Mikroangiopati trombotik - Punca dan patogenesis

Penyebab mikroangiopati trombotik adalah pelbagai. Terdapat bentuk berjangkit sindrom hemolitik-uremik dan yang tidak dikaitkan dengan jangkitan, yang sporadis. Kebanyakan kes sindrom hemolitik-uremik berjangkit (90% pada kanak-kanak dan kira-kira 50% pada orang dewasa) mempunyai prodrom usus - tipikal, dikaitkan dengan cirit-birit atau sindrom hemolitik-uremik selepas cirit-birit. Patogen yang paling biasa dalam bentuk sindrom hemolitik-uremik ini ialah E. coli, yang menghasilkan verotoxin (juga dikenali sebagai toksin seperti shiga kerana persamaan struktur dan fungsinya dengan toksin Shigella dysenteriae jenis I, yang juga menyebabkan sindrom hemolitik-uremik). Hampir 90% pesakit dengan cirit-birit + sindrom uremik hemolitik di negara maju dari segi ekonomi dijangkiti E. coli serotype 0157: H, tetapi sekurang-kurangnya 10 lagi serotip patogen ini yang dikaitkan dengan perkembangan mikroangiopati trombotik diketahui. Di negara membangun, bersama-sama dengan E. coli, patogen selalunya Shigella dysenteriae jenis I.

Sindrom uremik hemolitik selepas cirit-birit adalah penyebab paling biasa kegagalan buah pinggang akut pada kanak-kanak. Insiden cirit-birit + sindrom uremik hemolitik purata 1.5-2.1 kes bagi setiap 100,000 kanak-kanak setahun dengan kejadian tertinggi pada kanak-kanak di bawah umur 5 tahun (6/100,000 setahun). Pada orang dewasa berumur 20-49 tahun, insiden berkurangan kepada 1/100,000, mencapai sekurang-kurangnya 0.5/100,000 pada orang yang berumur lebih dari 50 tahun. Sindrom uremik hemolitik selepas cirit-birit tersebar luas di seluruh dunia, dengan wabak kadang-kadang berlaku dalam perkadaran wabak, selalunya di institusi kanak-kanak dan rumah penjagaan. Insiden ini dicirikan oleh turun naik bermusim, dengan kemuncaknya berlaku pada bulan-bulan musim panas. Ternakan adalah takungan semula jadi cirit-birit + patogen sindrom uremik hemolitik. Pencemaran bakteria produk makanan, terutamanya daging dan produk tenusu, serta air, boleh menyebabkan perkembangan kolitis hemoragik, yang rumit oleh sindrom uremik hemolitik dalam 5-10% kes. Kanak-kanak berumur 9 bulan hingga 4 tahun paling kerap terjejas, dengan kebarangkalian yang sama untuk kanak-kanak lelaki dan perempuan.

10% daripada sindrom uremik hemolitik pada kanak-kanak dan lebih daripada 50% pada orang dewasa berlaku tanpa prodrom cirit-birit (yang dipanggil atipikal, tidak dikaitkan dengan cirit-birit, D-HUS). Walaupun dalam beberapa kes ia boleh bersifat berjangkit (berkembang selepas jangkitan virus, jangkitan yang disebabkan oleh pneumococcus yang menghasilkan neuraminidase, AIDS), biasanya bentuk sindrom uremik hemolitik ini tidak dikaitkan dengan jangkitan. Kebanyakan kes D-HUS adalah idiopatik, sesetengahnya adalah keturunan.

Purpura trombositopenik trombotik adalah lebih jarang daripada sindrom uremik hemolitik (0.1-0.37 kes setiap 100,000), terutamanya pada wanita dewasa. Insiden puncak berlaku pada dekad ke-3-4 kehidupan. Purpura thrombocytopenic thrombotic boleh berkembang secara de novo, tanpa faktor sebelumnya (purpura thrombocytopenic idiopatik atau klasik), tetapi terdapat juga bentuk keluarga penyakit ini. Dalam kebanyakan pesakit dengan bentuk ini, penyakit ini menjadi kronik dan berulang dengan pemburukan yang kerap.

Bersama dengan sindrom uremik hemolitik dan purpura trombositopenik trombotik, bentuk sekunder mikroangiopati trombotik dibezakan. Kompleks simptom yang serupa dalam tanda morfologi dan klinikal kepada HUS/TTP boleh berkembang pada wanita semasa mengandung dan selepas bersalin, dengan hipertensi arteri malignan dan penyakit sistemik - lupus eritematosus sistemik dan skleroderma sistemik, AIDS. Pada akhir abad ke-20, kejadiannya juga dikaitkan dengan sindrom antiphospholipid. Perkembangan mikroangiopati trombotik adalah mungkin pada pesakit dengan neoplasma malignan (dalam 50% kes, adenokarsinoma metastatik perut dikesan, kurang kerap - kanser kolon, kanser payudara, kanser paru-paru sel kecil), pada penerima sumsum tulang, jantung, hati, pemindahan buah pinggang. Baru-baru ini, mikroangiopati trombotik semakin diterangkan dengan penggunaan ubat-ubatan, senarai yang sentiasa berkembang. Ejen yang paling biasa yang membawa kepada perkembangan HUS/TTP ialah kontraseptif oral, ubat antitumor (mitomycin, bleomycin, cisplatin), perencat calcineurin (siklosporin, tacrolimus), ticlopidine, clopidogrel, interferon alpha, dan kina.

Patogenesis mikroangiopati trombotik

Mikroangiopati trombotik adalah keadaan biasa kepada banyak penyakit dengan mekanisme patogenetik yang berbeza. Walau bagaimanapun, tidak kira sama ada mikroangiopati trombotik berkembang terutamanya atau kedua, pautan utama dalam patogenesis adalah kerosakan pada endothelium vaskular dalam organ sasaran, terutamanya di buah pinggang. Pada masa yang sama, mekanisme pencetus untuk pengaktifan sel endothelial adalah berbeza: ekso- dan endotoksin bakteria dalam bentuk tipikal sindrom uremik hemolitik, kesan antibodi atau kompleks imun dalam penyakit sistemik, ubat-ubatan.

Patogenesis sindrom hemolitik-uremik selepas cirit-birit telah dikaji dengan paling teliti. Dalam bentuk penyakit ini, agen penyebabnya ialah Escherichia coli serotype 0157:H7 dalam kebanyakan kes, kerosakan pada endotelium mikrovessel dalam buah pinggang mendorong verotoxin. Verotoxin terdiri daripada subunit A, yang mempunyai kesan sitotoksik, dan 5 subunit B, yang mengikat kepada reseptor glikolipid spesifik membran sel, membolehkan subunit A menembusi sel. Selepas internalisasi, subunit A menghalang sintesis protein, yang membawa kepada kematian sel. Reseptor untuk verotoxin ditentukan pada membran endothelium microvessels, termasuk kapilari glomerular, terutamanya pada zaman kanak-kanak. Dengan usia, bilangan mereka berkurangan, yang menjelaskan kejadian utama sindrom hemolitik-uremik pada kanak-kanak. Apabila memasuki badan dengan makanan atau air yang tercemar, strain E. coli yang menghasilkan verotoksin mengikat kepada reseptor tertentu pada membran mukus kolon, menghasilkan exo- dan endotoksin, membiak dan menyebabkan kerosakan dan kematian sel, yang membawa kepada perkembangan kolitis, selalunya berdarah. Apabila memasuki aliran darah sistemik, verotoxin menyebabkan kerosakan pada organ sasaran, yang dalam kebanyakan kes menunjukkan dirinya dalam gejala klinikal sindrom uremik hemolitik, kurang kerap - purpura trombositopenik trombotik.

Lipopolysaccharide bakteria (endotoxin) boleh bertindak secara sinergistik dengan verotoxin, memburukkan lagi kerosakan sel endothelial dengan mendorong sintesis tempatan sitokin proinflamasi - faktor nekrosis tumor α (TNF-α), interleukin 1β (IL-1p). Sebaliknya, peningkatan dalam pengeluaran TNF-α menyumbang kepada peningkatan kerosakan endothelial dengan merangsang pengaktifan neutrofil di kawasan yang rosak kapal dengan pembebasan mediator seterusnya toksik kepada dinding vaskular. Kesan sinergistik verotoxin dan endotoksin bakteria pada peningkatan buah pinggang tempatan sintesis TNF-α, ditunjukkan dalam eksperimen, sebahagiannya menerangkan keterukan kerosakan buah pinggang dalam sindrom uremik hemolitik biasa.

Pautan utama dalam patogenesis purpura trombositopenik trombotik pada masa ini dianggap sebagai kehadiran multimer super besar faktor von Willebrand (v. W.) dalam darah, pembebasan besar-besaran daripada sel endothelial semasa mikroangiopati trombotik dianggap sebagai mekanisme penting peningkatan pengagregatan platelet, kerana ini lebih cepat multimer terkumpul platelet daripada reseptor normal platelet daripada sel-sel normal. pembentukan trombus dalam katil peredaran mikro. Multimer v. W. super besar dikesan dalam aliran darah pesakit dengan purpura thrombocytopenic trombotik dan hilang selepas pemulihan, mungkin akibat fakta bahawa jumlah berlebihan mereka semasa tempoh akut penyakit melebihi keupayaan proteolisis. Kegigihan multimer v. W. super besar dalam purpura trombositopenik trombotik dikaitkan dengan kekurangan protease yang memecahkannya. Dalam kes keluarga penyakit ini, kecacatan ini adalah keturunan dan kekal; dalam bentuk purpura thrombocytopenic thrombotic yang diperolehi, ia adalah sementara, disebabkan oleh kehadiran antibodi perencatan.

Akibat kerosakan endothelial, tanpa mengira puncanya, adalah kehilangan rintangan trombosit semulajadi, yang dikekalkan oleh sejumlah bahan aktif biologi yang dihasilkan oleh sel endothelial utuh (thrombomodulin, pengaktif plasminogen tisu, prostacyclin, nitric oxide). Tindakan mereka menghalang pengagregatan platelet dan pembentukan bekuan fibrin. Endothelium yang diaktifkan, sebaliknya, menghasilkan mediator yang mempunyai kesan prokoagulan dan proaggregant yang jelas: faktor von Willebrand, perencat pengaktif plasminogen, faktor tisu. Sebagai tindak balas kepada kerosakan pada endothelium vaskular dalam mikroangiopati trombotik, sebagai tambahan kepada pelepasan f yang berlebihan. V., terdapat penurunan dalam pengeluaran prostacyclin dan nitric oxide, yang merupakan antiagregat yang kuat, yang juga menyumbang kepada pembentukan trombus. Sebagai tambahan kepada peningkatan fungsi platelet, patogenesis mikroangiopati trombotik sangat dipengaruhi oleh gangguan pada pautan plasma pembekuan dan fibrinolisis. Ini disebabkan oleh peningkatan ekspresi faktor tisu pada permukaan sel endothelial, diikuti oleh pengaktifan tempatan pembekuan di kawasan kerosakan endothelial dengan peningkatan pembentukan dan pemendapan fibrin. Proses pembentukan fibrin juga difasilitasi oleh pengurangan pengeluaran perencat faktor tisu, protein antikoagulan endogen kepunyaan keluarga protease serin. Di samping itu, mikroangiopati trombotik dicirikan oleh penindasan tempatan fibrinolisis di kawasan kerosakan mikrovaskular akibat peningkatan pengeluaran perencat pengaktif plasminogen. Oleh itu, kerosakan pada endothelium vaskular dalam mikroangiopati trombotik membawa kepada ketidakseimbangan yang ketara antara mekanisme anti dan prokoagulan dengan dominasi yang terakhir, yang mengakibatkan peningkatan pembentukan trombus dalam katil peredaran mikro pelbagai organ, tetapi terutamanya buah pinggang dan sistem saraf pusat.

Patogenesis D-HUS kurang difahami dengan baik. Kebanyakan kes dikaitkan dengan kesan ubat atau faktor lain yang merosakkan endothelium atau meningkatkan trombosis mikrovaskular. Dalam bentuk keluarga penyakit ini, tahap rendah komponen pelengkap C3 ditemui dalam plasma darah, yang merupakan akibat daripada kekurangan faktor H, protein yang mengawal laluan alternatif pengaktifan pelengkap. Kecacatan ini disebabkan oleh pelbagai mutasi dalam gen faktor H. Akibat kehilangan pengaruh pengawalseliaan faktor H, terdapat pengaktifan berterusan pelengkap, yang membawa kepada kerosakan endothelial dan mikrotrombosis.

Gejala utama HUS/TTP: trombositopenia, anemia hemolitik, kegagalan buah pinggang - secara langsung berkaitan dengan pembentukan trombus intravaskular. Trombositopenia adalah akibat daripada pengaktifan dengan penggunaan platelet berikutnya di kawasan endothelium vaskular yang rosak, anemia hemolitik adalah kerosakan kepada eritrosit apabila bersentuhan dengan trombi yang mengisi katil peredaran mikro. Fungsi buah pinggang terjejas dikaitkan dengan kerosakan iskemia mereka yang disebabkan oleh penurunan perfusi akibat penyumbatan trombotik saluran intrarenal.

Patomorfologi mikroangiopati trombotik

Tanpa mengira punca dan mekanisme patogenetik utama, gambaran morfologi adalah sama untuk semua bentuk mikroangiopati trombotik. Patologi buah pinggang vaskular, ciri mikroangiopati trombotik, dicirikan oleh kerosakan pada endothelium dan trombosis kapal berkaliber kecil, kerosakan utama pada arteriol dan iskemia glomerular. Tanda-tanda morfologi utama mikroangiopati trombotik adalah edema sel endothelial dengan detasmennya dari membran bawah tanah, pengembangan ruang subendothelial dengan pengumpulan bahan seperti membran yang baru terbentuk di dalamnya. Mikroangiopati trombotik adalah sejenis kerosakan vaskular khas, di mana trombosis dan nekrosis arteri dan arteriol buah pinggang tidak disertai dengan penyusupan sel dinding vaskular.

Gambar histologi sindrom uremik hemolitik bergantung pada bentuknya dan umur pesakit. Terdapat 2 jenis utama patologi yang mungkin bertindih. D + HUS pada kanak-kanak di bawah umur 2 tahun dicirikan terutamanya oleh kerosakan glomerular. Pada fasa awal penyakit, trombi dalam kapilari glomerular mendominasi tanpa atau dengan kerosakan minimum pada arteriol. Selepas beberapa bulan, perubahan hampir hilang dalam kebanyakan glomeruli, tetapi beberapa glomeruli menjadi sklerotik. Dalam kes yang paling teruk secara klinikal, nekrosis kortikal fokal diperhatikan. Nekrosis kortikal meresap, yang diterangkan pada tahun 1955 oleh S. Gasser, pada masa ini sangat jarang berlaku.

Pada kanak-kanak yang lebih tua, orang dewasa dan dalam sindrom uremik hemolitik atipikal, kebanyakannya jenis kerosakan arteriolar berkembang dengan penyetempatan proses mikroangiopatik yang paling kerap dalam arteriol aferen. Dalam kerosakan akut pada arteriol, edema dan percambahan sel myointimal diperhatikan, yang membawa kepada penyempitan atau pemusnahan lumen kapal. Nekrosis segmen dinding vaskular atau trombosis arteriol dengan pemendapan fibrin di tapak kerosakan adalah mungkin. Proses kronik proses ini dicirikan oleh pengumpulan serat kolagen di dinding vaskular, regangan dan hiperplasia sel myointimal, memperoleh susunan sepusat yang aneh menyerupai "kulit bawang", yang menyebabkan penyumbatan berserabut lumen kapal. Perubahan ini membawa kepada iskemia glomerular sekunder dengan keruntuhan glomerular, ditunjukkan oleh penarikan balik gelung kapilari, penebalan dan kedutan dinding kapilari. Dengan pemusnahan lengkap lumen arteriol, nekrosis glomerular berkembang. Kerosakan iskemia yang teruk pada glomeruli boleh menyebabkan nekrosis kortikal fokal. Tanda-tanda morfologi iskemia glomerular biasanya digabungkan pada pesakit dengan sindrom uremik hemolitik atipikal dengan trombosis kapilari glomerular. Dengan kerosakan jenis arteriol, perubahan juga berkembang pada arteri arkuata dan interlobar.

Purpura trombositopenik trombotik dicirikan oleh kerosakan pada katil peredaran mikro bukan sahaja buah pinggang, tetapi juga otak, jantung, pankreas, dan kelenjar adrenal. Perubahan morfologi dalam buah pinggang dalam purpura trombositopenik trombotik adalah serupa dengan kerosakan jenis arteriol dalam sindrom uremik hemolitik.

Dalam semua bentuk mikroangiopati trombotik, lesi glomerular adalah fokus, dan, sebagai peraturan, hanya segmen glomerular individu yang terjejas. Tanda-tanda penting mikroangiopati trombotik adalah penebalan dan kontur dua membran bawah tanah glomerular, yang boleh meniru gambaran glomerulonefritis mesangiocapillary. Mesangiolysis dan pelebaran aneurisma kapilari glomerular dan arteriol dicatatkan dalam biopsi buah pinggang dalam sebilangan kecil pesakit dengan mikroangiopati trombotik. Pemeriksaan imunohistokimia dalam semua jenis mikroangiopati trombotik mendedahkan deposit fibrin dalam kapilari glomerular dan arteriol; dalam purpura trombositopenik trombotik, deposit IgG boleh dikesan, dan dalam sindrom uremik hemolitik, IgM dan C3 di sepanjang dinding kapilari. Selepas mikroangiopati trombotik akut, glomerulosklerosis segmental fokus boleh berkembang, yang biasanya dikesan pada pesakit dengan hipertensi arteri jangka panjang.

Klasifikasi mikroangiopati trombotik

I. Borang utama:

• Sindrom uremik hemolitik
  • tipikal
  • Atipikal
  • Keturunan
• Purpura trombositopenik trombotik
  • Akut
  • Kambuh kronik
  • Keturunan

II. Bentuk sekunder yang berkaitan dengan: kehamilan dan melahirkan anak (preeklampsia-eklampsia, sindrom HELLP)

• hipertensi arteri malignan
• penyakit sistemik (lupus erythematosus sistemik, skleroderma sistemik)
• sindrom antiphospholipid
• tumor malignan
• pemindahan organ dan tisu
• Jangkitan HIV
• terapi dadah
• penyakit dan keadaan lain (pankreatitis, glomerulonephritis,
• cantuman pintasan arteri koronari, injap jantung buatan)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]