Molekul kecil menjanjikan pembaikan sarung myelin

Apabila dirawat dengan perencat fungsi protein baharu yang dipanggil ESI1, tikus yang meniru simptom multiple sclerosis (MS) dan sel otak manusia yang tumbuh di makmal menunjukkan keupayaan untuk memulihkan sarung myelin penting yang melindungi fungsi akson yang sihat.

Kejayaan itu, yang diterbitkan dalam jurnal Cell, nampaknya mengatasi kesukaran yang telah lama menghalang percubaan sebelumnya untuk membalikkan bentuk kerosakan saraf yang merompak orang yang mempunyai MS kawalan motor dan secara beransur-ansur mengurangkan fungsi kognitif pada ramai orang apabila mereka berumur.

"Pada masa ini tiada terapi berkesan untuk membaiki kerosakan myelin dalam penyakit demielinasi yang dahsyat seperti MS," kata pengarang yang sepadan Q. Richard Lu, Ph.D., pakar penyelidikan otak di Cincinnati Children's. "Penemuan ini penting kerana mereka mencadangkan jalan baru untuk rawatan yang berpotensi mengubah fokus terapeutik daripada pengurusan gejala kepada secara aktif mempromosikan pembaikan dan penjanaan semula myelin."

Merangsang Penyembuhan dengan Menghilangkan Halangan

Wawasan kritikal yang membawa kepada penemuan baru adalah pemerhatian bahawa kawasan otak yang rosak dalam MS masih mengandungi jenis sel yang diperlukan untuk membaiki kerosakan mielin, tetapi penyakit itu mengaktifkan jenis sel dan isyarat lain yang berfungsi bersama untuk menekan fungsi pembaikan.

Sel-sel yang membantu dalam otak ini, dipanggil oligodendrocytes, bertanggungjawab untuk menghasilkan sarung myelin yang membungkus akson sel saraf, seperti penebat plastik di sekeliling wayar. Apabila myelin pelindung rosak, sama ada oleh penyakit atau haus dan lusuh akibat usia, isyarat saraf terganggu. Bergantung pada ke mana saraf yang rosak membawa, gangguan ini boleh menjejaskan pergerakan, penglihatan, pemikiran dan banyak lagi.

Pada asasnya, pasukan penyelidik menemui cara untuk membuka kunci proses pembaikan yang ditindas, membebaskan oligodendrocytes (OL) untuk melakukan tugas mereka.

Mengenal pasti perubahan genetik dan isyarat yang terlibat dalam proses penindasan pembaikan dan mencari sebatian molekul kecil yang boleh membalikkan penindasan adalah tugas yang kompleks. Projek yang menjangkau lebih lima tahun itu melibatkan empat pengarang bersama dan 29 pengarang bersama dari Cincinnati Children's, Universiti Cincinnati dan 14 institusi lain, termasuk universiti di Australia, China, Jerman, India, Singapura dan United Kingdom.

Penemuan utama pasukan:

Mengenal pasti mekanisme yang menghalang pengeluaran myelin dalam MS

Analisis tisu autopsi yang dipelihara menunjukkan bahawa OL dalam lesi MS kekurangan tanda histon pengaktifan yang dipanggil H3K27ac, sambil menyatakan tahap tinggi dua tanda histon penindasan lain, H3K27me3 dan H3K9me3, yang dikaitkan dengan pembungkaman aktiviti genetik.

Mencari sebatian yang boleh membalikkan penindasan

Pasukan penyelidik memeriksa perpustakaan ratusan sebatian molekul kecil yang diketahui menyasarkan enzim yang boleh mengubah suai ekspresi gen dan menjejaskan OL yang ditindas. Pasukan mendapati bahawa kompaun ESI1 (inhibitor pembungkaman epigenetik-1) hampir lima kali lebih kuat daripada mana-mana sebatian lain yang diperiksa.

Kompaun menggandakan tahap tanda histon yang dikehendaki H3K27ac dalam OL, sambil mengurangkan tahap dua tanda histon yang menindas secara mendadak. Di samping itu, kajian itu mendedahkan cara baharu di mana ESI1 menggalakkan penciptaan nod pengawalseliaan bebas membran khas yang dikenali sebagai "kondensat biomolekul" di dalam nukleus sel yang mengawal tahap lemak dan kolesterol.

Nod ini bertindak sebagai titik fokus untuk meningkatkan pengeluaran lemak penting dan kolesterol yang diperlukan untuk mencipta myelin, komponen penting gentian saraf.

Menunjukkan faedah dalam tikus dan tisu manusia yang tumbuh di makmal

Dalam kedua-dua tikus penuaan dan tikus yang meniru MS, rawatan ESI1 meningkatkan pengeluaran sarung myelin dan meningkatkan fungsi neurologi yang hilang. Ujian termasuk pengesanan pengaktifan gen, mengukur sarung myelin baru mikroskopik yang mengelilingi akson, dan melihat bahawa tikus yang dirawat lebih cepat dalam menyelesaikan maze air.

Pasukan itu kemudian menguji rawatan pada sel otak manusia yang ditanam di makmal. Pasukan itu menggunakan sejenis organoid otak yang dipanggil organoid myelin, yang jauh lebih mudah daripada otak penuh tetapi masih menghasilkan sel mielin yang kompleks. Apabila organoid terdedah kepada ESI1, rawatan itu memanjangkan sarung myelin sel mielin, laporan kajian itu.

Akibat dan Langkah Seterusnya

MS adalah yang paling terkenal dalam beberapa penyakit neurodegeneratif utama. Penemuan baru boleh memberi inspirasi kepada pendekatan baru untuk menghentikan kesan degeneratif keadaan ini, kata Lu.

Rawatan penjanaan semula myelin juga boleh membantu orang yang pulih daripada kecederaan otak dan saraf tunjang.

Tetapi implikasi penyelidikan yang paling luas adalah kemungkinan bahawa ESI1 atau sebatian serupa boleh digunakan untuk membantu memperlahankan atau membalikkan kehilangan kognitif yang sering berlaku dengan usia. Banyak kajian telah menunjukkan bahawa kehilangan myelin memainkan peranan dalam penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia, kata Lu.

Walau bagaimanapun, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menentukan sama ada ESI1 boleh dimasukkan ke dalam ujian klinikal sebagai rawatan yang berpotensi. Sebagai contoh, kesan ESI1 mungkin perlu diubah suai dengan melaraskan dos dan tempoh rawatan atau menggunakan "terapi berdenyut" pada tingkap masa tertentu. Lebih banyak penyelidikan juga diperlukan untuk menentukan sama ada sebatian yang lebih berkesan daripada ESI1 boleh dibangunkan.

"Kajian ini hanyalah permulaan, " kata Lu. "Sebelum penemuan ESI1, kebanyakan saintis berpendapat bahawa kegagalan remyelination dalam MS adalah disebabkan oleh perkembangan progenitor yang ditangkap. Kini kami menunjukkan bukti konsep bahawa membalikkan regulasi menurun OL yang terdapat dalam otak yang cedera boleh membenarkan penjanaan semula mielin."