Causes and pathogenesis of obesity

Menurut konsep moden, salah satu mekanisme patogenetik utama yang membawa kepada perkembangan penyakit adalah ketidakseimbangan tenaga, yang terdiri daripada percanggahan antara jumlah kalori yang datang dari makanan dan perbelanjaan tenaga badan. Selalunya, ini berlaku disebabkan oleh gangguan pemakanan: pengambilan tenaga yang berlebihan dengan makanan berbanding dengan perbelanjaan tenaga, penyimpangan kualitatif dalam nisbah nutrien dari norma pemakanan rasional yang diterima (penggunaan makanan berlemak yang berlebihan) atau pelanggaran diet - peralihan bahagian utama kandungan kalori harian makanan ke waktu petang. Tisu adiposa adalah depot utama rizab tenaga. Tenaga berlebihan yang datang daripada makanan dalam bentuk trigliserida disimpan dalam sel lemak - adiposit, menyebabkan peningkatan saiznya dan peningkatan berat badan.

Bukan sahaja pemakanan yang berlebihan atau tidak betul boleh membawa kepada perkembangan obesiti, selalunya berat badan terlalu banyak adalah akibat daripada gangguan perbelanjaan tenaga dalam badan, yang disebabkan oleh pelbagai enzim, kecacatan metabolik, gangguan proses oksidatif, dan keadaan pemuliharaan bersimpati. Sebagai contoh, pada individu yang sihat dengan berat badan normal, dengan pemakanan yang berlebihan, peningkatan penyesuaian dalam kadar metabolisme berkembang, khususnya, peningkatan ketara dalam metabolisme basal dicatatkan, yang nampaknya merupakan sejenis penampan yang mengekalkan keseimbangan tenaga dan membantu mengekalkan kestabilan berat badan apabila jumlah makanan yang diambil berubah. Pada pesakit dengan obesiti progresif, penyesuaian sedemikian tidak berlaku.

Kajian tentang tingkah laku pemakanan haiwan eksperimen juga menunjukkan bahawa makan berlebihan tidak selalu membawa kepada perkembangan obesiti, dan pada haiwan dengan obesiti yang ditentukan secara genetik, peningkatan berat badan bukan sahaja akibat hiperfagia dan makan berlebihan. Ciri-ciri pemuliharaan adrenergik adiposit, khususnya keadaan beta ₃ - dan reseptor alfa-adrenergik membran sel, boleh menjejaskan kadar lipolisis dan lipogenesis dan akhirnya sedikit sebanyak menentukan jumlah trigliserida yang terdeposit dalam adiposit. Kepentingan aktiviti adiposit lipoprotein lipase dalam mekanisme pembangunan obesiti tidak diragui.

Tisu adiposa coklat, dinamakan demikian kerana warna coklatnya kerana kandungan cytochrome dan pigmen oksidatif lain yang tinggi dalam adiposit yang kaya dengan mitokondria, mungkin penting dalam patogenesis kedua-dua obesiti genetik dan makanan, menurut kajian eksperimen terutamanya. Ia adalah salah satu tapak utama termogenesis adaptif dan akibat diet. Pada bayi baru lahir, tisu adiposa coklat memainkan peranan penting dalam mengekalkan suhu badan dan tindak balas yang mencukupi terhadap sejuk. Menurut NV Rothwell et al., dengan berlebihan pemakanan, hipertrofi tisu adiposa coklat, menukar tenaga berlebihan daripada makanan kepada haba dan dengan itu menghalang pemendapannya di depot lemak.

Seperti yang dibuktikan oleh pemerhatian ramai pengarang, individu obes mempunyai pelanggaran terhadap tindakan dinamik tertentu makanan, mungkin disebabkan oleh penurunan proses termogenesis dalam tisu adiposa coklat. Aktiviti fizikal yang rendah atau kekurangan senaman fizikal yang mencukupi, mewujudkan lebihan tenaga dalam badan, juga menyumbang kepada penambahan berat badan. Peranan kecenderungan perlembagaan keturunan tidak dapat dinafikan: data statistik menunjukkan bahawa obesiti pada kanak-kanak ibu bapa kurus berkembang dalam kira-kira 14% kes berbanding 80% apabila kedua-dua ibu bapa berlebihan berat badan. Selain itu, obesiti tidak semestinya timbul pada zaman kanak-kanak; kemungkinan perkembangannya kekal sepanjang hayat.

Umur, jantina, faktor profesional, dan beberapa keadaan fisiologi badan - kehamilan, penyusuan, dan menopaus - telah ditetapkan sebagai faktor yang menyumbang kepada perkembangan obesiti. Obesiti paling kerap berlaku selepas umur 40 tahun, terutamanya pada wanita.

Menurut konsep moden, semua bentuk obesiti dikaitkan dengan gangguan dalam mekanisme pengawalseliaan pusat yang mengubah tindak balas tingkah laku, terutamanya tingkah laku makan, dan menyebabkan perubahan neurohormon dalam badan. Di hipotalamus, terutamanya di kawasan nukleus paraventricular dan perifornical sisi, terdapat integrasi banyak impuls yang datang dari korteks serebrum, pembentukan subkortikal, melalui sistem saraf simpatetik dan parasimpatetik, hormon dan metabolik. Gangguan mana-mana pautan dalam mekanisme pengawalseliaan ini boleh membawa kepada perubahan dalam penggunaan makanan, pemendapan lemak dan mobilisasi, dan akhirnya kepada perkembangan obesiti.

Sangat penting dalam pembentukan tingkah laku makan adalah peptida saluran gastrousus (cholecystokinin, bahan P, opioid, somatostatin, glukagon), yang merupakan perantara periferi kenyang, serta neuropeptida dan monoamina sistem saraf pusat. Yang terakhir mempengaruhi jumlah makanan yang digunakan, tempoh makan, dan menentukan kecenderungan makan. Sesetengah (peptida opioid, neuropeptida Y, faktor pelepas hormon pertumbuhan, norepinephrine, asid y-aminobutyric, dll.) meningkat, yang lain (cholecystokinin, faktor pelepas kortikotropin, dopamin, serotonin) mengurangkan penggunaan makanan. Walau bagaimanapun, hasil akhir kesannya terhadap tingkah laku makan bergantung kepada tumpuan, interaksi dan pengaruh bersama mereka di kawasan tertentu sistem saraf pusat.

Komponen penting dalam mekanisme patogenesis obesiti dan komplikasinya ialah tisu adiposa itu sendiri. Seperti yang ditunjukkan dalam beberapa tahun kebelakangan ini, ia mempunyai fungsi endo-, auto- dan paracrine. Bahan yang dirembeskan oleh tisu adiposa (leptin, tumor necrosis factor A, angiotensinogen, plasminogen activator inhibitor 1, dsb.) mempunyai pelbagai kesan biologi dan boleh menjejaskan aktiviti proses metabolik dalam tisu dan pelbagai sistem badan sama ada secara langsung atau tidak langsung melalui sistem neuroendokrin, berinteraksi dengan hormon pituitari, katekolamin, insulin. Terutama penting dalam pengawalan tingkah laku makan, perbelanjaan tenaga badan dan peraturan sistem neuroendokrin ialah hormon adiposa-statik leptin, produk ovogen. Adalah diandaikan bahawa kesan utama leptin adalah bertujuan untuk memelihara rizab lemak. Obesiti dicirikan oleh hiperleptinemia, yang dipercayai akibat penentangan terhadap tindakannya.

Sistem endokrin memainkan peranan utama dalam perkembangan obesiti dan komplikasinya.

Pankreas. Salah satu pautan utama dalam patogenesis obesiti dan komplikasinya ialah perubahan dalam rembesan insulin. Hiperinsulinemia adalah ciri, digabungkan dengan paras glukosa darah normal atau melebihi normal. Walaupun dengan obesiti tahap I, ujian toleransi glukosa mendedahkan hiperreaksi insulin terhadap pentadbiran glukosa. Apabila tahap obesiti meningkat, tahap asasnya pada kebanyakan pesakit menjadi tinggi dan, dengan obesiti peringkat III-IV, boleh melebihi tahap obesiti pada orang yang sihat, dan pengenalan glukosa atau perangsang insulinotropik lain (arginine, leucine) membantu untuk mendedahkan tindak balas yang tidak mencukupi sel beta pankreas, yang dinyatakan dalam peningkatan yang berlebihan dan dalam tindak balas tanpa rangsangan insulin. Pada pesakit dengan obesiti besar-besaran jangka panjang, kejadian diabetes mellitus meningkat. Pada masa yang sama dengan kandungan insulin yang tinggi dalam darah, indeks glisemik bukan sahaja tidak dikurangkan, tetapi adalah normal atau sering meningkat, yang menunjukkan penurunan dalam keberkesanan insulin endogen.

Punca serta-merta yang membawa kepada peningkatan rembesan insulin dan rintangan terhadap tindakannya pada pesakit dengan berat badan berlebihan masih belum dijelaskan dengan secukupnya. Rintangan insulin, gangguan peraturan hipotalamus yang direalisasikan melalui sistem saraf simpatetik dan parasimpatetik, peptida opioid, hormon gastrousus, khususnya polipeptida perencatan gastrik, dan ciri pemakanan adalah penting dalam genesis hiperinsulinemia dalam obesiti.

Rintangan insulin adalah berdasarkan penurunan sensitiviti insulin dalam semua laluan metabolik yang dikaji, bermula dengan pengikatannya kepada reseptor. Diandaikan bahawa obesiti mengurangkan bilangan reseptor insulin pada permukaan sel effector, membawa kepada penurunan dalam pengikatan dan dengan itu penurunan dalam kesan khusus hormon ini.

Kecacatan postreceptor tindakan insulin, menurut beberapa pengarang, berkembang dengan obesiti jangka panjang. Rintangan insulin menyumbang kepada perkembangan hiperinsulinemia pampasan, yang membawa kepada penurunan selanjutnya dalam sensitiviti tisu periferi terhadap tindakan insulin.

Glukagon tidak mempunyai peranan penting dalam patogenesis penyimpangan di atas. Menurut data kesusasteraan, rembesannya tidak terjejas pada pesakit dengan obesiti dalam pelbagai peringkat dan tempoh.

Fungsi somatotropik kelenjar pituitari memainkan peranan utama dalam obesiti. Gangguannya sudah pasti penting dalam patogenesis kemunculan, perkembangan dan penyelenggaraan berat badan berlebihan. Telah ditunjukkan bahawa dalam obesiti tahap I-II, rembesan basal somatotropin tidak berubah, tindak balas terhadap hipoglikemia insulin berkurangan. Dengan peningkatan berat badan, penurunan dalam rembesan basal dan tiada peningkatan dalam tahap somatotropin pada waktu malam diperhatikan, tindak balas terhadap pengenalan L-dopa dan faktor pelepas hormon pertumbuhan adalah jauh di bawah norma. Diandaikan bahawa peningkatan rembesan somatostatin dan gangguan peraturan dopaminergik mengambil bahagian dalam genesis gangguan yang dikesan pembentukan somatotropin.

Sistem pembiakan hipotalamus-pituitari. Adalah diketahui bahawa dengan obesiti, gangguan fungsi haid dan pembiakan pada wanita dan gangguan fungsi seksual pada lelaki adalah perkara biasa.

Ia berdasarkan kedua-dua perubahan dalam mekanisme pengawalseliaan pusat dan perubahan dalam metabolisme steroid seks di pinggir, khususnya dalam tisu adiposa. Obesiti menjejaskan kedua-dua masa menarche dan perkembangan selanjutnya fungsi haid. Jisim tisu adiposa dalam badan adalah tidak penting untuk penampilannya dan aktiviti kitaran normal ovari. Menurut hipotesis Frisch-Rovelle, menarche berlaku apabila berat badan mencapai jisim kritikal yang dipanggil, iaitu 48 kg (tisu adiposa - 22%). Memandangkan kanak-kanak perempuan yang berlebihan berat badan membesar lebih cepat dan mendapat jisim "kritikal" pada tempoh yang lebih awal, haid mereka bermula lebih awal, walaupun ia sering tidak menjadi lama dan sering tidak teratur pada masa akan datang. Obesiti mungkin bertanggungjawab untuk kekerapan ketidaksuburan yang lebih tinggi, kemungkinan mengembangkan ovari polikistik dan permulaan menopaus yang lebih awal. Hasil kajian rembesan hormon gonadotropik semasa kitaran pada wanita dengan obesiti tidak mendedahkan sebarang keanehan. Terdapat laporan tentang beberapa penurunan dalam rembesan FSH dalam fasa folikel kitaran dan peningkatan praovulasi yang rendah dalam LH. Rembesan basal prolaktin dalam obesiti tidak berbeza daripada wanita yang sihat, tetapi pada kebanyakan pesakit tindak balas prolaktin kepada pelbagai rangsangan farmakologi (hipoglikemia insulin, thyroliberin, penyekat reseptor dopamin - sulpiride) berkurangan. Perbezaan individu yang ketara dalam tindak balas gonadotropin terhadap rangsangan dengan hormon luteinizing didapati. Gangguan yang dikesan menunjukkan disfungsi sistem hipotalamus-pituitari dalam patologi ini. Metabolisme periferi estrogen dan androgen dan pengikatannya kepada protein plasma adalah sangat penting dalam perkembangan gangguan seksual dalam obesiti. Dalam tisu adiposa, mungkin dalam unsur stromalnya, terdapat pecutan aromatisasi androgen, khususnya testosteron dan androstenedion masing-masing menjadi estradiol dan estrone, yang membawa kepada hiperestrogenisme, menyumbang kepada berlakunya pendarahan rahim. Sesetengah pesakit mungkin mengalami hiperandrogenisme yang disebabkan oleh kedua-dua steroidogenesis terjejas dalam ovari dan peningkatan pengeluaran androgen oleh kelenjar adrenal. Walau bagaimanapun, jika peningkatan pengeluaran yang terakhir dikompensasikan oleh pecutan kadar metabolisme mereka, maka gejala hiperandrogenisme pada wanita mungkin tidak hadir. Perubahan dalam nisbah androgen/estrogen terhadap penurunannya diperhatikan. Terdapat tanda-tanda hubungan antara sifat taburan lemak dan penunjuk ini. Kewujudan sensitiviti serantau adiposit kepada steroid diandaikan, dominasi androgen digabungkan dengan peningkatan adiposit terutamanya di bahagian atas badan. Sesetengah wanita gemuk mempunyai pengeluaran progesteron yang tidak mencukupi dalam fasa luteal kitaran, yang mungkin menjadi punca penurunan kesuburan mereka. selain itu,perkembangan sindrom ovari polikistik (sindrom ovari sclerocystic sekunder) dengan tanda-tanda klinikal hiperandrogenisme adalah mungkin. Disfungsi hipotalamus-pituitari dan gangguan metabolisme periferal steroid seks dalam sel stroma tisu adiposa memainkan peranan utama dalam perkembangan gangguan ini.

Pada lelaki yang berlebihan berat badan, paras testosteron plasma yang rendah diperhatikan jika tiada tanda-tanda klinikal hipoandrogenisme, nampaknya disebabkan oleh peningkatan dalam pecahan bebas hormon. Penukaran periferal testosteron kepada estradiol dan androstenedione kepada estrone dipertingkatkan, selalunya menyumbang kepada perkembangan ginekomastia. Dalam sesetengah kes, penurunan rembesan lutropin dan, dengan itu, testosteron dengan gejala klinikal sederhana hipogonadisme hipogonadotropik diperhatikan akibat perencatan mekanisme maklum balas rembesan gonadotropin oleh tahap estrogen yang tinggi.

Sistem hipotalamus-pituitari-adrenal. Pesakit dengan obesiti gred III-IV sering mengalami gangguan dalam irama sirkadian kortikotropin dan rembesan kortisol. Sebagai peraturan, kadar ACTH dan kortisol plasma adalah normal pada waktu pagi, dan rendah atau melebihi normal pada waktu petang. Tindak balas kortikotropin dan kortisol kepada hipoglikemia insulin mungkin normal, meningkat, atau menurun. Pesakit dengan obesiti kanak-kanak dicirikan oleh gangguan dalam mekanisme maklum balas, yang didedahkan apabila mengkaji sensitiviti sistem hipotalamus-pituitari kepada dexamethasone yang diberikan pada masa yang berlainan hari (pagi dan malam). Sebilangan besar pesakit (terutama dengan obesiti gred III-IV) mempunyai kadar peningkatan pengeluaran kortisol, metabolisme dipercepatkan, dan peningkatan perkumuhan 17-hydroxycorticosteroids dalam air kencing. Tahap kortisol plasma kekal normal, kerana peningkatan dalam kadar pelepasan metabolik kortisol membawa kepada penurunan kandungannya dalam plasma dan, melalui mekanisme maklum balas, merangsang rembesan ACTH. Sebaliknya, peningkatan dalam kadar rembesan ACTH membawa kepada peningkatan dalam pengeluaran kortisol, dan dengan itu tahapnya dalam plasma dikekalkan dalam had biasa. Peningkatan dalam rembesan kortikotropin juga menyebabkan pecutan pengeluaran androgen oleh kelenjar adrenal.

Kajian in vitro mengenai metabolisme kortisol dalam tisu adipos telah menunjukkan bahawa tisu itu mampu mengoksidakan kortisol kepada kortison. Oleh kerana yang terakhir menghalang rembesan kortikotropin pada tahap yang lebih rendah, ia juga boleh merangsang rembesan kortisol.

Sistem hipotalamus-pituitari-tiroid. Ramai penulis telah menumpukan penyelidikan mereka untuk mengkaji keadaan fungsi kelenjar tiroid kerana fakta bahawa hormon tiroid sangat penting dalam pengawalan metabolisme lemak dan berkaitan dengan isu yang masih diperdebatkan tentang kemungkinan menggunakan hormon tiroid untuk tujuan terapeutik dalam obesiti. Telah ditunjukkan bahawa pada peringkat awal penyakit ini, rembesan thyrotropin, basal dan dirangsang oleh hormon pelepas thyrotropin, kekal dalam julat normal. Dan hanya dalam obesiti gred III-IV, penurunan tindak balas thyrotropin kepada hormon pelepas thyrotropin dicatatkan dalam beberapa pesakit. Dalam sesetengah kes, tahap basal hormon perangsang tiroid dalam plasma juga jatuh.

Sebagai peraturan, kebanyakan pesakit dengan berat badan berlebihan tidak menunjukkan perubahan dalam kandungan jumlah dan pecahan bebas hormon tiroid. Sifat pemakanan sebahagian besarnya menentukan kandungan tiroksin (T4) dan triiodothyronine (T3) dalam plasma dan nisbahnya. Jumlah kandungan kalori makanan, serta nisbah karbohidrat, protein dan lemak adalah parameter penting yang menentukan tahap T4 _, T3 _dan RT3 _dalam darah. Perubahan yang dikesan dalam kandungan hormon tiroid dalam darah bergantung kepada jumlah makanan yang diambil (terutama karbohidrat) nampaknya pampasan dan bertujuan untuk mengekalkan kestabilan berat badan. Sebagai contoh, makan berlebihan membawa kepada pecutan penukaran periferi T4 _kepada T3 _, peningkatan T3 dalam darah, dan semasa berpuasa penurunan tahap T3 dan peningkatan T4 dalam darah diperhatikan.

Sesetengah penulis mencatatkan perubahan dalam sensitiviti tisu periferi (kehadiran rintangan) kepada hormon tiroid akibat penurunan tapak reseptor. Ia juga melaporkan bahawa dalam beberapa kes pengikatan T4 _{kepada globulin pengikat tiroksin terganggu, danT4} lebih mudah dipecahkan, yang membawa kepada penurunan kandungan tiroksin dan, oleh itu, triiodothyronine dalam tisu, perkembangan kekurangan tiroid relatif, dan kemunculan tanda-tanda klinikal hipotiroidisme pada pesakit sedemikian.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]