Leflutab

Leflutab adalah ubat dengan aktiviti terapeutik imunosupresif. Ia tergolong dalam kumpulan bahan antirheumatik asas.

Ubat ini menghalang proses percambahan sel, mengawal fungsi imun, dan di samping itu, menindas tindak balas imun dan mempunyai kesan anti-radang. [ 1 ]

Komponen leflunomide berkesan dalam arthritis dan patologi autoimun lain, dan juga dalam pemindahan organ - kebanyakannya apabila digunakan semasa peringkat pemekaan. [ 2 ]

Petunjuk Leflutab

Ia digunakan sebagai elemen asas (untuk mengurangkan keamatan manifestasi penyakit dan melambatkan proses kerosakan pada struktur sendi) dalam rawatan fasa aktif rheumatoid atau psoriatic arthritis.

Borang pelepasan

Bahan terapeutik dikeluarkan dalam bentuk tablet - 30 atau 90 keping (isipadu 10 mg) di dalam bekas atau 15, 30 atau 90 keping (isipadu 20 mg) di dalam bekas.

Farmakodinamik

Leflunomide mempunyai kesan yang lebih berkesan dalam penyakit autoimun apabila digunakan pada peringkat awal lesi. In vivo, komponen hampir sepenuhnya dan cepat dimetabolismekan untuk membentuk A771726, yang mempunyai kesan in vitro dan melakukan aktiviti terapeutik.

Elemen A771726, yang merupakan komponen metabolik aktif leflunomide, menghalang tindakan enzim dehydroorotate dehydrogenase dan mempunyai sifat antiproliferatif. [ 3 ]

Farmakokinetik

Leflunomide cepat berubah menjadi produk pecahan aktif A771726 semasa proses metabolisme prasistemik (pembukaan cincin) dalam hati dan dinding usus.

Data perkumuhan yang diperoleh daripada ujian menggunakan leflunomide berlabel 14C menunjukkan bahawa kurang daripada 82-95% ubat diserap. Masa yang diperlukan untuk mendapatkan plasma Cmax A771726 adalah berubah-ubah; nilai-nilai ini boleh diperhatikan dalam julat 1-24 jam dari masa pentadbiran bahagian pertama ubat.

Leflunomide boleh diambil dengan makanan, kerana kadar penyerapan tidak berbeza daripada yang diambil semasa perut kosong. Oleh kerana separuh hayat A771726 yang panjang (kira-kira 14 hari), dalam ujian klinikal, dos tepu 0.1 g digunakan selama 3 hari untuk mendapatkan fasa dataran tinggi untuk A771726 dengan cepat. Didapati bahawa tempoh fasa dataran tinggi pada nilai ubat plasma tanpa menggunakan dos tepu boleh menjadi lebih kurang 2 bulan.

Dalam kajian dos berulang pada orang yang mengalami arthritis rheumatoid, farmakokinetik A771726 adalah linear merentas julat dos 5-25 mg. Dalam kajian ini, kesan klinikal berkait rapat dengan tahap plasma A771726 dan dos harian leflunomide. Berikutan dos harian 20 mg, purata plasma A771726 dataran tinggi ialah 35 μg/mL. Di dataran tinggi, paras plasma terkumpul adalah kira-kira 33-35 kali lebih tinggi daripada yang mengikuti satu dos.

Dalam plasma darah manusia, A771726 menjalani sintesis protein yang meluas (dengan albumin). Pecahan yang tidak disintesis bagi unsur A771726 adalah lebih kurang 0.62%. Sintesis A771726 adalah linear pada semua dos terapeutik. Sintesis A771726 yang agak berkurangan dan lebih berubah-ubah diperhatikan dalam plasma individu dengan arthritis rheumatoid atau kegagalan buah pinggang kronik.

Sintesis protein A771726 yang meluas boleh menyebabkan anjakan ubat lain dengan tahap pengikatan protein yang tinggi. Ujian interaksi sintesis protein in vitro menggunakan warfarin pada parameter yang berkaitan secara klinikal tidak mendedahkan sebarang interaksi. Ini menunjukkan bahawa diklofenak dengan ibuprofen tidak boleh menggantikan A771726, walaupun pecahan bebas komponen A771726 meningkat dua kali ganda/tiga kali ganda apabila menggunakan tolbutamide. Unsur A771726 menggantikan diklofenak dengan ibuprofen dan tolbutamide, tetapi nilai pecahan bebas ubat-ubatan ini meningkat hanya 10-50%. Tiada maklumat bahawa kesan sedemikian mempunyai kepentingan klinikal. Disebabkan oleh sintesis protein A771726 yang ketara, nilai volum pengedaran ketaranya agak rendah (kira-kira 11 L). Tiada penyerapan ubat yang ketara oleh sel darah merah dicatatkan.

Leflunomide menjalani metabolisme dengan pembentukan primer (A771726) dan banyak sekunder, termasuk TFMA, unsur metabolik. Transformasi dadah kepada A771726 dan proses metabolisme A771726 yang berikutnya tidak berlaku dengan bantuan enzim tunggal, tetapi direalisasikan dalam pecahan sel sitosol dan mikrosomal.

Kajian interaksi dengan cimetidine (yang secara tidak khusus menghalang tindakan hemoprotein P450) dan rifampin (yang tidak secara khusus mendorong hemoprotein P450) menunjukkan bahawa enzim CYP tidak terlibat dengan ketara dalam metabolisme leflunomide dalam vivo.

A771726 dikumuhkan pada kadar yang rendah dengan kadar pelepasan yang jelas kira-kira 31 ml/jam. Separuh hayat adalah lebih kurang 14 hari.

Apabila menggunakan dos berlabel leflunomide, perkumuhan label radioaktif berlaku dalam bahagian yang sama melalui air kencing dan najis (mungkin dengan perkumuhan melalui hempedu). Dalam najis dan air kencing, A771726 ditentukan selepas 36 hari selepas penggunaan tunggal ubat. Dalam air kencing, unsur metabolik utama ialah glukuronida, derivatif leflunomide (terutamanya dalam sampel 24 jam pertama), dan asid oksanilik (derivatif A771726). Dalam najis, A771726 dicatatkan terutamanya.

Apabila karbon teraktif atau penggantungan cholestyramine digunakan secara lisan, kadar perkumuhan dan kadar A771726 meningkat dengan ketara, dan nilai plasmanya menurun. Adalah dipercayai bahawa kesan sedemikian berkembang akibat dialisis dalam saluran gastrousus atau gangguan penggunaan dalam hati dan usus kecil.

Dos dan pentadbiran

Terapi mesti dijalankan di bawah pengawasan seorang doktor.

Rawatan bermula dengan pemberian oral dos kejutan 0.1 g. Ia diambil sekali sehari selama 3 hari. Dos penyelenggaraan dalam kes rheumatoid arthritis ialah 10-20 mg (sekali sehari), dan dalam kes psoriatic arthritis - 20 mg (sekali sehari).

Perkembangan kesan terapeutik sering diperhatikan selepas 1-1.5 bulan, dan peningkatannya berterusan sehingga 4-6 bulan.

• Permohonan untuk kanak-kanak

Leflutab tidak digunakan pada individu di bawah umur 18 tahun - tiada maklumat mengenai keselamatan dan keberkesanan terapeutik ubat dalam arthritis rheumatoid remaja.

Gunakan Leflutab semasa kehamilan

Penggunaan ubat semasa menyusu atau mengandung adalah dilarang. Kemungkinan kehamilan harus dikecualikan sebelum memulakan terapi.

Lelaki yang menggunakan ubat harus diberi amaran tentang kesan fetotoksik dadah dan keperluan untuk menggunakan kontraseptif.

Contraindications

Antara kontraindikasi:

• hipersensitiviti yang teruk kepada leflunomide atau komponen tambahan ubat;
• jenis kekurangan imun yang teruk (contohnya, AIDS);
• disfungsi hati;
• gangguan ketara proses hematopoietik dalam sumsum tulang, leukopenia teruk atau trombositopenia dan anemia yang berkaitan dengan faktor lain (tidak termasuk arthritis rheumatoid);
• serangan teruk yang tidak dapat dikawal;
• tahap teruk hipoproteinemia (contohnya, semasa sindrom nefrotik);
• kerosakan buah pinggang yang sederhana hingga teruk (disebabkan oleh pengalaman klinikal yang terhad dengan penggunaan dalam gangguan tersebut);
• wanita dalam usia reproduktif yang tidak menggunakan kontraseptif.

Kesan sampingan Leflutab

Kesan sampingan utama:

• gangguan gastrousus: loya, penyakit yang menjejaskan mukosa mulut (ulser pada bibir, stomatitis aphthous), najis longgar, sakit di peritoneum dan kehilangan selera makan, serta hepatitis, kolestasis dengan jaundis, pankreatitis dan peringkat teruk gangguan hati (kekurangan atau fasa aktif nekrosis);
• masalah dengan proses hematopoietik: leukopenia atau trombositopenia, agranulositosis, anemia dan eosinofilia;
• Disfungsi CVS: peningkatan tekanan darah dan vaskulitis yang teruk atau sederhana;
• perubahan dalam proses metabolik: hipokalemia, asthenia dan penurunan berat badan;
• masalah dengan aktiviti pernafasan: proses interstisial (termasuk radang paru-paru);
• gangguan neurologi: pening, gangguan rasa, paresthesia, asthenia, polyneuropathy, kebimbangan dan sakit kepala;
• lesi epidermis: alopecia teruk, kekeringan epidermis, ekzema, alahan dan eritema multiforme;
• gangguan yang berkaitan dengan fungsi sistem muskuloskeletal: keradangan atau pecah tendon;
• jangkitan: bentuk jangkitan yang teruk (juga jenis oportunistik) dan sepsis.

Berlebihan

Dalam kes keracunan, sakit di kawasan perut, leukopenia, cirit-birit, anemia dan peningkatan dalam ujian intrahepatik berkembang.

Ubat dihentikan, dan sorben dengan cholestyramine digunakan.

Interaksi dengan ubat lain

Keterukan kesan sampingan mungkin diperkuatkan oleh penggunaan bahan hematotoksik atau hepatotoksik baru-baru ini atau bersamaan, dan juga dalam kes pemberian ubat selepas pentadbiran leflunomide, apabila masa yang diperlukan untuk penyingkiran lengkapnya tidak diambil kira. Atas sebab ini, enzim hati dan nilai hematologi harus dipantau dengan teliti pada peringkat awal selepas peralihan.

Proses vaksinasi.

Pemvaksinan dengan vaksin hidup tidak boleh dilakukan. Sekiranya prosedur sedemikian dirancang selepas pemberhentian ubat, separuh hayat leflunomide yang panjang harus diambil kira.

Warfarin dan koagulan tidak langsung lain.

Terdapat maklumat mengenai peningkatan dalam nilai PT apabila ubat digunakan dalam kombinasi dengan warfarin. Interaksi parameter farmakokinetik dengan warfarin dicatatkan dalam ujian klinikal menggunakan A771726. Oleh kerana itu, apabila menggunakan kombinasi dengan warfarin atau antikoagulan kumarin yang lain, adalah perlu untuk memantau nilai MHB dengan teliti.

GCS atau NSAID.

Dalam kes di mana pesakit sudah menggunakan GCS atau NSAID, penggunaannya boleh berpanjangan selepas permulaan Leflutab.

Interaksi dengan produk perubatan lain pada leflunomide.

Suspensi karbon teraktif atau cholestyramine.

Individu yang menggunakan leflunomide tidak boleh mengambil bahan di atas kerana ia menyebabkan penurunan yang ketara dan sangat cepat dalam paras plasma A771726. Kesan ini dianggap berlaku akibat gangguan proses penggunaan unsur dalam hati dan usus kecil atau dialisis A771726 dalam saluran gastrousus.

Ejen yang mendorong atau menghalang aktiviti hemoprotein P450.

Ujian in vitro yang berasingan menggunakan mikrosom intrahepatik telah menunjukkan bahawa hemoprotein P450 (CYP) 1A2, serta 2C19 dan 3A4, terlibat dalam proses metabolik leflunomide.

Apabila satu dos ubat diberikan kepada individu yang menerima berbilang dos rifampicin (yang tidak secara khusus mendorong tindakan hemoprotein P450), nilai Cmax A771726 meningkat kira-kira 40%, manakala nilai AUC kekal hampir tidak berubah. Mekanisme tindak balas ini masih belum ditentukan.

Kesan leflunomide pada ubat lain.

Kesan berbanding repaglinide (substrat CYP2C8).

Purata nilai Cmax dan AUC bahan meningkat sebanyak 1.7 dan 2.4 kali ganda dengan dos berulang A771726. Ini menunjukkan bahawa unsur A771726 menghalang enzim CYP2C8 apabila bertindak dalam vivo. Adalah perlu untuk memantau keadaan individu yang menggunakan ubat-ubatan yang proses metaboliknya direalisasikan dengan penyertaan CYP2C8 (antaranya, sebagai tambahan kepada repaglinide, juga pioglitazone dengan paclitaxel atau rosiglitazone), kerana mereka boleh mempunyai kesan yang lebih sengit.

Kesan yang dikenakan pada kafein (adalah substrat unsur CYP1A2).

Apabila menggunakan dos berulang A771726, purata Cmax dan AUC bahan menurun sebanyak 18% dan 55%. Daripada ini dapat disimpulkan bahawa A771726 mampu mendorong tindakan CYP1A2 dengan lemah di bawah keadaan vivo. Oleh itu, bahan yang metabolismenya dikaitkan dengan unsur CYP1A2 (antaranya alosetron dengan duloxetine, tizanidine dan theophylline) harus digunakan dengan sangat berhati-hati - kerana keberkesanannya mungkin lemah.

Kesan pada substrat unsur OATP 3.

Peningkatan dalam nilai min cefaclor - Cmax (sebanyak 1.43 kali) dan AUC (sebanyak 1.54) diperhatikan dengan pengenalan dos berulang A771726. Ini menunjukkan bahawa unsur A771726 menghalang aktiviti OATP 3 dalam vivo. Oleh sebab itu, perlu menggunakan Leflutab dengan sangat berhati-hati dalam kombinasi dengan substrat bahan OATP 3 (sebagai tambahan kepada cefaclor, ini termasuk ciprofloxacin, methotrexate dengan benzylpenicillin, zidovudine dengan indomethacin, cimetidine dan ketoprofen, serta furosemide).

Kesan yang berkembang berhubung dengan substrat protein rintangan karsinoma payudara BCRP atau komponen OATP P1B1/B3.

Peningkatan dalam nilai purata Cmax, serta AUC rosuvastatin (sebanyak 2.65 dan 2.51 kali) diperhatikan dengan pentadbiran berulang bahagian A771726. Walau bagaimanapun, peningkatan sedemikian tidak menyebabkan kesan ketara ke atas aktiviti HMG-CoA reductase. Dalam kes pentadbiran bersama dengan ubat, dos harian rosuvastatin hendaklah maksimum 10 mg.

Berhati-hati juga diperlukan apabila menggunakan ejen BCRP lain (termasuk sulfasalazine, doxorubicin dengan methotrexate, daunorubicin, dan topotecan) dan substrat OATP, terutamanya yang menghalang HMG-CoA reductase (termasuk pravastatin dengan rifampicin, simvastatin dan repaglinide dengan atorvastatin, dan nateglinide). Pesakit perlu dipantau dengan teliti untuk mengesan tanda-tanda pendedahan yang berlebihan kepada ubat-ubatan yang disebutkan di atas dan mengurangkan dosnya jika perlu.

Kesan pada kontraseptif oral (etinyl estradiol 0.03 mg dan levonorgestrel 0.15 mg).

Peningkatan dalam nilai purata Cmax, serta AUC, diperhatikan untuk etinil estradiol (sebanyak 1.58 dan 1.54 kali) dan levonorgestrel (sebanyak 1.33 dan 1.41 kali) dengan penggunaan berulang unsur A771726. Walaupun tiada kesan negatif terhadap keberkesanan kontraseptif dikesan, jenis OC yang digunakan perlu diambil kira.

Kesan berbanding warfarin.

Penurunan 25% dalam nilai INR puncak diperhatikan apabila A771726 digunakan dalam kombinasi dengan warfarin (berbanding dengan warfarin sahaja). Oleh itu, pemantauan teliti tahap INR diperlukan dengan kombinasi ini.

Syarat penyimpanan

Leflutab hendaklah disimpan di luar jangkauan kanak-kanak kecil dalam bekas bertutup rapat untuk mengelakkan kelembapan daripada masuk.

Jangka hayat

Leflutab boleh digunakan dalam tempoh 30 bulan dari tarikh pembuatan produk terapeutik.

Analogi

Analog dadah adalah ubat Arava.