Ubat antiretroviral

Ubat antiretroviral harus dimulakan oleh pesakit berdasarkan petunjuk klinikal dan makmal.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Apakah peranan hydroxyurea?

Hidroksiurea amat menarik, jadi kajian akan terus menilai potensi peranannya sebagai pembantu terapi antiviral. Hydroxyurea telah digunakan sebagai komponen pelbagai jenis terapi antiretroviral (HAART) yang sangat aktif, terutamanya yang mengandungi didanosin (ddl), yang mana ia mempunyai kesan anti-HIV sinergi.

Pendekatan baru ini untuk terapi antiretroviral membangunkan perencatan terpilih dari reductase ribonucleotide sel hydroxyurea selular. Perencatan reductase ribonuclease ketara mengurangkan kolam triphosphat dioksiribonukleosida intraselular. Oleh itu, walaupun bukan hydroxyurea ejen antiretroviral utama, ia menghalang replikasi HIV secara tidak langsung dengan menyekat transcriptase terbalik, yang bergantung kepada adenosina dioksiribonukleozidnogo intrasel sebagai substrat.

Beberapa kajian klinikal menunjukkan in vitro dan in vivo keberkesanan hidroksiurea untuk menekan replikasi HIV apabila digunakan dalam kombinasi dengan ddl dan inhibitor transkripase terbalik nukleosida yang lain. Kajian juga mencadangkan bahawa keupayaan hydroxyurea untuk mengehadkan bilangan CD4 + T-limfosit sel sasaran juga boleh menyumbang kepada aktiviti ubat ini dalam vivo dalam kombinasi dengan ubat-ubatan antiretroviral.

Kajian awal menunjukkan bahawa rejimen yang mengandungi hidroksiurea menghalang replikasi virus jika ia bermula semasa serokonversi HIV utama (lihat di bawah). Sekurang-kurangnya satu pesakit dari sekumpulan kecil mempunyai reserbor sementara yang sangat rendah dalam darah periferi apabila dirawat dengan hydroxyurea, ddl dan inhibitor protease dan mengekalkan beban virus tidak dapat dikesan selepas berhenti HAART. Dalam kumpulan lain, dilaporkan bahawa dua pesakit hanya mengambil ddl dan hydroxyurea mempunyai sindrom penarikan selepas pemberhentian rawatan. Kumpulan ketiga, bagaimanapun, mendapati bahawa RNA HIV dalam plasma cepat kembali ke paras yang tinggi selepas pemberhentian ART dengan atau tanpa hidroksiurea semasa jangkitan HIV utama. Walau bagaimanapun, satu pesakit dalam kajian ini mempunyai kurang daripada 50 salinan RNA HIV dalam ml plasma selama 46 minggu selepas pemberhentian ART. Kes ini menunjukkan bahawa terapi awal kadang-kadang boleh menyebabkan "remisi" replikasi HIV.

Ia juga masuk akal untuk menyiasat kesan potensi hydroxyurea pada takungan HIV pada pesakit yang mencapai tahap RNA plasma tidak dapat dikesan pada HAART. Hydroxyurea adalah molekul yang agak kecil yang boleh menembusi halangan otak darah dan dengan itu juga mampu menyeberangi halangan-ujian darah.

Tambahan pula, antiretroviral ini ketara boleh menghalang proses separa transkripsi terbalik sepenuhnya transkripsi panjang terbalik, satu langkah yang diperlukan untuk integrasi virus ke dalam genom tuan rumah. Jika transcriptase terbalik biasanya disimpan dalam beberapa takungan selular sistem pembiakan, serta di dalam kolam sel lain, hydroxyurea boleh selanjutnya melambatkan transkripsi terbalik dan integrasi proviral lebih rendah dalam sel-sel sistem pembiakan. Hipotesis ini menunjukkan bahawa hidroksiurea mungkin menjadi calon utama untuk mengurangkan atau menghentikan pembangunan takungan HIV provirus dan virus yang mereplikasi.

Kajian terkini telah menilai hydroxyurea, ddl dan protease inhibitors semasa jangkitan HIV akut. Rejimen ini membawa kepada viremia yang tidak dapat dikesan (dalam ujian klinikal) dan berkurangan dengan ketara CD4 + T-limfosit yang dijangkiti latin dalam beberapa pesakit ini. Kajian-kajian lain menunjukkan bahawa HAART tanpa hidroksiurea dalam jangkitan HIV juga membolehkan kebanyakan pesakit mencapai RNA virus tidak dapat dikesan dalam plasma dan dapat mengurangkan reservoir T limfosit yang tertutup. Pendekatan ini, menggunakan analog nukleosida abacavir dan perencat proliferasi lymphocyte asid mycophenolic, juga boleh mengubah replikasi sisa HIV.

Salah satu kaedah imunoterapi dalam gangguan HAART ialah kaedah PANDA, yang merangkumi hydroxyuria, yang tidak menyebabkan mutasi HIV dan ddl pampasan, yang menyebabkannya. Oleh itu, terapi HAART yang terputus-putus dipantau. Para penulis (Lor F. Et al., 2002) menyatakan peningkatan dalam interferon. Kaedah tindakan ini boleh dibandingkan dengan vaksin "terapeutik", yang sebagai antigen khusus mendorong sel T.

Autowaksi

• pesakit tanpa terapi kerana beban virus yang tinggi tanpa tindak balas imun HIV
• di latar belakang HAART di bawah ambang, tahap HIV tidak dapat merangsang kekebalan HIV tertentu
• pesakit semasa gangguan HAART boleh, akibat kesan booster, meningkatkan tindak balas imun
• Panda menyebabkan tindak balas imun tertentu, kerana bilangan HIV berada di atas paras ambang yang boleh meningkatkan tindak balas imun selular, tetapi beban virus berada di bawah paras ambang.

Inhibitor transcriptase bukan nukleosida terbalik

(NNRTI) adalah kelas bahan terbaru yang menghalang replikasi HIV. Ubat antiretroviral ini bertindak pada tahap yang sama dalam proses sebagai penghambat RT nukleosida, tetapi dengan cara yang berbeza. Mereka tidak menggabungkan ke dalam rantaian DNA yang semakin meningkat, tetapi melampirkan terus ke transkripase terbalik, berhampiran tapak pemangkinnya, mencegah penukaran RNA HIV kepada DNA. Setiap ubat di kelas ini mempunyai struktur yang unik, tetapi mereka semua menghalang replikasi HIV-1 sahaja, tetapi tidak aktif terhadap HIV-2.

Sekatan utama MPIOT sebagai monoterapi disebabkan oleh perkembangan pesat rintangan virus, boleh membentuk merentas rintangan kepada pelbagai virus NNRTIs (tetapi tidak nucleoside penyekat daripada RT), yang dikaitkan dengan berlakunya mutasi dalam RT. NNRTI adalah sinergi dengan kebanyakan analog nukleosida dan perencat protease. Yang membolehkan penggunaannya lebih cepat dalam terapi gabungan.

Pada masa ini, tiga NMIOT-delavirdine, peviapine, efavirep (stokryp) digunakan dalam amalan dunia untuk terapi jangkitan HIV.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - ubat antiretroviral, boleh didapati dalam tablet 100 mg, dos harian ialah 1200 mg (400 mg x 3); 51% daripada dadah dikeluarkan dalam air kencing, 44% - dengan najis.

Delavirdine dimetabolismekan oleh enzim cytochrome P450 menindas ia. Sejak metabolisme banyak ubat yang paling biasa juga dikaitkan dengan cytochrome, delavirdine mempunyai interaksi dadah yang ketara, contohnya, phenobarbital, cimetidine, ranitidine, tsizanrinom et al. Penerimaan Serentak delavirdine dan DDL mengurangkan kepekatan plasma sebagai bahan dan satu lagi, jadi delavirdine perlu diambil satu jam sebelum atau selepas penerimaan ddl. Sebaliknya, coadministration daripada delavirdine, Indinavir atau saquinavir dan meningkatkan tahap plasma protsazy inhibitors, adalah disyorkan untuk mengurangkan dos ejen-ejen ini apabila digunakan bersama-sama dengan delavirdipom. Ia tidak digalakkan untuk digunakan sempena rifabutin delavirdine dan rifampiiin.

Perwatakan ketoksikan delavirdine yang paling tipikal adalah ruam.

Nevirapine (Viramune, Behringer Ingelheim) - bentuk dos - tablet 200 mg dan penggantungan untuk pentadbiran lisan. Nevirapine secara langsung menggabungkan dengan trapscriptase terbalik, menyebabkan kemusnahan tapak pemangkin enzim, dan blok aktiviti polimerase yang bergantung kepada RNA dan DNA. Nevirapine tidak bersaing dengan trifosfat nukleosida. Ubat antiretrovirus menembusi semua organ dan tisu, termasuk plasenta dan sistem saraf pusat. Ia diambil mengikut skema: 14 hari pertama - 200 mg x sekali sehari, kemudian 200 mg 2 kali sehari. Bertumpu dengan sistem cytochrome P450. Menggalakkan enzimnya; 80% bahan itu dikeluarkan dalam air kencing. 10% dengan najis.

Adalah diketahui bahawa dengan ionoterapi untuk nevirapine, strain HIV yang tahan dengan cepat dibentuk, oleh itu, disyorkan untuk menggunakan ubat-ubatan antiretroviral ini hanya dalam terapi kompleks dengan ubat-ubatan antiretroviral. Terdapat bukti gabungan penggunaan ddl nevirapine atau AZT / ddl pada kanak-kanak dengan jangkitan HIV simptomatik. Hasil kajian menunjukkan bahawa keseluruhan terapi kombinasi telah diputarbelitkan, bagaimanapun, kadang-kadang pesakit yang menerima nevirapine terpaksa mengganggu rawatan kerana ruam kulit yang teruk. Kajian klinikal sedang dijalankan tetapi kajian selanjutnya mengenai keberkesanan nevirapine dalam pencegahan jangkitan HIV perinatal.

Viramune (nevirapine) sangat berkesan dalam kedua-dua utama dan dalam menyokong terapi kombinasi antiretroviral. Adalah sangat penting bahawa viramune sangat berkesan dalam pesakit yang mengalami rintangan yang maju terhadap inhibitor protease dan pada pesakit yang tidak bertoleransi terhadap kumpulan ubat ini. Harus diingat bahawa ubat-ubatan antiretroviral ini, dengan menormalkan metabolisme lemak, mengurangkan kesan sampingan dari inhibitor protease.

Viramune disahkan dengan baik oleh pesakit dengan penggunaan yang berpanjangan, terdapat pengalaman penggunaan selama lebih dari 7 tahun:

• Pelbagai kesan yang tidak diingini dapat diramalkan.
• Tidak menjejaskan status mental dan tidak menyebabkan lipodystrophy.
• Dos harian untuk penyelenggaraan terapi gabungan adalah 2 tablet sekali atau dua kali sehari, satu tablet.
• Penerimaan tidak bergantung kepada penerimaan dan jenis makanan.
• Viramune sangat berkesan dalam terapi gabungan antiretroviral awal dan sokongan pada kanak-kanak dan orang dewasa, baik dengan viral load rendah dan tinggi; adalah sangat berkesan dan paling menjimatkan dalam mencegah jangkitan perinatal jangkitan HIV-1; Ia berkesan pada pesakit yang mengalami rintangan yang maju terhadap perencat protease; tidak mempunyai rintangan silang kepada perencat protease dan inhibitor transkripase terbalik nukleosida.

Viramune ® mempunyai bioavailabiliti unik - lebih daripada 90%; cepat menembusi semua organ dan tisu, termasuk plasenta, sistem saraf dan susu ibu.

Kemungkinan luas kombinasi dalam skema dengan hampir semua ubat antiretroviral dan persediaan untuk rawatan jangkitan oportunistik.

Dalam kajian yang dijalankan P.Barreiro et al., 2000, yang menilai keberkesanan dan keselamatan peralihan dari protease inhibitors nevirapine pada pesakit dengan beban virus kurang daripada 50 sel setiap ml. Daripada 138 pesakit yang diperhatikan yang mempunyai beban virus dan diterima dalam tempoh 6 bulan daripada kaedah rawatan yang termasuk perencat protease, 104 telah beralih kepada nevirapine, dan 34 terus menerima rawatan untuk bekas. Penulis membuat kesimpulan bahawa penggantian inhibitor protease nevirapine selamat dari segi virologi dan immunologikal, menyediakan peningkatan yang ketara dalam kualiti hidup dan separuh daripada pesakit meningkatkan perubahan bentuk badan yang berkaitan dengan lipodystrophy dalam 6 bulan penerimaan, walaupun tahap gangguan lipid dalam serum tidak berubah . Dalam kajian lain, dilakukan oleh RuizL. Et al., 2001, mendapati rejimen rawatan berkaitan PI termasuk nevirapine terbukti menjadi alternatif yang berkesan untuk pesakit. Terapi Triple berdasarkan nevirapine mencapai mengekalkan kawalan plasma tahap HIV RNA dan meningkatkan tindak balas selepas 48 minggu susulan pesakit. Beralih ke nevirapine dengan ketara meningkatkan profil lipid dalam kumpulan A, walaupun tidak ada perbezaan di antara kumpulan-kumpulan pada akhir kajian.

Nevirapine sangat berkesan dan ekonomik dalam mencegah penularan HIV menular dari ibu ke janin. Kos rawatan adalah kira-kira 100 kali lebih murah daripada rejimen rawatan lain (lihat di bawah). Pada masa yang sama, kekerapan penghantaran HIV menurun sebanyak 3-4 kali. Ubat antiretroviral ini tidak mempunyai rintangan silang dengan perencat protease dan analog nukleosida, dan boleh diterima dengan baik untuk kegunaan jangka panjang.

Interaksi dengan analog nevirapine nucleoside (AZT, Didanosine atau hividom) dan perencat protease (saquinavir dan Indinavir) tidak memerlukan pembetulan dos regimen.

Dengan gabungan gabungan nevirapine dengan inhibitor protease, pil kontraseptif, rifabutin, rifampicin, kepekatan plasma bahan berkurangan, dan pemantauan yang teliti diperlukan.

Pada Persidangan ke-7, mengenai retrovirus dan jangkitan oportunistik (San Francisco, 2000), dilaporkan mengenai kebolehpasaran menggabungkan nevirapine dengan combivir. Combivir / nevirapine telah ditunjukkan mempunyai aktiviti yang lebih besar daripada rejimen yang mengandungi combivir dan nelfinavir. Pada pesakit yang menerima gabungan virovir dan nevirapine, 6 bulan selepas permulaan terapi, paras viral load dikurangkan dengan ketara, sehingga tidak dapat dikesan dan tahap sel CD meningkat. Dalam kes ini, pesakit telah diberi rawatan dengan viral load awal lebih daripada 1500 salinan RNA dalam ml bahkan sebelum bermulanya AIDS. Perlu diingatkan bahawa 39% daripada mereka yang dirawat adalah pengguna ubat suntik dan tidak menerima terapi antiretroviral sebelum terapi ini. Berbanding dengan pesakit yang menerima nelfinavir dengan kombinasi, pada pesakit gabungan nevirapine + combivir kurang kerap memberikan kesan sampingan dan jarang terpaksa dibatalkan kerana toleransi yang lebih baik. Walau bagaimanapun, menurut data yang diterima umum, nelfinavir berbeza dengan nevirapine mempunyai kesan sampingan yang kurang jelas dari tindakan. Memandangkan ini, adalah mungkin untuk mencadangkan 2 skim secara alternatif atau secara berurutan.

NNRTIs lain adalah di bawah ujian klinikal termasuk nihlovirid - antiretroviral inhibitors noncompetitive HIV-1, adalah unik dalam struktur, mempunyai yang sama untuk semua mekanisme NNRTIs tindakan, ciri-ciri perkembangan pesat rintangan virus.

DuPont-Merk Syarikat telah membangunkan bukan nucleoside transcriptase terbalik perencat baru Efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Sustiva), yang mempunyai separuh hayat yang panjang (40-55 jam) berkaitan dengan apa yang boleh dilakukan dalam dos pengambilan tunggal 600 Encik / CYT ( AIDS Care Klinikal, 1998). Pada masa ini, efavirenz diluluskan untuk digunakan di Rusia.

Ubat antiretroviral ini diperkenalkan pada tahun 1998. Dalam kombinasi dengan dua inhibitor transkripasi terbalik, efavirenz lebih berkesan daripada perencat protease dan nevirapine. Efavirenz lebih cepat dan lebih lama menghalang HIV sehingga 144 minggu.

Kelebihan menggunakan efavirenz sebelum ubat lain adalah separuh hayatnya (48 jam). Efavirenz boleh diterima dengan baik. Kesan sampingan awal pada CNS dikurangkan dengan ketara selepas rawatan beberapa minggu pertama. J.van Lunzen (2002) menawarkan satu bentuk baru ubat-600 mg dalam satu tablet, yang diambil sekali sehari, dan bukannya 3 tablet 200 mg. Ini memudahkan penerimaan dan mengurangkan faktor kelalaian, dengan itu meningkatkan kepatuhan terhadap terapi.

Dalam kajian khas (percubaan Montana, ANRS 091), ubat baru - emitricitabine (emitricitabine) 200 mg, ddl -400 mg dan efavirenz 600 mg sekali dicadangkan dalam gabungan. Semua ubat diberikan sebelum tidur. Dalam 95% pesakit, selepas 48 minggu, paras viral load menurun, dan tahap CD4 T-limfosit meningkat sebanyak 209 sel.

Ubat antiretroviral domestik

Azidothymidine domestik (timazid) yang dihasilkan dalam bentuk kapsul sebanyak 0.1 g dan disyorkan untuk digunakan dalam situasi di mana permohonan yang ditunjukkan regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Salah satu ubat yang paling berkesan adalah phosphazide domestik, yang dikeluarkan oleh "Persatuan AZT" di bawah nama perdagangan Nikavir (5'-H-phosphonate natrium garam azidothymidine), 0.2 g tablet Nikavir berkaitan dengan kelas HIV perencat transcriptase terbalik. Ubat antiretrovirus dilindungi bukan sahaja oleh Rusia, tetapi juga oleh paten asing.

Nikavir serupa dengan yang digunakan secara meluas untuk merawat jangkitan HIV azidothymidine (Timazid, Retrovir) dalam struktur kimia mereka, mekanisme tindakan, aktiviti anti-virus, bagaimanapun, lebih kurang toksik kepada badan (6-8 kali), dan mempunyai kesan yang berpanjangan, iaitu lama lagi dalam darah dalam kepekatan terapi, yang memungkinkan untuk mengambil corak pentadbirannya sekali sehari.

Pada peringkat ujian pramatlin, ia juga menunjukkan bahawa bioavailabiliti dan bioequivalence nicavir adalah setanding dengan azidothymidine: ia tidak mempunyai mutagenik. Kesan DNA yang merosakkan, karsinogenik dan alahan. Kesan buruk terhadap perkembangan janin semasa kehamilan diperhatikan hanya dengan penggunaan tanaman terapeutik 20 kali ganda (dos terapeutik 10 kali ganda tidak diperhatikan).

Keputusan ujian menunjukkan keberkesanan terapeutik nicavir yang tinggi pada pesakit yang menggunakan ubat antiretroviral baik dalam monoterapi dan terapi kombinasi. Peningkatan tahap CD4-limfosit dengan purata 2-3 kali, penurunan median dalam tahap RNA HIV (viral load) adalah 3-4 kali lebih tinggi (lebih daripada 0.5 log / l dalam majoriti pesakit (73.2% ), yang mengambil nicavir. Kesan terapi positif (pemulihan status imun dan pengurangan ancaman perkembangan penyakit oportunis) adalah stabil dalam semua dos harian yang dikaji: dari 0.4 g kepada 1.2 g dalam 2-3 dos.

Sebagai standard, rejimen untuk pentadbiran niacavir kepada 0.4 g dua kali sehari adalah disyorkan. Bagi kanak-kanak: 0,01-0,02 g setiap kilogram berat dalam 2 dos yang dibahagikan. Adalah disyorkan untuk mengambil ubat antiretroviral sebelum makan dan minum dengan segelas air. Di tengah luka sistem saraf dadah retroviral ditadbir dos harian sebanyak 1.2 g Apabila dinyatakan peristiwa-peristiwa buruk (tidak mungkin), dos harian dikurangkan kepada 0.4 g untuk orang dewasa dan sehingga 0.005 gram per kilogram berat badan kanak-kanak. Kursus rawatan - tanpa had, jika perlu kursus sekejap-sekurang-kurangnya sekurang-kurangnya tiga bulan.

Nicavir disokong dengan baik bukan sahaja oleh orang dewasa, tetapi juga oleh kanak-kanak. Biasa untuk kesan-kesan sampingan ubat-ubatan antiretroviral lain seperti loya, muntah, sakit kepala, cirit-birit, myalgia, anemia, thrombocytopenia, neutropenia tidak diperhatikan dalam pesakit semasa keseluruhan tempoh permohonan Nikavir. Di samping itu, hasil kajian menunjukkan kemungkinan menggunakan nicavir untuk pesakit yang mengalami intoleransi terhadap azidothymidine (retrovir, thymazide) semasa menjalani terapi terdahulu. Tiada perkembangan rintangan terhadap nicavir untuk kemasukan yang lama (lebih daripada satu tahun). Ketoksikan rendah ubat ini membuka prospek menggunakannya sebagai agen pencegahan berisiko jangkitan HIV.

Memandangkan perkara di atas, ada sebab untuk mempercayai Nikavir menjanjikan ubat untuk merawat jangkitan HIV, yang mempunyai kelebihan yang ketara ke atas ubat-ubatan sama kini digunakan dalam dunia amalan klinikal dan penciptaan Nikavir - pencapaian tidak diragui sains dan teknologi negara.

Antiretroviral domestik "Nikavir" 2-3 kali lebih murah asing ( «Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit jagung dan lain-lain).

Keputusan permohonan Nikavir gabungan terapi antiretroviral pertigaan dengan perencat transcriptase terbalik: Nikavir, Videx dan bukan nucleoside-inhibitor Viramune di 25 pesakit dewasa terbukti sangat berkesan dan tidak disertai oleh mana-mana kesan sampingan. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, bilangan ubat antiretroviral semakin meningkat, rawatan individu HIV-positif menjadi semakin kompleks dan terus bertambah baik. Apabila melantik terapi antiretroviral, pesakit dengan jangkitan HIV yang tanpa gejala dan gejala diperuntukkan, dan di antara yang kedua, kategori orang dengan penyakit maju. Secara berasingan, pendekatan dianggap terapi antiretroviral dalam fasa akut penyakit ini, serta prinsip-prinsip asas untuk menukar mod atau tidak cekap komponen masing-masing.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Inhibitor transkripase terbalik - analog nukleosida

Analog nukleosida mempunyai struktur yang diubah sedikit nukleosida semulajadi-thymidine, cytidine, adenosine atau guanosine. Intracellularly oleh enzim selular antiretroviral ini ditukarkan kepada bentuk adenosina aktif yang tersilap HIV transcriptase terbalik digunakan bukannya triphosphates nucleoside semula jadi untuk rantaian DNA pemanjangan. Walau bagaimanapun, perbezaan dalam struktur analog dan nukleosida semulajadi menjadikan mustahil untuk melampirkan nukleotida seterusnya dalam rantaian DNA yang semakin meningkat, yang membawa kepada penamatannya.

Ubat antiretroviral yang paling banyak dikaitkan dalam kompleks ejen antiviral adalah azidothymidine.

(Dideoksitimidin 3'-azido-2'3 ', AZT, zidovudine, Retrovir; Glaxo-Smithklein) AZT - sintetik anti-retroviral dadah, analog thymidine nucleoside semula jadi - telah dicadangkan untuk rawatan pesakit dengan jangkitan HIV pada tahun 1985 dan untuk masa yang lama adalah salah satu ejen antiviral yang paling berkesan.

Di Rusia, AZT tersedia secara komersial sebagai thymazide. Phosphazide analog nukleosida domestik kedua juga terbitan azidothymidine, ia juga diluluskan untuk aplikasi yang luas.

Di dalam sel, AZT fosforilasi, menjadi metabolit aktif AZT trifosfat, yang secara kompetitif menghalang penambahan thymidine pada rangkaian DNA yang semakin meningkat, yang dilakukan oleh RT. Dengan menggantikan thymidine triphosphate, AZT trifosfat menghalang penambahan nukleotida seterusnya pada helai DNA, kerana kumpulan 3'-azido tidak dapat membentuk ikatan fosfodiester.

AZT yavpyaetsya perencat terpilih replikasi HIV-1 dan HIV-2 dalam CD4 T-limfosit, makrofaj, monosit, mampu untuk menembusi ke CNS melalui halangan darah otak.

AZT disyorkan untuk rawatan semua orang dewasa dan remaja HIV-positif dengan kiraan C04-limfosit kurang daripada 500 / mm3, serta kanak-kanak dengan jangkitan HIV. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, AZT digunakan secara meluas untuk tujuan kemoprophylaxis jangkitan HIV perinatal.

Ubat antiretroviral ini diserap dengan baik apabila diambil secara lisan (sehingga 60%). Separuh hayat sel adalah kira-kira 3 jam. Pengalaman terkumpul telah menunjukkan bahawa dos optimum untuk orang dewasa adalah 600 mg sehari: 200 mg x 3 kali atau 300 mg x 2 kali sehari, tetapi, bergantung pada tahap jangkitan HIV, toleransi dapat dikurangkan menjadi 300 mg / hari. Menurut kebanyakan penyelidik Eropah, dos AZT 500 mg sehari juga dapat dianggap sebagai optimum. AZT diekskresikan oleh buah pinggang, oleh itu, pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang kronik, dos perlu dikurangkan.

Kanak-kanak diberikan ubat antiretroviral pada kadar 90-180 mg / m2 permukaan badan setiap 6 jam.

Kajian kami telah menunjukkan bahawa AZT jelas perlahan replikasi HIV dan perkembangan HIV jangkitan pada pesakit dengan jangkitan HIV asimptomatik dan gejala dan meningkatkan kualiti hidup, mengurangkan keterukan jangkitan oportunis, dan disfungsi saraf. Dalam kes ini, badan meningkatkan jumlah sel CD4 T dan mengurangkan paras viral load.

Kesan sampingan AZT terutamanya berkaitan dengan keperluan untuk menggunakan dos yang besar dan ketoksikan kepada sumsum tulang. Antaranya ada anemia, leukopenia dan gejala lain - keletihan, ruam, sakit kepala, myopathies, loya, insomnia.

Rintangan kepada AZT terbentuk dalam majoriti pesakit dengan kemasukan jangka panjang (lebih daripada 6 bulan). Untuk mengurangkan pengeluaran strain tahan, penggunaan AZT dalam kombinasi dengan ubat-ubatan antiretroviral lain adalah disyorkan.

Pada masa ini, bersama-sama dengan AZT dalam rawatan jangkitan HIV digunakan analog nucleoside lain dan ubat-ubatan anti-retroviral - DDI, zalcitabine, Stavudine, lamivudine, abacavir dan Combivir.

Didanosine (2 ', 3'-dideoxyinosine, ddl, Videx; Bristol-Myers Squibb) - agen antiretroviral sintetik, analog nucleoside purin deoxyadenosine adalah ejen antiretroviral kedua diluluskan untuk rawatan jangkitan HIV pada tahun 1991 tahun.

Selepas penetrasi ke dalam sel, Didanosine ditukar menjadi enzim aktif dengan selular dideoxyadenosine trifosfat, menunjukkan disebut anti-HIV 1 dan aktiviti anti-HIV-2.

Pada mulanya DDL digunakan pada pesakit dewasa dengan gejala HIV jangkitan dalam kombinasi dengan terapi AZT bermula sebelum ini, kemudiannya ia telah digunakan dalam kombinasi dengan agen antivirus lain, serta sebagai monoterapi. Dos yang disyorkan untuk orang dewasa: lebih daripada 60 kg berat badan - 200 mgx2 kali sehari, kurang daripada 60 kg - 125 mg x 2 kali sehari, untuk kanak-kanak 90-150 mg / m2 permukaan badan setiap 12 jam.

Pada masa ini, ddl (vidix) dicadangkan untuk menetapkan sekali sehari untuk 400 mg dewasa dan 180-240 mg / kg sehari untuk kanak-kanak.

Keberkesanan pertama ddl-monoterapi jangkitan HIV adalah sama seperti AZT-monoterapi. Walau bagaimanapun, menurut Spruance SL et al. Pada pesakit yang menerima AZT-monoterapi, peralihan kepada ddl-monoterapi adalah lebih berkesan daripada penggunaan berterusan AZT. Menurut Englund J. Et al., Ddl, sama ada bersendirian atau dalam kombinasi dengan AZT. Adalah lebih berkesan daripada satu AZT dalam rawatan jangkitan HIV pada kanak-kanak.

Terdapat bukti bahawa dalam vitro Didanosine (dan cytidine analog - zalcitabine dan lamivudine) lebih aktif terhadap sel-sel bukan diaktifkan mononuklear darah periferi berbanding sel diaktifkan, berbeza dengan AZT dan Stavudine, penggunaan oleh itu berkesan kombinasi.

Kesan sampingan yang paling serius ddl adalah pankreatitis, sehingga perkembangan nekrosis pankreas dengan hasil yang teruk, serta neuropati periferal, kekerapan mereka meningkat dengan peningkatan dos. Antara manifestasi negatif lain adalah pencabulan fungsi ginjal, perubahan dalam ujian hati. Kemunculan gejala seperti mual, sakit perut, peningkatan amilase atau lipase adalah tanda-tanda untuk terapi ddl rehat sebelum pankreatitis dikecualikan.

Ubat anti-retroviral seperti seperti dapsone, ketoconazole perlu diambil untuk 2 jam sebelum menerima ddl, kerana tablet ddl boleh menghalang dapsone penyerapan gastrik dan ketoconazole. Berhati-hati harus dilakukan apabila gabungan ganciclovir oral dengan ddl, kerana ini meningkatkan risiko pankreatitis.

Pembangunan strain HIV yang tahan ddl berlaku dengan kemasukan yang berpanjangan. Kajian telah menunjukkan bahawa gabungan DDI / AZT tidak menghalang kemunculan rintangan virus (Scrip Dunia Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie sensitiviti kepada AZT membangun dengan kekerapan yang sama dalam pesakit yang dirawat dengan terapi AZT atau gabungan A3T / ddl.

DDC (2 ', Z'-dideoxycytidine, DDC, hivid; Hoffmann-La Roche) - pyrimidine nucleoside analog cytidine di mana kumpulan hidroksil digantikan kedudukan zu hidrogen atom. Selepas bertukar menjadi 5'-trifosfat aktif di bawah tindakan kinase selular, ia menjadi perencat kompetitif transkripase terbalik.

DDC, telah diluluskan untuk digunakan dalam kombinasi dengan AZT pada pesakit sebelum ini dirawat dengan terapi antiretroviral, serta AZT monoterapi untuk penggantian pada pesakit dengan jangkitan HIV maju atau tidak toleran kepada AZT. Kajian telah menunjukkan bahawa gabungan zalcitabine dan zidovudine meningkat dengan ketara Kandungan CD4 + sel-sel lebih daripada 50% daripada asas, menurun negeri kekerapan menentukan diagnosis AIDS dan kematian tidak dirawat pesakit yang dijangkiti HIV dan pesakit yang menerima antiviral terapi. Tempoh terapi adalah purata 143 minggu (Tim Kajian Percubaan Klinikal AIDS, 1996).

Walau bagaimanapun, walaupun ujian klinikal yang luas telah menunjukkan kesan terapeutik yang baik apabila digabungkan dengan ddC dan AZT, ia kini disyorkan untuk menggunakan ddC dalam terapi tiga, termasuk protease inhibitor.

Dos yang disyorkan untuk orang dewasa dan remaja adalah 0.75 mg x 3 kali sehari, kanak-kanak di bawah umur 13 tahun 0.005-0.01 mg / kg berat badan setiap 8 jam.

Kesan sampingan yang kerap adalah sakit kepala, kelemahan, gangguan gastrousus. Ubat antiretroviral ini mempunyai komplikasi yang paling khas - neuropati periferal, yang berlaku pada pesakit dengan jangkitan HIV maju dalam kira-kira 1/3 kes. 1% daripada orang yang menerima ddC membangun pankreatitis. Komplikasi jarang dijumpai - steatosis hati, maag mulut atau esofagus, kardiomiopati.

Interaksi dadah: penggunaan digabungkan dengan ubat-ubatan tertentu DDC (. Chloramphenicol, dapsone, Didanosine, isoniazid, metronidazole, ribavirin, vincristine dan lain-lain) meningkatkan risiko neuropati periferal. Pentadbiran pentamidin intravena boleh menyebabkan pankreatitis, oleh itu penggunaannya tidak disyorkan serentak dengan ddC.

Rintangan kepada ddC berkembang kira-kira dalam satu tahun rawatan. Berkongsi ddC dengan AZT tidak menghalang perkembangan rintangan. Rintangan rentas mungkin dengan analog nukleosida lain (ddl, d4T, ZTS) (direktori rawatan AIDS / HIV AmFAR, 1997).

Stavudip (2'3'-didehydro-2 ', 3'-deoxythymidine, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - antiretroviral nukleozidatimidina analog semula jadi. Ia aktif menentang HIV-1 dan HIV-2. Stavudine, Stavudine-phosphorylated dalam 5'-trifosfat menggunakan kinases selular dan menghalang replikasi virus dalam dua cara: dengan menghalang transcriptase terbalik dan DNA yang dibentuk oleh mengganggu litar.

Ia tidak digalakkan menggunakan stavudine bersamaan dengan zidovudine (AZT), t. Mereka bersaing untuk enzim sel yang sama. Walau bagaimanapun, zerit dapat digunakan dengan berkesan dalam kes-kes apabila terapi zidovudine tidak ditunjukkan atau ia mesti diganti. Kesan terapeutik stavudine dipertingkatkan apabila ditadbir bersama dengan didanosine, lamivudine dan inhibitor protease. Zerit mempunyai keupayaan untuk menembusi sistem saraf pusat, mencegah perkembangan HIV-demensia.

Dos untuk orang dewasa dan remaja: lebih daripada 60 kg berat -40 mg x 2 kali sehari, 30-60 kg berat-30 mg x 2 kali sehari.

Baru-baru ini, ubat-ubatan antiretroviral ini telah diluluskan untuk digunakan dalam jangkitan HIV pada kanak-kanak pada dos 1 mg / kg badan setiap 12 jam dengan kanak-kanak seberat 30 kg.

Antara kesan sampingan zeritis, terdapat pelanggaran tidur, ruam kulit, sakit kepala, gangguan pencernaan. Ketoksikan ketara, tetapi teruk yang paling teruk adalah neuropati periferi yang bergantung kepada dos. Kadang-kadang terdapat peningkatan dalam tahap enzim hepatik.

Kejadian d4T - rintangan jarang berlaku.

Zerit dan videix telah diluluskan oleh FDA sebagai terapi lini pertama untuk jangkitan HIV.

Menurut S. Moreno (2002), penentangan terhadap d4T berkembang dengan lebih perlahan daripada AZT. Pada masa ini, terdapat tiga kesan sampingan utama yang berkaitan dengan metabolisma lipid terjejas: lipoatrofi. Lipodystrophy dan lipohypertrophy. Satu kajian menunjukkan perbezaan yang signifikan antara d4T dan AZT pada pesakit dengan lipoatrophy, tetapi tanpa hipertropi, satu lagi kajian menunjukkan kekerapan lipodystrophy yang sama berlaku dalam rawatan d4T dan AZT. Borang d4T untuk mengambil 1 kali sehari (100 mg setiap tablet) (zerit PRC) adalah mudah dan optimum untuk pematuhan dan dapat meningkatkan hasil klinikal.

Lamivudine (2 ', 3'-dideoxy-3'-taacitidine, ZTS, epivir; GlaxoSmithKline) telah digunakan dalam jangkitan HIV sejak tahun 1995. Intracellularly, ubat-ubatan antiretroviral ini di fosforilasi ke dalam 5'-trifosfat aktif dengan separuh hayat 10.5 hingga 15.5 jam dari sel. Aktif L-TP bersaing dengan trifosfat deoxycytidine semulajadi kerana keterlambatannya kepada penyebaran DNA proviral yang berkembang, dengan itu menghalang HIV OV.

Ubat antiretroviral mempamerkan bioavailabiliti lisan tinggi (86%), buah pinggang dipaparkan, menerima 150 mg dua kali sehari (untuk orang dewasa dan remaja lebih 50 kg), kanak-kanak sehingga 13 tahun diberikan kepada 4 mg / kg berat badan setiap 12 jam.

Sinergisme lamivudine dan retrovir telah ditubuhkan. Apabila terapi gabungan terlewat kemunculan kemoterapi tahan HIV. Kesan antiviral yang baik juga diperhatikan apabila menggunakan ZTS dalam kombinasi dengan d4T dan inhibitor protease. Lamivudine telah digunakan dengan jayanya untuk rawatan bukan sahaja HIV tetapi juga hepatitis kronik B. Kelebihan lamivudine berbanding lain perencat transcriptase terbalik adalah keupayaan untuk menggunakan 2 kali sehari, yang sangat memudahkan terapi gabungan.

Penggunaan gabungan AZT / ZTS dan AZT / ZTS / indinavir dalam jangkitan HIV pada kanak-kanak sedang dikaji.

Ketoksikan lamivudine adalah minimum. Apabila dia dimasukkan, gejala seperti sakit kepala, loya, cirit-birit, neuropati, neutropenia, anemia boleh diperhatikan.

Adalah diketahui bahawa penentangan terhadap ZTS terbentuk pada pesakit yang mengambil ubat antiretroviral selama lebih dari 12 minggu.

GlaxoSmithKline Syarikat juga menghasilkan antiretroviral kombinirovannnye - Combivir, tablet yang terdiri daripada dua analog-Retrovir nucleoside (zidovudine) - 300 mg dan Epivir (lamivudine) - 150 mg. Combivir diambil untuk 1 tab. Dua kali sehari, yang sangat memudahkan penggabungan terapi gabungan. Ubat antiretroviral yang baik digabungkan dengan ubat-ubatan lain, dan untuk menjalankan ciri-ciri bersifat menindas maksimum dalam terapi triple adalah disyorkan untuk pesakit HIV-positif memulakan terapi anti-virus, atau sudah menerima antiretroviral lain. Combivir dengan jelas melambatkan perkembangan penyakit HIV dan mengurangkan kematian.

Yang paling kerap kesan sampingan Combivir ialah sakit kepala (35%), loya (33%), keletihan / kelesuan (27%), tanda-tanda dan gejala-gejala (20%) hidung, serta gejala yang berkaitan secara langsung dengan zidovudine anggotanya, seperti sebagai neutropenia, anemia, dengan penggunaan yang berpanjangan - myopathy.

Combivir tidak disyorkan untuk kanak-kanak di bawah umur 12 tahun, pesakit yang berat kurang dari 110 paun (kira-kira 50 kg), pesakit dengan kekurangan buah pinggang.

AZT (Retrovir), hivid (DDC), Didanosine (DDI), lamivudine (Epivir), Stavudine (Zerit), Combivir, diluluskan untuk digunakan di negara kita.

Pada masa ini, satu lagi ubat baru dari kumpulan analog nucleoside, abacavir, telah diuji secara klinikal.

Abacavir, atau Ziagen (GlaxoSmithKline) - ubat antiretroviral, analog guanosine semula jadi, mempunyai cara yang unik pemfosforilan intrasel, yang membezakannya daripada analog nucleoside sebelumnya. Ia diambil dalam dos 300 mg x 2 kali sehari. Mempunyai bioavailabiliti yang baik apabila diambil secara lisan, dapat menembusi sistem saraf pusat.

Kajian telah mendapati bahawa abacavir monoterapi berkurangan beban virus, dan dalam kombinasi dengan AZT dan ZTS, dan perencat protease (ritonavir, Indinavir, Fortovase, nelfinavir, amprenavir) tahap menjadi beban virus tidak dapat dikesan. Kajian klinikal telah menunjukkan bahawa pesakit ddl - atau d4T - penjagaan yang lebih responsif kepada penambahan abacavir daripada mereka yang menerima AZT atau AZT / CCTV.

Toleransi abacavir biasanya baik. Apabila memohon ia kadang-kadang berlaku reaksi alahan (2-5%), neutropenia, ruam kulit, loya, sakit kepala dan sakit perut, cirit-birit, bagaimanapun tindak balas hipersensitif terlalu cepat dikenal pasti boleh membawa kepada akibat yang serius atau kematian pesakit. Ujian klinikal yang dijalankan tidak mendedahkan sebarang interaksi antara abacavir dengan ubat-ubatan antiretroviral lain.

Apabila monoterapi dengan abacavir selama 12-24 minggu, kes-kes yang jarang berlaku dalam pembentukan strain HIV yang tahan telah diperhatikan, bagaimanapun, terapi AZT atau terapi ZTS boleh menyebabkan rintangan silang ke abacavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) - pertama analog antiretroviral nukleotida yang sudah mengandungi dalam kumpulan komposisi monophosphate (adenosina monophosphate), yang memudahkan peringkat seterusnya pemfosforilan, yang menjadikan ia aktif terhadap spektrum luas sel-sel, terutamanya dalam keadaan rehat. Adefovir mempunyai separuh hayat yang panjang dalam sel, yang membolehkan penggunaan dadah antiretroviral sekali sehari pada dos 1200 mg. Ia dikumuhkan oleh buah pinggang. Interaksi adefovir dengan ejen antiviral lain belum dipelajari sehingga kini. Ia telah mendapati bahawa adefovir aktif terhadap agen virus lain, seperti hepatitis B virus, dan cytomegalovirus (CMV), yang menjadikan ia menjanjikan untuk digunakan pada pesakit yang dijangkiti HIV dengan hepatitis B virus dan jangkitan CMV.

Ubat antiretroviral baru syarikat Trizivir GlaxoSmithKline maju dan bersedia untuk ujian klinikal, yang terdiri daripada 300 mgretrovira, Epivir 150 mg dan 300 mg abacavir, disyorkan untuk digunakan pada Jadual 1. 2 kali sehari.

Pengenalan salah satu nukleosida terbalik inhibitor transkrip yang paling kuat, abacavir, ke dalam sebatian mampu mengatasi pembentukan rintangan terhadap retrovirus dan epivir.

Pengalaman menggunakan kombinasi dua analog nucleoside menunjukkan bahawa gabungan keseluruhan terapi nucleoside (AZT / ddl, AZT / DDC atau AZT / PTE) adalah lebih berkesan daripada AZT- mono atau ddl-terapi, bagaimanapun analog nucleoside mempunyai kelemahan: terbalik granskriptaza HIV bermutasi dengan cepat, dan menjadi tidak sensitif kepada ubat yang, seterusnya, boleh menyebabkan kesan sampingan, jadi ia adalah perlu untuk menggunakan nucleoside perencat transcriptase terbalik dengan perencat HIV enzim lain, khususnya, inhibitor protease.