pada 3 dan 6 minggu selepas memulakan estrogen. Walau bagaimanapun, dua ujian double-blind, terkawal plasebo baru-baru ini gagal mengesahkan bahawa estrogen melambatkan perkembangan penyakit Alzheimer.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Rawatan gabungan

Oleh kerana patogenesis penyakit Alzheimer nampaknya berbilang faktor, nampaknya logik untuk menggunakan gabungan beberapa ubat untuk rawatannya. Ada kemungkinan bahawa pada masa hadapan, pendekatan gabungan (multimodal) akan digunakan untuk merawat penyakit Alzheimer, sama seperti yang digunakan pada masa ini dalam rawatan hipertensi arteri, penyakit jantung, kanser dan AIDS. Analisis retrospektif keputusan percubaan tacrine selama 30 minggu menunjukkan bahawa peningkatan yang lebih ketara dalam penunjuk fungsi dan kognitif telah dicatatkan pada wanita yang mengambil estrogen secara serentak. Terdapat bukti kesan positif gabungan perencat kolinesterase dan memantine ubat glutamatergik. Walau bagaimanapun, hanya kajian prospektif gabungan perencat kolinesterase dengan estrogen, memantine, atau ubat-ubatan lain akan membolehkan kami menentukan keberkesanannya dan mengesyorkannya sebagai terapi standard. Gabungan dua atau lebih ubat tidak selalu membawa kepada peningkatan kesan. Sebagai contoh, percubaan vitamin E dan selegiline menunjukkan bahawa setiap ubat adalah lebih baik daripada plasebo pada beberapa langkah "nonkognitif", tetapi tiada faedah tambahan diperhatikan apabila ubat digabungkan. Terapi gabungan untuk penyakit Alzheimer melibatkan bukan sahaja menggabungkan beberapa ubat, tetapi juga menggabungkan terapi dadah dengan campur tangan psikososial untuk membetulkan gangguan kognitif dan tingkah laku yang berlaku dalam penyakit Alzheimer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]