Semua kandungan iLive disemak secara perubatan atau fakta diperiksa untuk memastikan ketepatan faktual sebanyak mungkin.
Kami mempunyai garis panduan sumber yang ketat dan hanya memautkan ke tapak media yang bereputasi, institusi penyelidikan akademik dan, apabila mungkin, dikaji semula kajian secara medis. Perhatikan bahawa nombor dalam kurungan ([1], [2], dan lain-lain) boleh diklik pautan ke kajian ini.
Jika anda merasakan bahawa mana-mana kandungan kami tidak tepat, ketinggalan zaman, atau tidak dipersoalkan, sila pilih dan tekan Ctrl + Enter.
Kajian Mengesahkan Peranan Gen DJ-1 dalam Penyakit Parkinson
Last reviewed: 03.08.2025
Gen mutan yang dipanggil DJ-1 menyebabkan bentuk resesif penyakit Parkinson, tetapi mekanisme molekul masih kurang difahami. Untuk memahami cara DJ-1 menghidrolisis anhidrida 3-fosfogliserik kitaran, metabolit selular toksik yang sangat reaktif, penyelidik di Jepun melakukan simulasi molekul dan analisis biokimia, termasuk analisis mutasi, mengesahkan peranan DJ-1 dalam patogenesis penyakit Parkinson yang diwarisi.
Dengan mendedahkan asid amino yang terlibat dalam aktiviti pemangkinnya, kerja ini meletakkan asas untuk kajian fungsi masa depan DJ-1. Kajian itu diterbitkan dalam Journal of Cell Biology.
Gen DJ-1/PARK7, yang dikaitkan dengan bentuk keluarga resesif penyakit Parkinson, mengekod protein DJ-1, yang mempunyai potensi aktiviti antioksidan dan melindungi sel daripada kerosakan mitokondria. Ia telah dikaitkan dengan pelbagai fungsi biokimia - daripada pengawal redoks yang dikawal selia dan pengawal selia transkrip kepada glyoxylase, sistein protease, dan 3-phosphoglyceric anhydride (cPGA) hydrolase kitaran - tetapi fungsi sebenar masih tidak jelas.
Walau bagaimanapun, beberapa fakta tentang DJ-1 menunjukkan bahawa peranan utamanya mungkin dalam hidrolisis cPGA. Fungsi enzimatik ini konsisten dengan struktur molekul DJ-1, dan aktiviti ester yang dilaporkan sebelum ini mungkin mencerminkan peranannya dalam hidrolisis cPGA. Ketidakstabilan cPGA menjadikan substrat ini sukar untuk digunakan secara eksperimen, yang telah mengehadkan pemahaman kami tentang peranan DJ-1 dalam menukar hasil sampingan reaktif glikolisis ini kepada 3-fosfogliserat (3PG) yang telah dinyahtoksik.
Untuk menyelesaikan misteri ini, satu pasukan penyelidik yang diketuai oleh Profesor Noriyuki Matsuda dan Profesor Madya Yoshitaka Moriwaki dari Institut Kajian Bersepadu, Sains Tokyo, menggabungkan simulasi molekul dengan analisis biokimia dan mendedahkan mekanisme pemangkin hidrolisis cPGA oleh protein DJ-1.
"Analisis mutasi yang bertujuan untuk mengenal pasti sisa asid amino yang kritikal untuk aktiviti hidrolase cPGA setakat ini terhad kepada residu C106, dan tiada model struktur kompleks cPGA-DJ-1 atau mekanisme hidrolisis telah dicadangkan, " jelas Matsuda, menerangkan motivasi untuk kajiannya.
Untuk menunjukkan mekanisme molekul hidrolisis cPGA, pasukan mengkaji struktur kompleks DJ-1 dengan cPGA. Simulasi dinamik molekul kompleks ini mendedahkan asid amino utama yang membentuk "tapak pengikat" DJ-1 dan bertanggungjawab untuk pengiktirafan dan pengikatan cPGA.
Mereka kemudiannya memutasi sisa asid amino ini untuk menjelaskan butiran mekanisme hidrolisis cPGA. Eksperimen ini mendedahkan bahawa sisa E15 dan E18 adalah penting untuk pembentukan poket pemangkin dan penubuhan ikatan hidrogen dengan molekul cPGA. Sisa G74, G75, dan C106 terlibat dalam penstabilan dan pembentukan perantaraan tetrahedral dalam laluan tindak balas, manakala A107 dan P158 masing-masing menentukan pembentukan ikatan hidrogen dengan kumpulan berfungsi cPGA dan pembentukan tapak pengikatan cPGA.
Yang penting, penyelidik menunjukkan bahawa pemadaman P158 dan mutasi missense dalam A107 (juga ditemui dalam penyakit Parkinson keluarga) menghapuskan sepenuhnya aktiviti hidrolase DJ-1 terhadap cPGA secara in vitro, mengesahkan akibat patofisiologi mutasi DJ-1. Berdasarkan keputusan ini, pasukan mencadangkan model molekul enam langkah baharu reaksi hidrolase DJ-1.
Untuk menilai kepentingan fisiologi DJ-1, para penyelidik membandingkan aktiviti hidrolase cPGA dalam sel kalah mati jenis liar dan DJ-1. Dalam sel kalah mati DJ-1, aktiviti hidrolase cPGA dikurangkan dengan ketara, yang membawa kepada pengumpulan metabolit yang diubah suai cPGA. Ini menunjukkan bahawa cPGA ialah sasaran fisiologi utama substrat DJ-1 yang diketahui, dan mutasi yang diperhatikan mengakibatkan kehilangan sepenuhnya fungsi hidrolisis cPGA.
Merumuskan penemuan mereka, Moriwaki dan Matsuda membuat kesimpulan:
"Kami percaya bahawa mekanisme molekul yang kami bentangkan akan menyediakan asas yang kukuh untuk kajian fungsional DJ-1 pada masa hadapan dan akan memperdalam pemahaman kami tentang patogenesis penyakit Parkinson yang diwarisi."