Gangguan RNA dengan selamat dan berkesan merendahkan paras kolesterol dan trigliserida darah

RNA gangguan kecil (siRNA), terapi eksperimen yang menghalang gen yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein, telah ditunjukkan dalam ujian klinikal yang diketuai oleh penyelidik Gunung Sinai untuk mengurangkan tahap pelbagai jenis kolesterol dan trigliserida dengan ketara pada orang yang mengalami hiperlipidemia campuran, keadaan di mana lemak terkumpul dalam darah.

Selain menggalakkan keselamatan awal dan keputusan keberkesanan dalam ujian klinikal, penyelidik Gunung Sinai telah mendapati bahawa terapi gangguan RNA (RNAi) yang dipanggil zodasiran mungkin merupakan pilihan yang menjanjikan untuk menurunkan tahap sejumlah lipoprotein aterogenik dengan ketara sambil memerlukan dos yang kurang kerap daripada rawatan tradisional. Hasilnya dibentangkan sebagai percubaan klinikal peringkat akhir di Kongres Eropah mengenai Aterosklerosis di Lyon, Perancis, dan pada masa yang sama diterbitkan dalam The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) menyasarkan gen tertentu yang dinyatakan dalam hepatosit yang dikenali sebagai protein seperti angiopoietin 3 (ANGPTL3), yang memainkan peranan dalam mengawal tahap lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), kolesterol bukan HDL (ukuran semua kolesterol "jahat" dalam darah, termasuk LDL), dan trigliserida. Pelbagai kajian telah mengenal pasti sebatian ini meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik.

"Kajian kami mewakili salah satu ujian pertama perencat RNA ANGPTL3 dengan kelebihan pembungkaman gen jangka panjang dan dos yang jarang berlaku, " kata penulis kajian utama Robert Rosenson, MD, profesor perubatan (kardiologi) di Sekolah Perubatan Icahn di Gunung Sinai dan pengarah lipid dan metabolisme di Sistem Kesihatan Gunung Sinai.

"Bagi pesakit yang mengalami hiperlipidemia campuran dan kolesterol LDL dan bukan HDL yang meningkat secara berterusan, zodasiran mungkin memperluaskan pilihan untuk menurunkan kolesterol 'buruk' melangkaui rawatan tradisional seperti statin, yang berpotensi membawa kepada hasil yang lebih baik untuk pesakit."

Hiperlipidemia campuran dicirikan oleh pengumpulan lemak dalam darah dan sering diwarisi. Orang yang mempunyai keadaan ini mungkin berlebihan berat badan dan lebih berkemungkinan menghidap pradiabetes atau diabetes.

Dalam percubaan fasa 2b global (dikenali sebagai ARCHES-2) daripada 204 pesakit dengan hiperlipidemia campuran yang menerima zodasiran (50, 100, dan 200 mg) dan terapi standard termasuk statin, penyelidik memerhatikan pengurangan ketara dalam semua parameter lipid.

Ini termasuk pengurangan trigliserida sebanyak 54-74% berbanding dengan plasebo, kolesterol LDL sebanyak 20%, kolesterol bukan HDL sebanyak 36%, dan kolesterol sisa sebanyak 73-82%. Sisa kolesterol mengukur jumlah "sisa" atau sisa zarah lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL). Ia diukur dengan menambah HDL dan LDL dan menolak jumlah itu daripada jumlah kolesterol individu.

Mengurangkan sisa kolesterol adalah sangat penting kerana sisa ini boleh mengandungi sehingga empat kali lebih banyak kolesterol setiap zarah daripada LDL. Di samping itu, kajian terdahulu telah menunjukkan hubungan antara paras sisa kolesterol yang tinggi dan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

Para penyelidik Gunung Sinai membuat hipotesis bahawa, berdasarkan kajian genetik terdahulu, magnitud pengurangan sisa kolesterol yang dilihat dengan zodasiran dalam kajian mereka boleh diterjemahkan kepada pengurangan 20% dalam kejadian jantung utama yang berulang.

Kajian ARCHES-2 juga mendapati zodasiran berkesan dalam mengurangkan apolipoprotein B, protein pengangkutan lipid dalam badan yang pada tahap tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

"Tidak seperti fibrates dan minyak ikan, zodasiran merendahkan apolipoprotein B dan dengan itu mungkin terapi berpotensi yang lebih menjanjikan untuk mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular," kata Dr. Rosenson.

Keputusan kajian ini pada pesakit dengan hiperlipidemia campuran membina usaha terdahulu untuk memodulasi ANGPTL3 menggunakan evinacumab, antibodi monoklonal manusia sepenuhnya terhadap protein ANGPTL3 yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS (FDA) untuk rawatan pesakit dengan hiperkolesterolemia keluarga homozigot (HoFH).

"Kami percaya, " Dr Rosenson menekankan, "bahawa berdasarkan keputusan yang menjanjikan ini, kajian lanjut diperlukan untuk menentukan potensi zodasiran, ubat penyiasatan, untuk mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular dalam julat luas pesakit melalui terapi tunggal yang menyasarkan semua pecahan lipoprotein."