Analisis Proteomik Mendedahkan Trajektori Penuaan dalam 13 Organ Manusia

Pasukan penyelidik antarabangsa yang diketuai oleh Akademi Sains China telah mencipta atlas proteomik penuaan manusia berdasarkan 13 organ, mengenal pasti jam biologi khusus tisu, salah jajaran transkriptom-proteom, dan protein yang dirembeskan yang boleh mempercepatkan penurunan sistemik.

Latar Belakang: Mengapa ini penting?

Penuaan organ adalah faktor utama terdedah kepada penyakit kronik. Sebelum ini, tumpuan diberikan kepada protein plasma dan metilasi DNA, tetapi pemetaan sistematik penuaan protein merentas organ belum dilakukan. Atlas proteomik baharu mengisi jurang ini.

Apa yang dilakukan oleh penyelidik

• Dalam makalah "Profil protein manusia yang komprehensif merentasi jangka hayat 50 tahun mendedahkan trajektori dan tanda tangan penuaan" ( Jurnal sel ), para saintis menjalankan analisis proteomik berbilang tisu yang merangkumi lima dekad kehidupan dewasa.
• Sampel daripada 76 orang berumur 14 hingga 68 tahun telah dianalisis: sejumlah 516 sampel tisu + plasma.
• Pemprofilan spektrometri jisim ketepatan tinggi dan analisis transkriptik selari telah digunakan.

Keputusan Utama

Data kuantitatif:

• Lebih daripada 12,700 protein daripada sistem kardiovaskular, pencernaan, imun, endokrin, pernafasan, kulit dan muskuloskeletal telah diukur.
• Protein nuklear dan mitokondria adalah utama, terutamanya dalam tisu dengan aktiviti metabolik yang tinggi.

Gangguan hubungan antara RNA dan protein:

• Dalam semua organ, penurunan dalam korelasi antara mRNA dan tahap protein diperhatikan dengan usia, terutamanya dalam limpa, nodus limfa dan otot.
• Protein yang bertanggungjawab untuk sintesis, lipatan dan penggunaan juga berkurangan: subunit ribosom, pendamping, dsb.

Triad protein penuaan:

• Pengumpulan protein amiloid (SAA1, SAA2), imunoglobulin dan faktor pelengkap dikesan.
• Penulis menggambarkan paksi pelengkap amyloid-imunoglobulin yang memacu keradangan dan menunjukkan keruntuhan kawalan kualiti protein dalam sel dan pautannya kepada masalah sistemik.

Jam biologi dan penuaan khusus organ

• Jam proteomik telah dibina untuk menganggarkan umur biologi pelbagai tisu (menggunakan regresi bersih elastik).
• Ketepatan ramalan: Pekali Spearman dari 0.74 hingga 0.95.
• TIMP3 (perencat metalloproteinase) - dimasukkan ke dalam 9 model khusus organ.
• Perubahan yang paling ketara adalah pada aorta, terutamanya antara 45 dan 55 tahun.

Protein yang dirembeskan dan interaksi antara organ

• Protein yang meningkatkan penuaan pada tahap sistemik telah dikenalpasti.
• CXCL12, kemokin yang dikaitkan dengan SASP (fenotip rembesan senescent), telah dikawal selia dalam 9 tisu.
• Aorta, limpa dan kelenjar adrenal muncul sebagai sumber utama komunikasi antara organ dengan usia.

"Senohab" ialah sumber isyarat penuaan:

• 24 pasangan reseptor ligan plasma yang dikaitkan dengan sel senescent telah dikenalpasti.
• Aorta telah dipanggil "senohub" - nod pusat yang memulakan penuaan antara organ.

Contoh molekul pemula

• GAS6 (ligan reseptor TAM):

• Dengan usia, ia terkumpul dalam plasma dan aorta.
• Menyebabkan penuaan sel endothelial dan otot licin, keradangan, dan gangguan angiogenesis.
• Tikus yang disuntik dengan GAS6 menunjukkan keradangan vaskular, penurunan aktiviti fizikal, dan degenerasi tisu.

• GPNMB:

• Ia juga menyebabkan penanda penuaan, keradangan, dan pengurangan penghijrahan sel dan keupayaan untuk angiogenesis.
• Pada tikus, ia memburukkan fungsi motor dan meningkatkan keradangan vaskular.

Pemerhatian tambahan

• Ketidakstabilan epigenetik umum;
• Penurunan terkoordinasi dalam fungsi mitokondria;
• Pengubahsuaian kompleks protein;
• Isyarat awal penuaan datang dari kelenjar adrenal.

Kesimpulan

Kajian menunjukkan bahawa tisu vaskular bertindak sebagai penderia dan penghantar penuaan, dan protein yang dirembeskan (seperti GAS6 dan GPNMB) berfungsi sebagai agen molekul penuaan antara organ.

Atlas proteomik penuaan yang terhasil ialah sumber yang boleh membawa kepada pendekatan baharu dalam diagnosis usia biologi, pencegahan dan terapi penyakit berkaitan usia.