Para saintis Mengeluarkan Gen Mutan Yang Menyebabkan Penuaan Cepat Kanak-kanak Menggunakan Gunting RNA

Kanak-kanak yang mengalami kedutan dalam, terencat pertumbuhan, dan penuaan pesat tulang dan saluran darah seawal usia 1-2 tahun mungkin mengalami sindrom progeria Hutchinson–Gilford (HGPS), gangguan genetik yang jarang berlaku dan tidak boleh diubati yang menjejaskan kira-kira satu daripada lapan juta orang. Purata jangka hayat pesakit sedemikian hanya 14.5 tahun, dan pada masa ini tiada rawatan yang dapat menyembuhkan penyakit ini sepenuhnya.

Satu-satunya ubat yang diluluskan oleh FDA untuk progeria, lonafarnib (Zokinvy), adalah sangat mahal: kira-kira 1.4 bilion won Korea Selatan (kira-kira $1 juta) setiap dos, dan hanya memberikan lanjutan hayat sederhana selama 2.5 tahun. Rawatan selalunya memerlukan kombinasi dengan ubat lain dan dikaitkan dengan kesan sampingan yang serius, menonjolkan keperluan mendesak untuk terapi yang lebih berkesan dan selamat.

Pasukan penyelidik yang diketuai oleh Dr. Sung-Wook Kim dari Pusat Sumber Haiwan Generasi Seterusnya, Institut Biosains dan Bioteknologi Korea (KRIBB) telah berjaya membangunkan terapi sasaran RNA ketepatan pertama di dunia untuk progeria berdasarkan teknologi pengawalseliaan gen generasi akan datang. Pendekatan inovatif mereka boleh secara selektif menghapuskan transkrip RNA yang menyebabkan penyakit sambil mengekalkan fungsi gen normal, meningkatkan keselamatan dengan ketara dan membuka pilihan rawatan baharu. Hasilnya diterbitkan dalam jurnal Molecular Therapy.

Apa yang menyebabkan progeria?

HGPS disebabkan oleh mutasi tunggal dalam gen LMNA yang mengakibatkan penghasilan progerin, protein abnormal toksik. Progerin mengganggu struktur membran nuklear sel, mempercepatkan penuaan selular dan menyebabkan simptom yang serupa dengan penuaan pramatang: tulang rapuh, pengerasan saluran darah, dan akhirnya kegagalan organ penting.

Pendekatan baru: 'gunting molekul' terhadap progerin

Untuk mengatasi masalah ini, pasukan Dr. Kim membangunkan "gunting molekul" berpandukan RNA berdasarkan RfxCas13d, digabungkan dengan panduan RNA (gRNA) tersuai yang mengiktiraf progerin.

Teknologi tepat ini membezakan antara RNA mutan dan normal, membenarkan pemusnahan progerin terpilih tanpa merosakkan protein lamin A yang sihat.

Tidak seperti teknik penyuntingan genom tradisional seperti CRISPR-Cas9, yang mengubah DNA secara kekal dan membawa risiko memperkenalkan ralat di luar kawasan sasaran, kaedah penyasaran RNA berfungsi sementara, tidak menjejaskan DNA, dan berpotensi boleh diterbalikkan jika kesan yang tidak diingini berlaku.

Keputusan dalam model tetikus

Apabila kaedah ini digunakan pada tikus dengan mutasi progeria, keterbalikan yang ketara terhadap gejala penyakit telah dicapai, termasuk:

• Rambut gugur
• Atrofi kulit
• Kelengkungan tulang belakang
• Gangguan mobiliti

Haiwan itu juga pulih:

• Berat badan
• Fungsi organ pembiakan
• Keadaan jantung dan otot

Dalam penampilan dan biomarker, tikus yang dirawat adalah serupa dengan haiwan kawalan yang sihat.

Potensi melebihi progeria

Selain itu, kajian mendapati bahawa paras progerin secara semula jadi meningkat dalam penuaan sel kulit manusia, dan menggunakan teknologi sasaran RNA baharu membantu melambatkan beberapa tanda penuaan dalam sel ini.

Platform universal untuk perubatan masa depan

Dr Sung-Wook Kim, pengarang utama kajian itu, berkata:

"Teknologi ini bukan sahaja boleh digunakan untuk sindrom progeria Hutchinson-Gilford, tetapi juga mempunyai potensi terapeutik untuk lebih daripada 15% penyakit genetik yang disebabkan oleh ralat penyuntingan RNA. Kami menjangkakan ia akan berkembang menjadi platform universal yang boleh digunakan untuk penyakit berkaitan usia, kanser dan gangguan neurodegeneratif."