Patogenesis limfohistiositosis

Sifat keturunan limfohistiositosis hemophagocytic primer telah didalilkan dalam kajian awal. Kekerapan perkahwinan yang tinggi dalam keluarga dengan limfohistiositosis hemophagocytic, beberapa kes penyakit dalam satu generasi dengan ibu bapa yang sihat, menunjukkan sifat warisan resesif autosomal, tetapi hanya dengan pembangunan kaedah analisis genetik moden adalah mungkin untuk menguraikan sebahagian genesis limfohistiositosis hemophagocytic familial (FHLH).

Percubaan pertama untuk menyetempatkan kecacatan genetik telah dibuat pada awal 1990-an berdasarkan analisis kaitan penanda polimorfik yang dikaitkan dengan gen yang terlibat dalam pengawalan T-limfosit dan pengaktifan makrofaj. Data daripada kajian ini membenarkan mengecualikan gen seperti CTLA-4, interleukin (IL) -10, dan CD80/86 daripada senarai calon. Pada tahun 1999, analisis kaitan beratus-ratus penanda polimorfik dalam lebih daripada dua puluh keluarga dengan limfohistiositosis hemofagositik familial mengenal pasti dua lokus penting: 9q21.3-22 dan 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 dipetakan dalam empat keluarga Pakistan, tetapi tiada penglibatan lokus ini dikesan pada pesakit etnik lain, menunjukkan kemungkinan "kesan pengasas"; gen calon yang terletak di rantau ini belum dikenal pasti sehingga kini. Menurut anggaran tidak langsung, kekerapan 9q21.3-22-berkaitan limfohistiositosis hemophagocytic tidak lebih daripada 10% daripada semua pesakit. Lokus 10q21-22 telah dikenalpasti semasa analisis 17 keluarga berlainan etnik. Semasa analisis awal, tiada satu pun daripada gen yang terletak di rantau ini seolah-olah menjadi calon yang jelas untuk peranan utama dalam pembangunan limfohistiositosis hemophagocytic, bagaimanapun, analisis langsung jujukan gen perforin, yang terletak di rantau 10q21, pada pesakit dengan 10q21-22-berkaitan dan hemophagocytic limfohistiocytosis ketiga mendedahkan limfohistiositosis ketiga dalam hemophagocytic bukan limfohistiocytosis kedua ini. gen. Peranan patogenetik mutasi perforin telah disahkan oleh ketiadaan ekspresi protein dalam sel sitotoksik pesakit dengan PRF1-HLH dan penurunan mendadak dalam aktiviti sitotoksik mereka. Kira-kira 20 mutasi perforin yang berbeza telah dikenal pasti, kebanyakannya dikaitkan dengan fenotip klasik limfohistiositosis hemophagocytic, tetapi terdapat laporan perkembangan PRFl-HLH pada usia 22 dan 25 tahun, yang menunjukkan spektrum luas manifestasi klinikal kecacatan genetik ini. Kepentingan mengasingkan mutasi ini dikaitkan dengan kemungkinan mengecualikan penyakit dalam penderma yang berpotensi berkaitan untuk pemindahan sumsum tulang alogenik (kes tragis seperti itu telah diterangkan), serta dengan kemungkinan diagnosis pranatal. Menurut pelbagai anggaran, kekerapan mutasi perforin di kalangan pesakit dengan limfohistiositosis hemophagocytic adalah kira-kira 30%. Pada tahun 2003, sebagai tambahan kepada mutasi dalam gen perforin 1 (PRF1), yang menyebabkan varian limfohistiositosis hemophagocytic dipanggil FHL2. Feldmann J. et al. Mutasi dalam gen Мunc13-4 (UNC13D) diterangkan dalam 10 pesakit dengan FHL positif perforin. Ternyata lokus 17q25 mengandungi protein Muncl3-4, ahli keluarga protein Мunc13, dan kekurangannya membawa kepada pelanggaran eksositosis pada tahap granul sitolitik. Limfohistiositosis hemophagocytic, yang merupakan akibat daripada mutasi ini, dipanggil FHL3. Akhirnya, baru-baru ini, sebagai tambahan kepada mutasi ini,dikaitkan dengan dua varian limfohistiositosis hemophagocytic familial - FHL2 dan FHL3, zur Stadt et al. menerangkan satu lagi, bertanggungjawab untuk satu lagi varian penyakit - FHL4. Hakikatnya ialah semasa analisis homozigot dalam keluarga Kurdish yang berkait rapat, lima kanak-kanak dengan limfohistiositosis hemophagocytic telah dikenalpasti. Lokus yang terlibat ialah 6q24, yang ditakrifkan sebagai "lokus FHL baharu". Semasa pemeriksaan gen calon, saintis mengenal pasti penghapusan homozigot 5bp dalam gen syntaxin 11 (STX11), dan mereka dapat menunjukkan bahawa protein syntaxin 11 tidak hadir dalam sel-sel pecahan mononuklear pesakit dengan penghapusan homozigot 5bp. Sebagai tambahan kepada keluarga ini, mutasi STX11 homozigot ditemui dalam lima keluarga Turki-Kurdish yang berkait rapat. Berdasarkan fakta bahawa mutasi dalam gen Мunc13-4 dan STX11 telah dikenal pasti pada sesetengah pesakit dengan limfohistiositosis hemophagocytic dalam beberapa tahun kebelakangan ini, penulis mencadangkan bahawa gangguan dalam endo- dan giositosis, di mana protein yang sepadan terlibat, adalah kunci dalam patogenesis FHL3 dan FHU.

Oleh itu, memandangkan kepelbagaian gen dan mutasi yang terlibat dalam patogenesis limfohistiositosis hemophagocytic primer, ia harus dianggap sebagai penyakit heterogen secara genetik di mana kecacatan dalam pelbagai gen, beberapa daripadanya telah dikenal pasti, boleh membawa kepada pembentukan fenotip klinikal yang serupa. Manifestasi klinikal FHL2 yang paling heterogen, kerana ia bergantung pada sifat mutasi gen perforin. Lebih homogen ialah FHL3, yang merupakan akibat daripada mutasi gen hМunc13-4, dan FHL4, yang merupakan akibat daripada kekurangan syntaxin-11. Mungkin, mentafsir mekanisme molekul pembangunan limfohistiositosis hemofagositik primer akan membantu memahami peranan faktor keturunan dalam perkembangan sindrom hemofagositik sekunder. Dalam hal ini, pada pendapat kami, primer, khususnya, limfohistiositosis hemophagocytic familial harus dipertimbangkan sebagai prototaip penyakit limfohistiositik.

Unsur utama patogenesis limfohistiositosis hemophagocytic adalah gangguan kawalan pengaktifan dan percambahan T-limfosit dan makrofaj tisu. Perkembangan fisiologi tindak balas imun terhadap jangkitan, yang dalam kebanyakan kes "mencetuskan" perkembangan limfohistiositosis hemophagocytic yang nyata secara klinikal, mengehadkan pengaktifan sel imunokompeten kerana agen berjangkit dihapuskan dengan berkesan. Mekanisme molekul pengawalan negatif tindak balas imun hanya difahami sebahagiannya dan termasuk proses seperti kematian akibat pengaktifan sel effector, anergi klon, dan pengeluaran mediator imunosupresif. Kajian pesakit dengan limfohistiositosis hemophagocytic primer menunjukkan peranan penting sitotoksisiti selular dalam pengawalan negatif tindak balas imun. Pengaktifan T-limfosit yang tidak terkawal membawa kepada pengeluaran berlebihan sejumlah sitokin, terutamanya sitokin Th1: INF-y, IL-2, IL-12, TNF-alpha dan, secara tidak langsung, kepada pengaktifan monosit makrofaj dan pengeluaran sitokin proinflamasi IL1a, IL-6, TNF. Penyusupan limfohistiositik organ dan kesan sistemik hipersitokinemia membawa kepada kerosakan organ dan manifestasi klinikal ciri limfohistiositosis hemophagocytic. Hypercytokinemia menerangkan manifestasi limfohistiositosis hemophagocytic seperti demam, hypofibrinogenemia, hypertriglyceridemia (perencatan lipoprotein lipase), hiperferitinemia, sindrom edema, hemophagocytosis. Hypocellularity sumsum tulang pada tahap tertentu mungkin juga dikaitkan dengan tindakan sitokin.

Ketidakupayaan sel NK untuk melaksanakan fungsi effector sitotoksik adalah fenomena universal dalam limfohistiositosis hemofagositik primer dan dikaitkan pada sesetengah pesakit dengan mutasi dalam gen perforin, komponen utama granul sitotoksik sel T dan NK. Dalam sindrom hemophagocytic sekunder, penurunan fungsi sel NK juga boleh dikesan, tetapi kecacatan ini tidak dikesan pada semua pesakit dan hampir tidak pernah lengkap.

Hiperaktivasi T-limfosit adalah penemuan wajib dalam limfohistiositosis hemophagocytic primer. Penanda pengaktifan termasuk peningkatan kandungan limfosit T yang diaktifkan (CD25+HLA-DR+CD69+) dalam darah periferi, tahap reseptor IL-2 larut yang tinggi dan sejumlah sitokin dalam serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]