Patogenesis lymphogystyocytosis

Sifat turun-temurun dalam lymphohistiocytosis hemophagocytic utama diandaikan sudah dalam kajian awal. Frekuensi tinggi pembiakbakaan dalam keluarga dengan lymphohistiocytosis hemophagocytic, pelbagai penyakit Puig generasi berair semasa ibu bapa normal berkehendak aci dan autosomal resesif mod warisan, tetapi hanya dengan pembangunan teknik-teknik moden analisis genetik sebahagiannya decode genesis lymphohistiocytosis hemophagocytic keluarga (SGLG).

Percubaan pertama untuk menyetempatkan kecacatan genetik telah dibuat pada awal tahun 90-an berdasarkan analisis hubungan penanda polimorf yang berkaitan dengan gen yang terlibat dalam peraturan pengaktifan T-limfosit dan makrofaj. Data kerja ini dibenarkan untuk mengecualikan daripada senarai calon gen seperti STLA-4, interleukin (IL) -10, CD80 / 86. Pada tahun 1999 sebagai hasil analisis beratus-ratus penanda polimorf dalam klac lebih daripada dua puluh keluarga dengan kekeluargaan hemophagocytic lymphohistiocytosis, telah mengenal pasti locus dua penting: 9q21.3-22 dan 10qHl-22. Locus 9q21.3-22 telah dipetakan dalam analisis daripada empat keluarga Pakistan, tetapi dalam kajian pesakit daripada kumpulan etnik yang lain, penglibatan locus ini belum didaftarkan, menunjukkan kemungkinan "kesan pengasas"; gen calon yang terletak di kawasan ini belum dikenal pasti setakat ini. Dengan secara tidak langsung dianggarkan kekerapan 9q21.3-22 bersekutu hemophagocytic lymphohistiocytosis tidak lebih daripada 10% daripada semua pesakit Locus 10q21-22 telah dikenal pasti dalam analisis 17 keluarga dari berbilang kaum yang berbeza. Setelah analisis awal, tiada gen yang terletak di rantau ini, tidak kelihatan calon yang jelas untuk peranan utama dalam pembangunan lymphohistiocytosis hemophagocytic, bagaimanapun, analisis urutan langsung gen perforin yang terletak di 10q21, pada pesakit dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis keluarga 10q21-22 bersekutu mendedahkan dan mutasi karut missenc vo kedua dan ketiga exons gen. Peranan Pathogenetic mutasi perforin telah disahkan oleh ketiadaan ungkapan protein dalam sel-sel sitotoksik pesakit dengan PRF1-HLH dan penurunan mendadak dalam aktiviti sitotoksik mereka. Mengenal pasti 20 mutasi berbeza perforin, majoriti yang dikaitkan dengan phenotype hemophagocytic lymphohistiocytosis klasik, tetapi ada PRFl-HLH kepada pembangunan komunikasi di usia 22 dan 25 tahun, menunjukkan spektrum luas manifestasi klinikal kecacatan genetik ini. Kepentingan pemilihan mutasi ini dikaitkan dengan keupayaan untuk mengecualikan penderma berkaitan penyakit yang berpotensi untuk allogeneic pemindahan sumsum tulang (kes tragis sama diterangkan), dengan kemungkinan diagnosis pranatal. Menurut anggaran pelbagai, kadar mutasi perforin di kalangan pesakit dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis adalah kira-kira 30%. Pada tahun 2003, sebagai tambahan kepada mutasi dalam gen 1 perforin (PRF1), yang menentukan versi hemophagocytic lymphohistiocytosis dipanggil FHL2. Feldmann J. Et al. Mutasi telah diterangkan dalam Munc13-4 gen (UNC13D), 10 pesakit dengan perforin-lozitivnym FHL. Ia telah mendapati bahawa 17q25 locus terdiri daripada Muncl3-4 protein, ahli keluarga protein Munc13 dan kekurangan yang membawa kepada gangguan pada exocytosis granul cytolytic. Hemophagocytic lymphohistiocytosis, yang sledstaiem mutasi ini dinamakan FHL3. Akhir sekali, baru-baru ini, selain daripada mutasi tersebut, yang dikaitkan dengan dua keluarga yang berbeza hemophagocytic lymphohistiocytosis - FHL2 dan FHL3, zur Stadt et al. Dijelaskan yang lain, bertanggungjawab untuk varian seterusnya penyakit ini - FHL4. Hakikatnya adalah bahawa dalam analisis homozygotes dalam keluarga besar berkait rapat Kurdish mengenal pasti lima kanak-kanak dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis. Locus terlibat terbukti 6q24, yang ditakrifkan sebagai "FHL-lokus yang baru." Oleh pemeriksaan gen calon, ahli-ahli sains telah mengenal pasti penghapusan homozygous dalam gen 5BR syntaxin 11 (syntaxin 11) (STX11), di mana ia dapat menunjukkan bahawa syntaxin protein 11 tidak hadir dalam sel-sel pecahan mononuklernoy pesakit dengan homozigus penghapusan 5BR. Selain keluarga ini, STH11 mutasi homozigot ditemui dalam lima keluarga Turkish-Kurdish lain yang berkaitan rapat. Berdasarkan fakta bahawa dalam beberapa tahun kebelakangan ini dalam sesetengah pesakit dengan hemophagocytic lymphohistiocytosis mutasi yang dikenal pasti dalam gen Munc13-4 dan STH11, penulis percaya bahawa pelanggaran endo- dan zhzotsitoza yang melibatkan protein masing adalah kunci dalam patogenesis dan FHL3 FHU.

Oleh itu, memandangkan pelbagai mutasi dan gen yang terlibat dalam patogenesis lymphohistiocytosis hemophagocytic utama, ia boleh dianggap sebagai penyakit genetik heterogen di mana kecacatan gen yang berbeza, ada yang dikenal pasti, boleh membawa kepada pembentukan phenotype klinikal yang sama. Yang manifestasi klinikal heterogen FHL2, kerana mereka bergantung kepada jenis perforin mutasi gen. Adakah FHL3 yang homogen hMunc13-4 terhasil daripada mutasi gen dan FHL4, yang merupakan syntaxin-11 kekurangan akibat. Mungkin mentafsir mekanisme molekul hemophagocytic utama lymphohistiocytosis membantu memahami peranan faktor-faktor genetik dalam pembangunan sindrom hemophagocytic menengah. Sehubungan dengan ini, pada pandangan kami sekolah rendah, khususnya hemophagocytic lymphohistiocytosis kekeluargaan perlu dilihat sebagai penyakit prototaip lymphohistiocytic.

Elemen tengah patogenesis lymphohistiocytosis hemophagocytic ialah pengaktifan kawalan gangguan dan pembiakan sel-sel T dan makrofaj tisu. Perkembangan fisiologi tindak balas imun kepada jangkitan, yang dalam kebanyakan kes "melancarkan" pembangunan klinikal yang jelas hemophagocytic lymphohistiocytosis menyekat pengaktifan sel-sel imun pembasmian cekap ejen berjangkit. Mekanisme molekul peraturan negatif tindak balas imun hanya sebahagiannya difahami dan termasuk proses seperti kematian pengaktifan yang disebabkan oleh sel-sel effector, anergy klon, produk mediator imunosupresif. Kajian pada pesakit dengan lymphohistiocytosis hemophagocytic utama menunjukkan peranan penting cytotoxicity sel dalam peraturan negatif tindak balas imun. Pengaktifan yang tidak terkawal T-limfosit membawa kepada kelebihan pengeluaran cytokines, terutama Th1 cytokines: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha, dan secara tidak langsung - untuk pengaktifan monosit, makrofaj dan pengeluaran cytokines proinflammatory IL1a, IL-b , TNF-alpha. Penyusupan Lymphohistiocytic organ-organ dan sistemik kesan hypercytokinemia membawa kepada kerosakan organ dan manifestasi klinikal ciri hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hypercytokinemia menjelaskan hemophagocytic manifestasi lymphohistiocytosis seperti demam, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (perencatan lipoprotein lipase) giperferritinemiya, sindrom edema, gemofagatsitoz. Tulang sumsum Gipokletochnost sedikit mungkin juga berkaitan dengan tindakan cytokines.

Ketidakupayaan sel NK. Tawon schestvd ive zffe fungsi ktorkye sitotoksik adalah satu fenomena sejagat dalam lymphohistiocytosis hemophagocytic rendah dan ada hubungan dalam sesetengah pesakit dengan mutasi dalam gen perforin - komponen utama granul sitotoksik T- dan NK-sel. Dengan sindrom hemofagositik sekunder, penurunan dalam fungsi sel NK juga boleh dikesan, tetapi kecacatan ini tidak dikesan dalam semua pesakit, dan hampir tidak pernah lengkap.

Hyperactivation of T-limphocytes adalah penemuan obligasi dalam limfogenetikosis hemophagocytic primer. Penanda pengaktifan adalah peningkatan kandungan limfosit T (CD25 + HLA-DR + CD69 +) yang diaktifkan pada darah periferi, reseptor larut yang tinggi untuk IL-2 dan beberapa sitokin dalam serum.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],