Sindrom disregulasi imun, poliendokrinopati, enteropati (IPEX)

Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy (X-Linked - IPEX) ialah gangguan teruk yang jarang berlaku. Ia pertama kali diterangkan lebih 20 tahun lalu dalam sebuah keluarga besar di mana warisan berkaitan jantina dikenal pasti.

Patogenesis sindrom disregulasi imun berkaitan X, polyendocrinopathy dan enteropati

Telah ditunjukkan bahawa IPEX berkembang akibat gangguan pengawalseliaan fungsi sel CD4+ dalam bentuk peningkatan aktiviti sel T dan hiperproduksi sitokin. Model IPEX ialah tikus "Scurfy" (sf). Penyakit di dalamnya adalah X-linked dan dicirikan oleh lesi kulit, kelewatan perkembangan, anemia progresif, trombositopenia, leukositosis, limfadenopati, hipogonadisme, jangkitan, cirit-birit, pendarahan usus, cachexia dan kematian awal. Kajian imunologi telah mendedahkan peningkatan aktiviti sel CD4+, hiperproduksi sitokin (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, dan TNF-a). Pada tahun 2001, mutasi dalam gen f0xp3 telah dikesan pada tikus. Gen ini mengekod protein scurfin, yang terlibat dalam pengawalan transkripsi gen.

Gen f0xp3 yang bertanggungjawab untuk pembangunan IPEX dipetakan kepada Xp11.23-Xq13.3 berhampiran gen WASP. Ia dinyatakan secara khusus oleh sel T pengawalseliaan CD4+CD25+. Mutasi dalam gen ini telah dikenal pasti pada pesakit dengan IPEX.

Biasanya, sel T dan B autoreaktif mengalami penyingkiran pantas semasa pematangan. Bersama-sama dengan mekanisme pasif toleransi diri, sel T CD4+ (sel T) pengawalseliaan mengambil bahagian dalam proses ini, mengekalkan toleransi diri periferi dengan menekan pengaktifan dan pengembangan limfosit T autoreaktif. Kebanyakan sel T CD4+ secara perlembagaan menyatakan CD25.

Gen F0xp3 mengekod protein scurfin, yang menghalang transkripsi, dinyatakan secara khusus pada sel T CD25+ CD4+ dalam timus dan pinggir. Sel T CD25+ CD4+ ialah populasi limfosit matang berfungsi yang mengenali pelbagai jenis antigen "diri" dan "asing". Ketiadaan sel T dalam timus membawa kepada perkembangan penyakit autoimun. Telah ditunjukkan bahawa sel T CD25+ CD4+ dalam darah periferi mengekspresikan f0xp3 dan mampu menyekat pengaktifan dan pengembangan sel T lain. Pengaktifan sel T CD25- CD4+ melalui rangsangan TCR mendorong ekspresi f0xp3, dan sel T f0xp3+ CD25- CD4+ mempunyai aktiviti menindas yang sama seperti sel T CD25+ CD4+. CD25- Sel Tr boleh menjadi CD25+ apabila rangsangan antigen.

Gejala sindrom disregulasi imun berkaitan X, poliendokrinopati dan enteropati

Gejala utama sindrom disregulasi imun berkaitan X, polyendocrinopathy dan enteropati adalah endokrinopati, enteropati celiac-negatif, ekzema, anemia hemolitik autoimun. Manifestasi klinikal biasanya berkembang dalam tempoh perinatal atau bulan pertama kehidupan. Kes terpencil "bermula lewat" IPEX (selepas tahun pertama kehidupan dan juga pada orang dewasa) telah diterangkan.

Biasanya, simptom pertama sindrom disregulasi imun berkaitan X, poliendokrinopati, dan enteropati adalah diabetes mellitus jenis 1 dan enteropati, yang diwakili oleh cirit-birit atau ileus. Pada pesakit diabetes, walaupun menggunakan insulin, sukar untuk mencapai keadaan euglycemia. Punca diabetes di IPEX adalah kemusnahan sel pulau kecil akibat keradangan, dan bukan agenesisnya, seperti yang diandaikan sebelum ini. Cirit-birit kadang-kadang berkembang sebelum permulaan makan, dan sentiasa meningkat dengan makan, selalunya membawa kepada ketidakmungkinan pemakanan enteral. Penggunaan diet agliadin dalam kebanyakan kes adalah tidak berkesan. Cirit-birit selalunya disertai dengan pendarahan usus.

Gejala klinikal lain sindrom disregulasi imun berkaitan X, polyendocrinopathy dan enteropati berlaku terutamanya pada pesakit yang berumur lebih dari tiga tahun. Seperti yang dinyatakan di atas, ia termasuk ekzema (dermatitis eksfoliatif atau atopik), trombositopenia, anemia hemolitik Coombs-positif, neutropenia autoimun, limfadenopati, hipotiroidisme. Pada pesakit tanpa diabetes mellitus, polyarthritis, asma, kolitis ulseratif, glomerulonephropathy membran dan nefritis interstitial, sarcoidosis, polineuropati periferal sering berkembang.

Manifestasi berjangkit (sepsis, termasuk sepsis berkaitan kateter, peritonitis, radang paru-paru, arthritis septik) tidak selalunya merupakan komplikasi terapi imunosupresif. Patogen utama jangkitan ialah Enterococcus dan Staphylococcus aureus. Punca peningkatan kerentanan kepada jangkitan mungkin disebabkan oleh disregulasi imun dan/atau neutropenia. Kehadiran enteropati dan lesi kulit menyumbang kepada jangkitan.

Kegagalan pertumbuhan mungkin bermula secara antenatal, dan cachexia adalah ciri biasa sindrom IPEX. OCA berkembang disebabkan oleh beberapa sebab: enteropati, diabetes mellitus yang tidak dikawal dengan baik, peningkatan pelepasan sitokin.

Punca kematian yang paling biasa pada pesakit adalah pendarahan, sepsis, cirit-birit yang tidak terkawal dan komplikasi diabetes. Hasil maut sering dikaitkan dengan vaksinasi, jangkitan virus dan kesan imunostimulasi eksogen yang lain.

Penemuan makmal sindrom disregulasi imun berkaitan X, poliendokrinopati dan enteropati

Nisbah CD4+/CD8+ subset T-limfosit darah periferal adalah normal pada kebanyakan pesakit. Bilangan sel T HLA-DR+ dan CD 25+ T meningkat. Tindak balas proliferatif limfosit kepada mitogen sedikit berkurangan atau normal. Rangsangan limfosit dengan mitogen in vitro membawa kepada peningkatan ekspresi IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 dan penurunan ekspresi INF-y. Dalam kebanyakan pesakit, kepekatan imunoglobulin serum IgA, IgG dan IgM adalah normal, hanya dalam kes terpencil hypogammaglobulinemia, penurunan pengeluaran antibodi spesifik selepas vaksinasi, dan penurunan aktiviti proliferatif sel T dikesan. Kepekatan IgE meningkat. Eoinofilia sering dikesan. Autoantibodi ditemui pada kebanyakan pesakit; ini adalah antibodi kepada sel pulau kecil pankreas, insulin, asid glutamat dekarboksilase (GAD), otot licin, eritrosit, epitelium usus, gliadin, antigen buah pinggang, hormon tiroid dan keratinosit.

Pemeriksaan histologi mendedahkan atrofi mukosa usus, penyusupan lamina propria dan lapisan submukosa oleh sel-sel radang. Penyusupan keradangan terdapat dalam banyak organ. Di pankreas - fokus keradangan dan penurunan bilangan atau ketiadaan sel pulau kecil; di hati - kolestasis dan degenerasi lemak; dalam kulit - penyusupan oleh sel imun dan perubahan ciri displasia psoriatik; dalam buah pinggang - nefritis tubulointerstitial, aplasia tiub fokus, glomerulopati membran dan deposit imun berbutir dalam membran bawah tanah glomeruli dan tubul.

Rawatan sindrom disregulasi imun berkaitan X, polyendokrinopati dan enteropati

Terapi imunosupresif kronik, termasuk siklosporin A, tacrolimus, kortikosteroid, infliximab, dan rituximab, mempunyai kesan positif pada sesetengah pesakit. Penggunaan jangka panjang tacrolimus adalah terhad kerana ketoksikan. Dalam kebanyakan kes, walaupun rawatan, penyakit ini terus berkembang dengan mantap.

Pemindahan sel stem telah dilakukan pada beberapa pesakit sahaja, dan keputusan yang ada tidak membenarkan kami menilai keberkesanannya dalam sindrom IPEX.