Ubat antiretroviral

Ubat antiretroviral harus dimulakan oleh pesakit berdasarkan petunjuk klinikal dan makmal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Apakah peranan hydroxyurea?

Hydroxyurea sangat diminati dan penyelidikan akan terus menilai potensi peranannya sebagai adjuvant dalam terapi antiviral. Hydroxyurea telah digunakan sebagai komponen pelbagai rejimen terapi antiretroviral (HAART) yang sangat aktif, terutamanya yang mengandungi didanosine (ddl), yang mempunyai aktiviti anti-HIV sinergistik.

Pendekatan baru untuk terapi antiretroviral ini membangunkan perencatan selektif reduktase ribonukleotida selular oleh hydroxyurea. Perencatan ribonucleoside reduktase mengurangkan kumpulan DNTP intraselular dengan ketara. Sebagai contoh, walaupun hydroxyurea bukan agen antiretroviral utama, ia menghalang replikasi HIV secara tidak langsung dengan menyekat transkripase terbalik, yang bergantung kepada DNTP intrasel sebagai substrat.

Beberapa kajian klinikal menunjukkan keberkesanan in vitro dan in vivo hidroksiurea dalam menyekat replikasi HIV apabila digunakan dalam kombinasi dengan ddl dan perencat transkripase terbalik nukleosida lain. Kajian juga mencadangkan bahawa keupayaan hydroxyurea untuk mengehadkan nombor sel sasaran CD4+ T-limfosit juga boleh menyumbang kepada aktiviti in vivo dalam kombinasi dengan antiretroviral.

Kajian awal menunjukkan bahawa rejimen yang mengandungi hidroksiurea dengan kuat menghalang replikasi virus apabila dimulakan semasa serokonversi HIV primer (lihat di bawah). Sekurang-kurangnya seorang pesakit dalam siri kecil mempunyai takungan proviral yang sangat rendah dalam darah periferi apabila dirawat dengan perencat hidroksiurea, ddl, dan protease dan mengekalkan viral load yang tidak dapat dikesan selepas menghentikan HAART. Satu lagi siri melaporkan bahawa dua pesakit yang mengambil ddl dan hydroxyurea sahaja mengalami sindrom penarikan selepas menghentikan rawatan. Walau bagaimanapun, siri ketiga mendapati bahawa RNA HIV plasma kembali dengan cepat ke tahap yang tinggi selepas menghentikan HAART dengan atau tanpa hidroksiurea semasa jangkitan HIV primer. Walau bagaimanapun, seorang pesakit dalam kajian ini mempunyai kurang daripada 50 salinan RNA HIV setiap ml plasma 46 minggu selepas menghentikan HAART. Kes ini menunjukkan bahawa terapi awal kadang-kadang boleh menyebabkan "pengampunan" replikasi HIV.

Ia juga berbaloi untuk menyiasat potensi kesan hidroksiurea pada takungan HIV pada pesakit yang telah mencapai tahap RNA plasma yang tidak dapat dikesan pada HAART. Hydroxyurea ialah molekul yang agak kecil yang boleh menembusi penghalang darah-otak dan dengan itu juga mampu melepasi halangan ujian darah.

Di samping itu, ubat antiretroviral ini boleh menghalang proses transkripsi songsang separa dalam transkripase songsang penuh panjang, satu langkah yang diperlukan untuk integrasi virus ke dalam genom perumah. Jika transkripase terbalik biasanya dikekalkan dalam beberapa takungan selular saluran pembiakan, seperti dalam kumpulan selular lain, hidroksiurea boleh melambatkan lagi transkripsi terbalik dan mengurangkan integrasi proviral dalam sel saluran pembiakan. Hipotesis ini mencadangkan bahawa hydroxyurea mungkin menjadi calon utama untuk mengurangkan atau menghapuskan takungan proviral HIV dan virus replikasi.

Kajian terbaru telah menilai perencat hydroxyurea, ddl, dan protease semasa jangkitan HIV akut. Rejimen ini mengakibatkan viremia tidak dapat dikesan (dalam ujian klinikal) dan dengan ketara mengurangkan sel CD4+ T yang dijangkiti secara laten dalam sesetengah pesakit ini. Walau bagaimanapun, kajian lain menunjukkan bahawa HAART tanpa hidroksiurea dalam jangkitan HIV juga membolehkan sebahagian besar pesakit mencapai RNA virus yang tidak dapat dikesan dalam plasma dan mungkin mengurangkan takungan sel T terpendam. Pendekatan serupa menggunakan abacavir analog nukleosida dan perencat percambahan limfosit asid mikofenolik juga boleh mengubah suai replikasi HIV sisa.

Salah satu kaedah imunoterapi semasa rehat dalam HAART ialah kaedah PANDA, yang termasuk hidroksiuria, yang tidak menyebabkan mutasi HIV, dan ddl pampasan, yang berlaku. Oleh itu, terapi HAART terputus-putus dikawal. Penulis (Lor F. et al., 2002) mencatatkan peningkatan dalam tahap interferon. Kaedah tindakan ini boleh dibandingkan dengan vaksin "terapeutik", yang, sebagai antigen tertentu, mendorong sel-T.

Autovaksinasi

• pesakit tanpa terapi kerana viral load yang tinggi tanpa tindak balas imun HIV
• dengan latar belakang HAART, tahap HIV di bawah ambang tidak boleh merangsang imuniti khusus HIV
• pesakit semasa berehat daripada HAART mungkin meningkatkan tindak balas imun mereka disebabkan oleh kesan penggalak
• Panda mendorong tindak balas imun tertentu kerana kiraan HIV melebihi paras ambang yang boleh menimbulkan tindak balas imun selular, tetapi beban virus berada di bawah paras ambang.

Perencat transkripase terbalik bukan nukleosida

(NNRTIs) ialah kelas baru ubat yang menghentikan replikasi HIV. Ubat antiretroviral ini bertindak pada peringkat proses yang sama seperti perencat RT nukleosida, tetapi dengan cara yang berbeza. Mereka tidak memasukkan diri mereka ke dalam rantaian DNA yang semakin meningkat, tetapi melekat terus pada transkripase terbalik, berhampiran tapak pemangkinnya, menghalang penukaran RNA HIV kepada DNA. Setiap ubat dalam kelas ini mempunyai struktur yang unik, tetapi kesemuanya menghalang replikasi HIV-1 sahaja, tetapi tidak aktif terhadap HIV-2.

Batasan asas penggunaan MPIOT sebagai monoterapi dikaitkan dengan perkembangan pesat rintangan virus; pembentukan rintangan silang virus kepada pelbagai NNRTI (tetapi tidak kepada perencat RT nukleosida) adalah mungkin, yang dikaitkan dengan berlakunya mutasi dalam RT. NNRTI adalah sinergi dengan kebanyakan analog nukleosida dan perencat protease, yang membolehkan mereka digunakan dengan lebih berkesan dalam terapi gabungan.

Pada masa ini, tiga NMIOT digunakan dalam amalan global untuk rawatan jangkitan HIV: delavirdine, pevirapine, efavirepc (stocrip).

Delavirdine (Rcscriptor, Upjohn) - ubat antiretroviral, tersedia dalam tablet 100 mg, dos harian ialah 1200 mg (400 mg x 3); 51% daripada ubat dikumuhkan dalam air kencing, 44% dalam najis.

Delavirdin dimetabolismekan oleh sistem cytochrome P450, menghalang enzimnya. Oleh kerana metabolisme banyak ubat biasa juga dikaitkan dengan sistem cytochrome, delavirdine mempunyai interaksi ubat yang jelas, contohnya, dengan fenobarbital, cimetidine, ranitidine, cizanrine, dll. Apabila delavirdine dan ddl diambil secara serentak, kepekatan plasma kedua-dua bahan berkurangan, jadi delavirdine perlu diambil satu jam sebelum atau selepas. Sebaliknya, pentadbiran bersama delavirdine dan indinavir atau saquinavir meningkatkan tahap plasma perencat protease, jadi disyorkan untuk mengurangkan dos ubat-ubatan ini apabila digunakan bersama-sama dengan delavirdip. Ia tidak disyorkan untuk menggunakan rifabutin dan rifampin bersama-sama dengan delavirdip.

Manifestasi paling ciri ketoksikan delavirdine ialah ruam.

Nevirapine (Viramune, Boehringer Ingelheim) - bentuk dos - 200 mg tablet dan penggantungan oral. Nevirapine secara langsung mengikat transkripase terbalik, menyebabkan kemusnahan tapak pemangkin enzim, dan menyekat aktiviti polimerase yang bergantung kepada RNA dan DNA. Nevirapine tidak bersaing dengan nukleosida trifosfat. Ubat antiretroviral menembusi semua organ dan tisu, termasuk plasenta dan sistem saraf pusat. Diambil mengikut skema: 14 hari pertama - 200 mg x 1 kali sehari, kemudian 200 mg 2 kali sehari. Dimetabolismekan oleh sistem cytochrome P450. mendorong enzimnya; 80% bahan dikumuhkan dalam air kencing. 10% - dengan najis.

Adalah diketahui bahawa ionoterapi kepada nevirapine dengan cepat membentuk strain HIV yang tahan, oleh itu disyorkan untuk menggunakan ubat antiretroviral ini hanya dalam terapi gabungan dengan ubat antiretroviral. Terdapat data mengenai penggunaan gabungan nevirapine ddl atau dengan AZT/ddl pada kanak-kanak dengan jangkitan HIV bergejala. Hasil kajian menunjukkan bahawa secara umum, terapi gabungan boleh diterima dengan baik, namun, kadangkala pesakit yang menerima nevirapine terpaksa mengganggu rawatan kerana ruam kulit yang teruk. Ujian klinikal sedang dijalankan untuk mengkaji lebih lanjut keberkesanan nevirapine dalam mencegah jangkitan HIV perinatal.

Viramune (nevirapine) sangat berkesan dalam kedua-dua terapi gabungan antiretroviral awal dan penyelenggaraan. Adalah sangat penting bahawa viramune sangat berkesan pada kedua-dua pesakit yang mempunyai ketahanan terhadap perencat protease dan pada pesakit yang tidak bertoleransi terhadap kumpulan ubat ini. Perlu diingatkan bahawa ubat antiretroviral ini, menormalkan metabolisme lemak, mengurangkan kesan sampingan perencat protease.

Viramun diterima dengan baik oleh pesakit dengan penggunaan jangka panjang, terdapat pengalaman penggunaan selama lebih dari 7 tahun:

• Spektrum kesan buruk boleh diramalkan.
• Tidak menjejaskan status mental dan tidak menyebabkan lipodistrofi.
• Dos harian untuk terapi kombinasi penyelenggaraan ialah 2 tablet sekali atau 2 kali satu tablet sehari.
• Pengambilan tidak bergantung kepada pengambilan dan sifat makanan.
• Viramune sangat berkesan dalam terapi gabungan antiretroviral awal dan penyelenggaraan pada kanak-kanak dan orang dewasa, dengan viral load rendah dan tinggi; sangat berkesan dan paling kos efektif dalam mencegah penularan jangkitan HIV-1 perinatal; berkesan pada pesakit yang mempunyai ketahanan terhadap perencat protease; tidak mempunyai rintangan silang terhadap perencat protease dan perencat transkripase terbalik nukleosida.

Viramun® mempunyai bioavailabiliti unik - lebih daripada 90%; cepat meresap ke dalam semua organ dan tisu, termasuk plasenta, sistem saraf dan susu ibu.

Kemungkinan besar kombinasi dalam rejimen dengan hampir semua ubat antiretroviral dan ubat untuk rawatan jangkitan oportunistik.

Dalam kajian yang dijalankan oleh P. Barreiro et al., 2000, keberkesanan dan keselamatan beralih daripada perencat protease kepada nevirapine pada pesakit dengan beban virus kurang daripada 50 sel per ml telah dinilai. Daripada 138 pesakit yang diperhatikan yang mempunyai beban virus sedemikian dan yang menerima rejimen rawatan termasuk perencat protease selama 6 bulan, 104 telah dipindahkan ke nevirapine, dan 34 terus menerima rawatan sebelumnya. Penulis membuat kesimpulan bahawa menggantikan perencat protease dengan nevirapine adalah selamat dari segi virologi dan imunologi, memberikan peningkatan yang ketara dalam kualiti hidup dan meningkatkan perubahan bentuk badan yang berkaitan dengan lipodistrofi pada separuh pesakit pada 6 bulan kemasukan, walaupun tahap gangguan lipid serum kekal tidak berubah. Dalam kajian lain, dilakukan oleh RuizL. et al., 2001, mendapati bahawa rejimen berkaitan PI termasuk nevirapine adalah alternatif yang berkesan untuk pesakit. Triterapi berasaskan Nevirapine mencapai kawalan berterusan tahap RNA HIV dan tindak balas imunologi yang lebih baik selepas 48 minggu pemerhatian pada pesakit. Beralih kepada nevirapine dengan ketara meningkatkan profil lipid dalam kumpulan A, walaupun tidak terdapat perbezaan antara kumpulan pada akhir kajian.

Nevirapine sangat berkesan dan kos efektif dalam mencegah penularan HIV secara menegak daripada ibu kepada janin. Kos kursus rawatan adalah kira-kira 100 kali lebih murah daripada rejimen rawatan lain (lihat di bawah). Pada masa yang sama, kekerapan penghantaran HIV dikurangkan sebanyak 3-4 kali. Ubat antiretroviral ini tidak mempunyai rintangan silang dengan perencat protease dan analog nukleosida, dan boleh diterima dengan baik dengan penggunaan jangka panjang.

Interaksi nevirapine dengan analog nukleosida (azidothymidine, videx atau hivid), serta dengan perencat protease (saquinavir dan indinavir) tidak memerlukan pelarasan dos.

Apabila nevirapine digunakan dalam kombinasi dengan perencat protease, kontraseptif oral, rifabutin, rifampicin, kepekatan plasma bahan-bahan ini dikurangkan, oleh itu pemantauan yang teliti diperlukan.

Pada Persidangan ke-7 mengenai Retrovirus dan Jangkitan Oportunistik (San Francisco, 2000), kesesuaian kombinasi nevirapine dan combivir telah dilaporkan. Telah ditunjukkan bahawa kombinasi combivir/nevirapine mempunyai aktiviti yang jauh lebih tinggi daripada rejimen yang mengandungi combivir dan nelfinavir. Pada pesakit yang menerima kombinasi combivir dan nevirapine, selepas 6 bulan dari permulaan terapi, tahap viral load telah berkurangan dengan ketara, turun kepada tidak dapat dikesan, dan tahap sel CD meningkat. Dalam kes ini, rawatan telah ditetapkan kepada pesakit dengan beban virus awal lebih daripada 1500 salinan RNA per ml walaupun sebelum perkembangan AIDS. Perlu diingatkan bahawa 39% daripada mereka yang dirawat adalah penagih dadah suntikan dan tidak menerima rawatan antiretroviral sebelum terapi ini. Berbanding dengan pesakit yang menerima nelfinavir dengan combivir, kombinasi nevirapine+combivir mempunyai lebih sedikit kesan sampingan dan kurang kerap diperlukan untuk membatalkannya kerana toleransinya yang lebih baik. Walau bagaimanapun, menurut data yang diterima umum, nelfinavir, tidak seperti nevirapine, mempunyai kesan sampingan yang kurang ketara. Memandangkan ini, adalah mungkin untuk mengesyorkan 2 skim secara alternatif atau berurutan.

NNRTI lain berada dalam peringkat ujian klinikal, antaranya nicloviride adalah ubat antiretroviral bukan kompetitif, perencat HIV-1, struktur unik, mempunyai mekanisme tindakan yang sama untuk semua NNRTI, dan dicirikan oleh perkembangan pesat rintangan virus.

DuPont-Merk telah membangunkan perencat transkripase terbalik bukan nukleosida baharu, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), yang mempunyai separuh hayat yang panjang (40-55 jam), menjadikan satu dos sebanyak 600 Mr/cyT mungkin (Penjagaan Klinikal AIDS, 1998). Efavirenz kini diluluskan untuk digunakan di Rusia.

Ubat antiretroviral ini diperkenalkan pada tahun 1998. Dalam kombinasi dengan dua perencat transkripase terbalik, efavirenz telah terbukti lebih berkesan daripada perencat protease dan nevirapine. Efavirenz menghalang HIV dengan lebih cepat dan untuk jangka masa yang lebih lama, sehingga 144 minggu.

Kelebihan menggunakan efavirenz berbanding ubat lain ialah separuh hayatnya yang panjang (48 jam). Efavirenz boleh diterima dengan baik. Kesan sampingan awal pada sistem saraf pusat berkurangan dengan ketara selepas beberapa minggu pertama rawatan. J. van Lunzen (2002) mencadangkan bentuk baru ubat - 600 mg dalam satu tablet, yang diambil sekali sehari, bukannya 3 tablet 200 mg. Ini memudahkan pengambilan dan mengurangkan faktor kealpaan, seterusnya meningkatkan kepatuhan kepada terapi.

Kajian khas (percubaan Montana, ANRS 091) mencadangkan gabungan ubat baru - emitricitabine (emitricitabine) 200 mg, ddl -400 mg dan efavirenz 600 mg sekali. Semua ubat diberikan sebelum tidur. Dalam kes ini, dalam 95% pesakit selepas 48 minggu, tahap viral load menurun, dan tahap CD4 T-limfosit meningkat sebanyak 209 sel.

Ubat antiretroviral domestik

Azidothymidine domestik (timazid) dihasilkan dalam kapsul 0.1 g dan disyorkan untuk digunakan dalam situasi di mana penggunaan regrovir, zidovudine (Glaxo Wellcome) ditunjukkan. Salah satu ubat domestik yang paling berkesan ialah phosphazide, yang dihasilkan oleh "AZT Association" di bawah nama komersial nikavir (garam natrium 5'-H-phosphonate azidothymidine), tablet 0.2 g. Nikavir tergolong dalam kelas perencat transkripase terbalik HIV. Ubat antiretroviral dilindungi bukan sahaja oleh Rusia, tetapi juga oleh paten asing.

Nikavir adalah serupa dengan azidothymidine (Thimazid, Retrovir), yang digunakan secara meluas untuk rawatan jangkitan HIV, dalam struktur kimianya, mekanisme tindakan, aktiviti antivirus, bagaimanapun, ia adalah kurang toksik kepada badan dengan ketara (6-8 kali), dan juga mempunyai kesan yang berpanjangan, iaitu, ia kekal dalam darah lebih lama pada kepekatan terapeutik, yang memungkinkan untuk assume sehari sekali.

Pada peringkat ujian praklinikal, ia juga menunjukkan bahawa bioavailabiliti dan kesetaraan bio nikavir adalah setanding dengan azidothymidine: ia tidak mempunyai kesan mutagenik, merosakkan DNA, karsinogenik atau alahan. Kesan buruk terhadap perkembangan kehamilan diperhatikan hanya apabila menggunakan dos terapeutik 20 kali ganda (dengan penggunaan dos terapeutik 10 kali ganda, ia tidak diperhatikan).

Keputusan ujian menunjukkan keberkesanan terapeutik tinggi nikavir pada pesakit yang mengambil ubat antiretroviral baik sebagai monoterapi dan sebagai sebahagian daripada terapi gabungan. Peningkatan tahap limfosit CD4 dengan purata 2-3 kali, penurunan dalam tahap median RNA HIV (beban virus) dengan purata 3-4 kali (lebih daripada 0.5 log / l.) Diperhatikan dalam sebahagian besar pesakit (73.2%) yang mengambil nikavir. Kesan terapeutik positif (pemulihan status imun dan penurunan risiko mengembangkan penyakit oportunistik) adalah stabil pada semua dos harian yang dikaji: dari 0.4 g hingga 1.2 g dalam 2-3 dos.

Regimen standard yang disyorkan ialah mengambil Nikavir 0.4 g dua kali sehari. Untuk kanak-kanak: 0.01-0.02 g setiap kilogram berat dalam 2 dos. Adalah disyorkan untuk mengambil ubat antiretroviral sebelum makan dan membasuhnya dengan segelas air. Dalam kes lesi sistem saraf pusat oleh retrovirus, ubat ini ditetapkan dalam dos harian 1.2 g. Dalam kes kesan sampingan yang teruk (tidak mungkin), dos harian dikurangkan kepada 0.4 g pada orang dewasa dan kepada 0.005 g setiap kilogram berat pada kanak-kanak. Kursus rawatan adalah tidak terhad, jika perlu, dalam kursus berselang selama sekurang-kurangnya tiga bulan.

Nikavir diterima dengan baik bukan sahaja oleh orang dewasa tetapi juga oleh kanak-kanak. Kesan sampingan yang biasa kepada ubat antiretroviral lain, seperti loya, muntah, sakit kepala, cirit-birit, myalgia, anemia, trombositopenia, neutropenia secara praktikal tidak diperhatikan pada pesakit sepanjang tempoh penggunaan Nikavir. Di samping itu, hasil kajian menunjukkan kemungkinan menggunakan Nikavir untuk pesakit yang mengalami intoleransi terhadap azidothymidine (retrovir, thymazid) semasa terapi sebelumnya. Tiada perkembangan rintangan terhadap Nikavir dicatatkan dengan penggunaan jangka panjang (lebih daripada setahun). Ketoksikan rendah dadah membuka prospek penggunaannya sebagai langkah pencegahan risiko jangkitan HIV.

Memandangkan perkara di atas, terdapat semua sebab untuk menganggap Nikavir sebagai ubat yang menjanjikan untuk rawatan jangkitan HIV, yang mempunyai kelebihan ketara berbanding ubat-ubatan serupa yang kini digunakan dalam amalan klinikal global, dan penciptaan Nikavir adalah pencapaian sains dan teknologi domestik yang tidak diragui.

Ubat antiretroviral domestik "Nikavir" adalah 2-3 kali lebih murah daripada yang asing ("Retrovir", "Abacavir". "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn dan lain-lain).

Keputusan penggunaan nikavir dalam terapi antiretroviral gabungan tiga komponen dengan perencat transkripase terbalik: viramune perencat nikavir, videx dan bukan nukleosida dalam 25 pesakit dewasa ternyata sangat berkesan dan tidak disertai dengan sebarang kesan sampingan. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, bilangan agen antiretroviral sentiasa meningkat, rawatan individu HIV-positif telah menjadi kompleks dan terus bertambah baik. Apabila menetapkan terapi antiretroviral, pesakit dengan jangkitan HIV tanpa gejala dan gejala dibezakan, dan antara yang terakhir - kategori orang yang mempunyai tahap lanjut penyakit. Pendekatan untuk menetapkan terapi antiretroviral dalam fasa akut penyakit, serta prinsip asas untuk menukar rejimen yang tidak berkesan atau komponen individu mereka dipertimbangkan secara berasingan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Inhibitor transkripase terbalik - analog nukleosida

Analog nukleosida mempunyai struktur nukleosida semula jadi yang sedikit diubah - timidin, sitidin, adenosin atau guanosin. Secara intraselular, di bawah tindakan enzim selular, ubat antiretroviral ini ditukar kepada bentuk trifosfat aktif, yang tersalah gunakan transkripase terbalik HIV dan bukannya trifosfat nukleosida semulajadi untuk memanjangkan rantai DNA. Walau bagaimanapun, perbezaan dalam struktur analog dan nukleosida semulajadi menjadikannya mustahil untuk melampirkan nukleotida seterusnya dalam rantaian DNA virus yang semakin meningkat, yang membawa kepada penamatannya.

Ubat antiretroviral yang paling banyak dikaji termasuk dalam kompleks agen antivirus ialah azidothymidine.

Azidothymidine (3'-azido,2'3'-dideoxythymidine, AZT, zidovudine, retrovir; Glaxo-Smithklein) - ubat antiretroviral sintetik, analog thymidine nukleosida semulajadi - telah dicadangkan untuk rawatan pesakit dengan jangkitan HIV pada tahun 1985 dan untuk masa yang lama adalah salah satu antiviral yang paling berkesan.

Di Rusia, AZT dihasilkan di bawah nama komersial timzid. Analog nukleosida domestik kedua, fosfazid, juga merupakan derivatif azidothymidine dan juga diluluskan untuk kegunaan meluas.

Di dalam sel, AZT difosforilasi kepada metabolit aktifnya AZT trifosfat, yang secara kompetitif menghalang penambahan timidin kepada rantai DNA yang semakin meningkat oleh RT. Dengan menggantikan thymidine triphosphate, AZT triphosphate menyekat penambahan nukleotida seterusnya kepada rantai DNA kerana kumpulan 3'-azidonya tidak boleh membentuk ikatan fosfodiester.

AZT adalah perencat selektif replikasi HIV-1 dan HIV-2 dalam CD4 T-limfosit, makrofaj, monosit, dan mempunyai keupayaan untuk menembusi sistem saraf pusat melalui penghalang darah-otak.

AZT disyorkan untuk rawatan semua orang dewasa dan remaja yang positif HIV dengan bilangan limfosit CD4 kurang daripada 500/mm3, serta kanak-kanak dengan jangkitan HIV. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, AZT telah digunakan secara meluas untuk kemoprofilaksis jangkitan HIV perinatal.

Ubat antiretroviral ini diserap dengan baik apabila diambil secara lisan (sehingga 60%). Separuh hayat dari sel adalah lebih kurang 3 jam. Pengalaman terkumpul telah menunjukkan bahawa dos optimum untuk orang dewasa ialah 600 mg sehari: 200 mg x 3 kali atau 300 mg x 2 kali sehari, tetapi, bergantung pada tahap jangkitan HIV, toleransi, ia boleh dikurangkan kepada 300 mg / hari. Menurut kebanyakan penyelidik Eropah, dos AZT sebanyak 500 mg sehari juga boleh dianggap optimum. AZT dikumuhkan oleh buah pinggang, jadi pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang kronik, dos harus dikurangkan.

Bagi kanak-kanak, ubat antiretroviral ditetapkan pada kadar 90-180 mg/m2 permukaan badan setiap 6 jam.

Kajian telah menunjukkan bahawa AZT secara ketara memperlahankan replikasi HIV dan perkembangan jangkitan HIV pada pesakit dengan jangkitan HIV tanpa gejala dan simptom serta meningkatkan kualiti hidup dengan mengurangkan keterukan jangkitan oportunistik dan disfungsi neurologi. Pada masa yang sama, bilangan sel T CD4 dalam badan meningkat dan tahap viral load berkurangan.

Kesan sampingan AZT terutamanya berkaitan dengan keperluan untuk dos yang tinggi dan ketoksikan kepada sumsum tulang. Antaranya ialah anemia, leukopenia dan gejala lain - keletihan, ruam, sakit kepala, myopathy, loya, insomnia.

Rintangan kepada AZT berkembang pada kebanyakan pesakit dengan penggunaan jangka panjang (lebih daripada 6 bulan). Untuk mengurangkan perkembangan strain tahan, disyorkan untuk menggunakan AZT dalam kombinasi dengan ubat antiretroviral lain.

Pada masa ini, bersama-sama dengan AZT, ubat antiretroviral nukleosida dan analog lain digunakan dalam rawatan jangkitan HIV - didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir dan combivir.

Didanosine (2',3'-dideoxyinosine, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) ialah ubat antiretroviral sintetik, analog deoxyadenosine nukleosida purin, dan merupakan agen antiretroviral kedua yang diluluskan untuk rawatan jangkitan HIV pada tahun 1991.

Selepas menembusi sel, didanosine ditukar oleh enzim selular kepada dideoxyadenosine triphosphate aktif, menunjukkan aktiviti anti-HIV-1 dan anti-HIV-2 yang ketara.

Pada mulanya, ddl digunakan pada pesakit dewasa dengan jangkitan HIV bergejala dalam kombinasi dengan terapi AZT yang dimulakan sebelum ini, kemudian ia digunakan dalam kombinasi dengan agen antivirus lain, serta monoterapi. Dos yang disyorkan untuk orang dewasa: lebih daripada 60 kg berat badan - 200 mg x 2 kali sehari, kurang daripada 60 kg - 125 mg x 2 kali sehari, untuk kanak-kanak - 90 - 150 mg / m2 permukaan badan setiap 12 jam.

Pada masa ini, adalah dicadangkan untuk menetapkan ddl (videx) sekali sehari pada 400 mg untuk orang dewasa dan 180-240 mg/kg sehari untuk kanak-kanak.

Keberkesanan monoterapi ddl yang baru dimulakan untuk jangkitan HIV adalah lebih kurang sama dengan monoterapi AZT. Walau bagaimanapun, menurut Spruance SL et al., pada pesakit yang menerima monoterapi AZT, beralih kepada monoterapi ddl adalah lebih berkesan daripada meneruskan AZT. Menurut Englund J. et al., ddl, sama ada bersendirian atau digabungkan dengan AZT, adalah lebih berkesan daripada AZT sahaja dalam rawatan jangkitan HIV pada kanak-kanak.

Data telah diperoleh bahawa in vitro didanosine (serta analog cytidine - zalcitabine dan lamivudine) lebih aktif terhadap sel mononuklear darah periferal yang tidak diaktifkan daripada sel yang diaktifkan, berbeza dengan zidovudine dan stavudine, jadi adalah rasional untuk menggunakan kombinasi.

Kesan sampingan ddl yang paling serius adalah pankreatitis, sehingga perkembangan nekrosis pankreas dengan hasil yang membawa maut, serta neuropati periferal, kekerapannya meningkat dengan peningkatan dos. Antara manifestasi negatif lain, terdapat disfungsi buah pinggang, perubahan dalam ujian hati. Kemunculan gejala seperti loya, sakit perut, peningkatan amilase atau lipase adalah petunjuk untuk rehat dalam terapi ddl sehingga pankreatitis dikecualikan.

Ubat antiretroviral seperti dapsone, ketoconazole perlu diambil 2 jam sebelum ddl kerana tablet ddl boleh menghalang penyerapan gastrik dapsone dan ketoconazole. Berhati-hati harus dilakukan apabila ganciclovir oral ditadbir bersama dengan ddl kerana ia meningkatkan risiko pankreatitis.

Perkembangan strain HIV tahan ddl berlaku dengan penggunaan jangka panjang. Kajian telah menunjukkan bahawa gabungan ddI/AZT tidak menghalang perkembangan rintangan virus (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), dan penurunan sensitiviti kepada AZT berlaku dengan kekerapan yang sama pada pesakit yang menerima terapi AZT atau gabungan A3T/ddl.

Zalcitabine (2',3'-dideoxycytidine, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) ialah analog pirimidin bagi sitidin nukleosida di mana kumpulan hidroksil pada kedudukan sitidin digantikan oleh atom hidrogen. Selepas penukaran kepada 5'-trifosfat aktif oleh kinase selular, ia menjadi perencat kompetitif transkripase terbalik.

DdC telah diluluskan untuk digunakan dalam kombinasi dengan AZT pada pesakit yang tidak pernah menerima terapi antiretroviral sebelum ini, dan sebagai monoterapi untuk menggantikan AZT pada individu dengan jangkitan HIV progresif atau dengan intoleransi AZT. Kajian telah menunjukkan bahawa gabungan zalcitabine dan zidovudine dengan ketara meningkatkan kiraan sel CD4+ sebanyak lebih daripada 50% daripada garis dasar, dan mengurangkan kejadian keadaan dan kematian yang mentakrifkan AIDS pada pesakit yang dijangkiti HIV yang tidak dirawat sebelum ini dan pada pesakit yang menerima terapi antiviral. Tempoh terapi purata 143 minggu (Pasukan Kajian Kumpulan Ujian Klinikal AIDS, 1996).

Walau bagaimanapun, walaupun ujian klinikal yang besar telah menunjukkan kesan terapeutik yang baik dengan penggunaan gabungan ddC dan AZT, pada masa ini disyorkan untuk menggunakan ddC dalam terapi tiga kali ganda termasuk perencat protease.

Dos yang disyorkan untuk orang dewasa dan remaja ialah 0.75 mg x 3 kali sehari, untuk kanak-kanak di bawah umur 13 tahun 0.005-0.01 mg/kg berat badan setiap 8 jam.

Kesan sampingan yang biasa termasuk sakit kepala, kelemahan, dan gangguan gastrousus. Ubat antiretroviral ini mempunyai komplikasi yang paling ciri - neuropati periferal, yang berlaku pada pesakit dengan jangkitan HIV lanjutan dalam kira-kira 1/3 kes. Pankreatitis berkembang dalam 1% orang yang menerima ddC. Komplikasi yang jarang berlaku termasuk steatosis hati, ulser rongga mulut atau esofagus, dan kardiomiopati.

Interaksi ubat: penggunaan gabungan ddC dengan beberapa ubat (chloramphenicol, dapsone, didanosine, isoniazid, metronidazole, ribavirin, vincristine, dll.) meningkatkan risiko neuropati periferal. Pentadbiran intravena pentamidine boleh menyebabkan pankreatitis, jadi penggunaannya serentak dengan ddC tidak disyorkan.

Rintangan kepada ddC berkembang dalam masa kira-kira satu tahun rawatan. Penggunaan serentak ddC dengan AZT tidak menghalang perkembangan rintangan. Rintangan silang dengan analog nukleosida lain (ddl, d4T, 3TC) adalah mungkin (direktori rawatan AIDS/HIV AmFAR, 1997).

Stavudine (2'3'-didehydro-2',3'-deoxythymidine, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) ialah ubat antiretroviral, analog daripada timidin nukleosida semulajadi. Ia aktif terhadap HIV-1 dan HIV-2. Stavudine difosforilasi kepada stavudine-5'-triphosphate oleh kinase selular dan menghalang replikasi virus dalam dua cara: dengan menghalang transkripase terbalik dan dengan mengganggu pembentukan rantai DNA.

Ia tidak disyorkan untuk menggunakan stavudine bersama-sama dengan zidovudine (AZT), kerana mereka bersaing untuk enzim selular yang sama. Walau bagaimanapun, zerit boleh berjaya digunakan dalam kes di mana terapi zidovudine tidak ditunjukkan atau perlu diganti. Kesan terapeutik stavudine dipertingkatkan apabila ia ditetapkan bersama dengan didanosine, lamivudine dan perencat protease. Zerit mempunyai sifat menembusi sistem saraf pusat, menghalang perkembangan demensia HIV.

Dos untuk orang dewasa dan remaja: lebih 60 kg berat - 40 mg x 2 kali sehari, 30 - 60 kg berat - 30 mg x 2 kali sehari.

Baru-baru ini, ubat antiretroviral ini telah diluluskan untuk digunakan dalam jangkitan HIV pada kanak-kanak pada dos 1 mg/kg berat badan setiap 12 jam untuk kanak-kanak dengan berat kurang daripada 30 kg.

Kesan sampingan zerit termasuk gangguan tidur, ruam kulit, sakit kepala dan gangguan gastrousus. Manifestasi ketoksikan yang jarang tetapi paling teruk ialah neuropati periferal yang bergantung kepada dos. Kadangkala, enzim hati dinaikkan.

Kes rintangan d4T jarang berlaku.

Zerit dan Videx telah diluluskan oleh FDA sebagai rawatan barisan pertama untuk jangkitan HIV.

Menurut S. Moreno (2002), rintangan terhadap d4T berkembang dengan lebih perlahan berbanding AZT. Pada masa ini, tiga kesan sampingan utama yang berkaitan dengan gangguan metabolisme lipid dibezakan: lipoatrophy, lipodystrophy dan lipohypertrophy. Satu kajian menunjukkan perbezaan yang ketara antara d4T dan AZT pada pesakit dengan lipoatrofi tetapi tanpa hipertrofi, kajian lain menunjukkan kekerapan lipodistrofi yang sama berlaku semasa rawatan dengan d4T dan AZT. D4T sekali sehari (100 mg setiap tablet) (Zerit PRC) adalah mudah dan optimum untuk pematuhan dan boleh meningkatkan hasil klinikal.

Lamivudine (2',3'-dideoxy-3'-tacitidine, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) telah digunakan dalam jangkitan HIV sejak 1995. Secara intrasel, antiretroviral ini difosforilasi kepada 5'-trifosfat aktif dengan separuh hayat selular 10.5 hingga 15.5 jam. L-TP aktif bersaing dengan deoxycytidine triphosphate semulajadi untuk melekat pada rantaian DNA proviral yang semakin meningkat, dengan itu menghalang HIV RT.

Ubat antiretroviral mempunyai bioavailabiliti yang tinggi apabila diambil secara lisan (86%), diekskresikan oleh buah pinggang, diambil pada 150 mg dua kali sehari (untuk orang dewasa dan remaja dengan berat lebih daripada 50 kg), kanak-kanak di bawah umur 13 tahun ditetapkan 4 mg/kg berat setiap 12 jam.

Sinergisme tindakan lamivudine dan retrovir telah ditubuhkan. Dengan terapi gabungan, kemunculan strain HIV yang tahan kemoterapi ditangguhkan. Kesan antivirus yang baik juga telah diperhatikan apabila menggunakan ZTS dalam kombinasi dengan d4T dan perencat protease. Lamivudine berjaya digunakan untuk merawat bukan sahaja jangkitan HIV, tetapi juga hepatitis B virus kronik. Kelebihan lamivudine berbanding perencat transkripase terbalik yang lain adalah keupayaan untuk menggunakannya dua kali sehari, yang dengan ketara memudahkan pelaksanaan terapi gabungan.

Penggunaan gabungan AZT/ZTS dan AZT/ZTS/indinavir dalam jangkitan HIV pada kanak-kanak sedang dikaji.

Lamivudine mempunyai ketoksikan yang minimum. Apabila mengambilnya, gejala seperti sakit kepala, loya, cirit-birit, neuropati, neutropenia, dan anemia mungkin berlaku.

Adalah diketahui bahawa rintangan terhadap ART terbentuk pada pesakit yang mengambil ubat antiretroviral selama lebih dari 12 minggu.

GlaxoSmithKline juga menghasilkan ubat antiretroviral gabungan - Combivir, satu tablet yang mengandungi dua analog nukleosida - Retrovir (zidovudine) - 300 mg dan Epivir (lamivudine) - 150 mg. Combivir diambil 1 tablet dua kali sehari, yang secara signifikan memudahkan pelaksanaan terapi gabungan. Ubat antiretroviral digabungkan dengan baik dengan ubat lain dan mempamerkan sifat penindasan maksimum dalam terapi tiga kali ganda, disyorkan untuk pesakit HIV positif yang memulakan terapi antivirus, atau yang telah menerima ubat antiretroviral lain. Combivir jelas memperlahankan perkembangan penyakit HIV dan mengurangkan kematian.

Kesan sampingan Combivir yang paling biasa adalah sakit kepala (35%), loya (33%), keletihan/malaise (27%), tanda dan gejala hidung (20%), serta manifestasi yang berkaitan secara langsung dengan komponen zidovudine, seperti neutropenia, anemia, dan, dengan penggunaan jangka panjang, myopathy.

Combivir tidak disyorkan untuk digunakan pada kanak-kanak di bawah umur 12 tahun, pesakit dengan berat kurang daripada 110 paun (kira-kira 50 kg), atau pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang.

Azidothymidine (retrovir), hivid (zalcitabine), videx (didanosine), lamivudine (epivir), stavudine (zerit), combivir diluluskan untuk digunakan di negara kita.

Satu lagi ubat baru daripada kumpulan analog nukleosida, abacavir, kini telah menjalani ujian klinikal.

Abacavir atau Ziagen (GlaxoSmithKline) - ubat antiretroviral, analog guanosin semulajadi, mempunyai laluan fosforilasi intraselular yang unik, yang membezakannya daripada analog nukleosida sebelumnya. Ia diambil pada dos 300 mg x 2 kali sehari. Ia mempunyai bioavailabiliti yang baik apabila diambil secara lisan, mampu menembusi sistem saraf pusat.

Kajian telah menunjukkan bahawa apabila digunakan secara bersendirian, abacavir mengurangkan tahap viral load dengan ketara, dan apabila digunakan dalam kombinasi dengan AZT dan 3TC, serta dengan perencat protease (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), tahap viral load menjadi tidak dapat dikesan. Kajian klinikal telah menunjukkan bahawa pesakit yang menggunakan terapi ddl atau d4T bertindak balas dengan lebih baik terhadap penambahan abacavir berbanding mereka yang menerima AZT atau AZT/3TC.

Abacavir umumnya diterima dengan baik. Apabila menggunakannya, tindak balas alahan (2-5%), neutropenia, ruam kulit, loya, sakit kepala atau sakit perut, cirit-birit kadang-kadang berlaku, tetapi tindak balas hipersensitiviti yang dikenal pasti tidak pada masanya boleh membawa kepada akibat yang serius atau kematian pesakit. Ujian klinikal tidak mendedahkan sebarang interaksi silang abacavir dengan ubat antiretroviral lain.

Kes yang jarang berlaku bagi strain HIV yang tahan telah dilaporkan dengan monoterapi abacavir selama 12-24 minggu, walau bagaimanapun, terapi AZT atau 3TC boleh menyebabkan rintangan silang kepada abacavir.

Adefovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) ialah ubat antiretroviral pertama analog nukleotida, yang sudah mengandungi kumpulan monofosfat (adenosin monofosfat), yang memudahkan tahap fosforilasi selanjutnya, yang menjadikannya lebih aktif terhadap pelbagai sel, terutamanya yang berehat. Adefovir mempunyai separuh hayat yang panjang dalam sel, yang membolehkan penggunaan ubat antiretroviral sekali sehari pada dos 1200 mg. Ia dikumuhkan oleh buah pinggang. Interaksi adefovir dengan agen antivirus lain belum cukup dikaji sehingga kini. Telah ditetapkan bahawa adefovir mempamerkan aktiviti terhadap agen virus lain, seperti virus hepatitis B dan sitomegalovirus (CMV), yang menjadikannya menjanjikan untuk digunakan pada pesakit yang dijangkiti HIV dengan jangkitan virus hepatitis B dan CMV.

Ubat antiretroviral baharu daripada GlaxoSmithKline telah dibangunkan dan disediakan untuk ujian klinikal: Trizivir, yang merangkumi 300 mg retrovir, 150 mg epivir dan 300 mg abacavir, dan disyorkan untuk digunakan pada 1 tablet 2 kali sehari.

Pengenalan satu lagi perencat transkripase terbalik nukleosida yang paling berkuasa, abacavir, ke dalam Combivir akan membantu mengatasi perkembangan rintangan kepada Retrovir dan Epivir.

Pengalaman dengan gabungan dua analog nukleosida telah menunjukkan bahawa, secara amnya, terapi gabungan nukleosida (AZT/ddl, AZT/ddC atau AZT/3TC) adalah lebih berkesan daripada terapi mono-AZT atau ddl, tetapi analog nukleosida mempunyai kelemahan: HIV reverse transcriptase cepat bermutasi dan menjadi tidak sensitif terhadap ubat-ubatan, yang boleh menyebabkan kesan sampingan yang tidak sensitif terhadap ubat, perencat transkripse dengan perencat enzim HIV lain, khususnya, perencat protease C.