Sebatian terbitan Thalidomide membawa kepada kematian sel kanser yang tahan

Kajian yang dijalankan oleh Universiti Goethe di Frankfurt menunjukkan kemungkinan bahawa derivatif thalidomide berpotensi digunakan untuk merawat kanser. Thalidomide telah dijual sebagai pil tidur pada tahun 1950-an. Ia kemudian menjadi terkenal kerana menyebabkan kecacatan kelahiran yang teruk pada peringkat awal kehamilan.

Molekul itu juga dikenali untuk menandakan protein dalam sel untuk dimusnahkan. Sebagai sebahagian daripada kajian semasa, saintis mencipta derivatif thalidomide. Mereka dapat menunjukkan bahawa bahan-bahan ini menjejaskan pemusnahan protein yang bertanggungjawab untuk kelangsungan hidup sel-sel kanser.

Mungkin tiada molekul lain yang mempunyai masa lalu yang bergelora seperti thalidomide. Ia adalah bahan utama dalam ubat yang diluluskan di banyak negara pada tahun 1950-an sebagai ubat penenang dan pil tidur. Tetapi tidak lama kemudian menjadi jelas bahawa wanita hamil yang mengambil thalidomide sering melahirkan bayi dengan kecacatan yang serius.

Walau bagaimanapun, dalam beberapa dekad kebelakangan ini, perubatan sekali lagi meletakkan harapan besar padanya. Kajian telah menunjukkan, antara lain, bahawa ia menghalang pertumbuhan saluran darah dan oleh itu berpotensi sesuai untuk memotong tumor daripada medium nutriennya. Kemudian ia juga terbukti sangat berkesan dalam rawatan pelbagai myeloma, tumor malignan dalam sumsum tulang.

"Kami kini tahu bahawa thalidomide boleh dipanggil 'gam molekul'," jelas Dr Xinglai Cheng dari Institut Kimia Farmaseutikal di Universiti Goethe Frankfurt. "Ini bermakna ia mampu merebut dua protein dan menggabungkannya bersama-sama."

Ini amat menarik kerana salah satu daripada protein ini ialah sejenis "mesin pelabelan": ia melekatkan label "SAMPAH" yang tidak jelas kepada protein lain.

Derivatif Thalidomide C5, C6, dan C7 mengubah CRBN, "mesin pelabelan," supaya ia boleh mengikat BCL-2. Dengan cara ini, molekul BCL-2 ditandakan untuk degradasi—sebuah strategi baharu yang mungkin untuk melawan kanser. Pengarang: Dr. Xinglai Cheng.

Sistem pelupusan sisa sel mengiktiraf tag ini: Ia merebut molekul protein yang ditag dan mencincangnya. "Mekanisme ini menerangkan kesan berbeza thalidomide, " kata Cheng. "Bergantung pada protein mana yang ditag, ia boleh menyebabkan kecacatan semasa perkembangan embrio atau memusnahkan sel-sel malignan."

Mekanisme ini membuka kemungkinan besar untuk perubatan, kerana sel-sel kanser bergantung kepada protein tertentu untuk terus hidup. Jika mereka boleh disasarkan secara sistematik dan dicincang, mungkin penyakit itu boleh disembuhkan. Masalahnya ialah gam molekul agak pelik.

Salah satu rakan kongsi pengikatnya ialah mesin pelabelan sel, atau, dalam bahasa saintifik, ligase E3 dipanggil CRBN. Hanya sebilangan kecil daripada beribu-ribu protein dalam badan boleh menjadi rakan kongsi kedua-yang bergantung pada gam.

"Jadi kami mencipta satu siri derivatif thalidomide," kata Cheng. "Kami kemudiannya menguji sama ada ia mempunyai sifat pelekat dan, jika ya, protein mana yang berkesan terhadapnya." Untuk melakukan ini, para penyelidik menambah derivatif mereka kepada semua protein dalam barisan sel berbudaya. Mereka kemudian memerhatikan mana antara protein ini kemudiannya terdegradasi dengan kehadiran CRBN.

"Dalam proses itu, kami mengenal pasti tiga derivatif yang boleh menandakan protein selular yang sangat penting untuk degradasi, BCL-2," jelas Cheng. "BCL-2 menghalang sel daripada mengaktifkan program pemusnahan diri mereka, jadi jika ia tidak ada, sel-sel mati."

Itulah sebabnya BCL-2 telah lama menjadi tumpuan penyelidikan kanser. Malah terdapat ubat leukemia yang dipanggil venetoclax yang mengurangkan keberkesanan BCL-2 dan dengan itu menyebabkan sel bermutasi untuk memusnahkan diri.

"Bagaimanapun, dalam kebanyakan sel kanser, BCL-2 sendiri bermutasi. Akibatnya, venetoclax tidak lagi menghalang protein," kata Cheng. "Kami dapat menunjukkan bahawa derivatif kami juga menandai bentuk bermutasi ini untuk degradasi. Selain itu, rakan kongsi kami di Max Planck Institute for Biophysics mensimulasikan interaksi derivatif thalidomide dengan BCL-2 pada komputer. Ini menunjukkan bahawa derivatif terikat pada tapak yang sama sekali berbeza daripada venetoclax - hasil yang kemudiannya dapat kami sahkan secara eksperimen."

Para penyelidik juga menguji sebatian mereka pada lalat buah dengan sel kanser. Kadar kelangsungan hidup lalat yang dirawat dengan cara ini adalah jauh lebih tinggi. Walau bagaimanapun, Cheng mengingatkan agar tidak terlalu berharap, kerana keputusan ini masih merupakan penyelidikan asas. "Walaupun mereka menunjukkan bahawa molekul thalidomide yang diubah suai mempunyai potensi terapeutik yang besar, kami belum dapat mengatakan sama ada mereka akan membuktikan diri mereka dalam amalan pada satu ketika."

Hasil kajian itu diterbitkan dalam jurnal Cell Reports Physical Science.