Perkembangan senyap bermaksud "rehat radikal" dalam pemahaman sklerosis berbilang

Kemajuan ketidakupayaan tanpa relaps (PIRA), kadangkala dirujuk sebagai "perkembangan senyap", telah menjadi konsep penyepaduan utama dalam pandangan moden sklerosis berbilang (MS).

"Pemerhatian bahawa perkembangan boleh berlaku tanpa relaps awal dalam relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) kini telah disahkan dalam beberapa kajian kohort dan diiktiraf sebagai punca perkembangan yang paling biasa dalam pesakit yang berulang," kata Bruce Cree, MD, PhD, MAS, dari University of California, San Francisco (UCSF). "Pemerhatian ini mewakili perubahan asas dalam pemahaman kami tentang MS."

Perkembangan senyap

Pada tahun 2019, Cree dan rakan sekerja mencadangkan istilah "perkembangan senyap" untuk menggambarkan pengumpulan hilang upaya yang tidak berkaitan dengan aktiviti keradangan dalam MS, berdasarkan data daripada kohort prospektif UCSF EPIC.

Pasukan itu mengkaji pesakit dengan MS yang berulang dengan susulan jangka panjang dan mendapati bahawa kambuh dikaitkan dengan peningkatan sementara ketidakupayaan selama 1 tahun ( P = 0.012) tetapi tidak dengan perkembangan kecacatan yang disahkan ( P = 0.551).

Tambahan pula, isipadu otak relatif menurun dengan lebih cepat pada pesakit yang mengalami kecacatan progresif berbanding dengan pesakit yang kekal stabil.

Keberkesanan terapi MS yang tinggi terhadap serangan klinikal telah memungkinkan untuk menilai hasil jangka panjang apabila unsur-unsur penyakit fokus telah ditindas, kata para penyelidik. Ini telah membuka pintu kepada perubahan asas dalam pemikiran.

"Sebelum ini, kemerosotan kecacatan pada peringkat awal penyakit itu dianggap disebabkan oleh kambuh semula, dan hanya kemudiannya ia dianggap tersembunyi selepas pengumpulan kecacatan yang ketara," kata Cree.

“Model dua peringkat ini salah,” tegasnya. "Apa yang kami panggil MS progresif sekunder adalah kemungkinan besar proses yang sama yang berlaku apabila aktiviti berulang ditindas oleh ubat anti-radang yang sangat berkesan."

"Dalam erti kata lain, MS progresif sekunder bukanlah sekunder - kemerosotan progresif kecacatan berlaku selari dengan aktiviti berulang dan boleh dikesan pada awal penyakit ini, " kata Cree.

Definisi PIRA

Pada tahun 2023, penyelidik yang diketuai oleh Ludwig Kappos, MD, dari Universiti Basel di Switzerland, mencadangkan takrifan PIRA yang diselaraskan untuk kegunaan umum berdasarkan semakan sistematik kesusasteraan PIRA.

"Penerangan pertama PIRA diikuti oleh banyak kajian dalam kumpulan pesakit yang berbeza untuk lebih memahami fenomena baru ini, " kata pengarang bersama Jannis Müller, MD, juga dari Universiti Basel.

"Bagaimanapun, tiada definisi seragam PIRA, menjadikannya sukar untuk membandingkan dan mentafsir kajian," sambungnya. "Kami berhasrat untuk meringkaskan pengetahuan semasa tentang fenomena ini dan mencadangkan kriteria diagnostik seragam untuk mengenal pasti PIRA."

Kappos dan rakan sekerja berdasarkan kriteria mereka pada tinjauan literatur 48 kajian. Mereka menganggarkan bahawa PIRA berlaku pada kira-kira 5% pesakit dengan MS yang berulang-remit setiap tahun, menyumbang 50% atau lebih daripada pengumpulan hilang upaya dalam RRMS. Berbeza dengan kemerosotan berkaitan kambuh semula, perkadaran PIRA meningkat dengan usia dan tempoh penyakit.

Kajian itu mengesahkan penemuan awal oleh Cree dan lain-lain. "PIRA menyumbang banyak peningkatan kecacatan dari peringkat terawal MS, " kata Muller.

"Ini mencabar pembahagian tradisional MS ke dalam fenotip relapsing-remitting dan progresif dan menyokong pandangan bahawa kedua-dua mekanisme hadir dalam semua pesakit dan pada semua peringkat, dengan pertindihan antara aspek keradangan dan neurodegeneratif penyakit itu, " sambungnya. Menyedari fenomena ini boleh membantu membangunkan terapi yang disasarkan dan diperibadikan, tambahnya.

Cadangan untuk diagnosis PIRA

Kappos et al disyorkan menggunakan ukuran komposit yang merangkumi fungsi anggota atas (cth, ujian 9 lubang), kelajuan berjalan (ujian 25 kaki), dan ujian kognitif (kelajuan pemprosesan maklumat yang diukur oleh Ujian Simbol-Digit).

Cadangan lain termasuk penggunaan set data dengan penilaian klinikal yang berjadual dan piawai pada selang masa tidak lebih daripada 12 bulan dan tafsiran lesi T2 yang baru atau membesar atau lesi yang meningkatkan gadolinium sebagai tanda aktiviti akut yang berkaitan secara sementara dengan kejadian klinikal hanya jika imej diperoleh dalam masa 90 hari.

Kriteria untuk mentakrifkan atau mendiagnosis PIRA dalam kedua-dua relapsing-remitting dan progresif MS harus termasuk nilai rujukan asas yang dikemas kini dengan kejadian klinikal, klasifikasi kemerosotan sebagai disebabkan oleh PIRA hanya jika berbeza daripada relaps yang disahkan oleh penyiasat, pengesahan ketidakupayaan yang boleh dibuktikan lebih teruk 6-12 bulan selepas kemerosotan awal, dan keperluan untuk PIRA-1 dan PIRA4 yang berterusan. tambah.

Kesimpulan

Sejak pengenalan istilah "perkembangan senyap," PIRA telah dikaji dari pelbagai perspektif. Satu kajian mendapati bahawa pesakit MS yang membangunkan PIRA tidak lama selepas kejadian demielinasi pertama mereka lebih berkemungkinan mengalami hasil hilang upaya jangka panjang yang buruk. Satu lagi kajian melaporkan bahawa pesakit MS onset kanak-kanak mengembangkan PIRA ketika mereka masih muda. Penyelidik juga telah mencadangkan bahawa serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) mungkin merupakan biomarker prognostik untuk PIRA, seperti juga atrofi saraf tunjang.

Memahami PIRA mempunyai implikasi yang mendalam, kata Cree.

"Sekiranya ubat berkesan boleh menghalang permulaan PIRA dalam MS berulang, penggunaannya mungkin akan menghalang permulaan apa yang kita panggil MS progresif sekunder, " katanya. "Ujian klinikal yang menyasarkan PIRA sebagai titik akhir utama masih belum berjaya dijalankan, tetapi mewakili sempadan baharu untuk menilai keberkesanan terapeutik."