Sasaran ditemui untuk meneutralkan protein toksik dalam penyakit Parkinson

Penyelidik dari UAB (Universiti Autonomi Barcelona) telah mengenal pasti tapak dalam agregat awal protein alpha-synuclein yang boleh disasarkan untuk menghalangnya daripada bertukar menjadi fibril amiloid toksik yang terkumpul di dalam otak penghidap penyakit Parkinson.

Penemuan itu baru-baru ini diterbitkan dalam Journal of the American Chemical Society dalam kajian yang memperdalam pemahaman tentang sifat struktur agregat awal ini, atau oligomer, dan membuka pintu untuk membangunkan strategi terapeutik baharu untuk menyahaktifkannya.

Kajian itu dijalankan oleh saintis Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols dan Irantzu Palhares dari Institut Bioteknologi dan Bioperubatan (IBB) dan Jabatan Biokimia dan Biologi Molekul.

Pengagregatan alpha-synuclein adalah ciri khas penyakit Parkinson dan synucleinopathies lain. Ia adalah proses dinamik di mana protein berkumpul sendiri untuk membentuk oligomer yang akhirnya berkembang menjadi fibril amiloid toksik yang terkumpul di dalam otak pesakit.

Oligomer alpha-synuclein memainkan peranan penting dalam perkembangan dan perkembangan penyakit dan oleh itu menjanjikan sasaran terapeutik dan diagnostik, terutamanya pada peringkat awal penyakit. Walau bagaimanapun, sifat sementara dan sangat dinamik mereka mengehadkan kajian struktur mereka dan merumitkan pembangunan terapi yang bertujuan untuk menyekat mereka.

Dalam kajian terdahulu, para penyelidik mendapati bahawa molekul kecil, peptida bakteria PSMα3, menghalang pengagregatan alpha-synuclein dengan mengikat kepada oligomer, menyekat fibrilasi dan menekan neurotoksisiti. Dalam kajian ini, mereka menentukan di mana, bagaimana, dan bila pengikatan ini berlaku dalam oligomer, mengenal pasti kawasan utama untuk proses penukaran struktur yang berkaitan dengan patogenesis penyakit Parkinson.

"Kami telah mengenal pasti urutan struktur yang diperlukan untuk menukar oligomer kepada fibril, dengan itu membuka medan baharu untuk pembangunan molekul yang menyasarkan oligomer. Dengan menggunakan medan ini, kami boleh mereka bentuk molekul baharu yang meniru sifat PSMα3 dengan pertalian dan potensi yang jauh lebih besar," jelas Ventura, pengarah Protein Folding and Conformational Research Group atau Kumpulan Penyelidikan Penyakit dan Penyelidikan IBB.

Menggabungkan analisis struktur, biofizikal dan biokimia, para penyelidik mendapati bahawa PSMα3 bertindak dengan mengikat satu hujung alpha-synuclein (terminus N), yang mengawal proses menukar oligomer menjadi fibril. Apabila terikat, peptida meliputi dua kawasan kecil bersebelahan protein, P1 dan P2, yang telah ditunjukkan sebagai kritikal untuk peralihan patologi ini.

"Rantau ini adalah sasaran terapeutik yang ideal kerana ia hanya diiktiraf oleh peptida apabila ia adalah sebahagian daripada oligomer, membolehkan kami menyasarkan agregat tanpa menjejaskan bentuk monomer alfa-synuclein yang berfungsi, yang penting untuk fungsi otak normal, " kata Ventura.

Kajian itu juga mempunyai implikasi untuk memahami dengan lebih baik mekanisme molekul bentuk penyakit Parkinson yang diwarisi. Bentuk ini, yang biasanya menyerang orang pada usia yang lebih muda, sering dikaitkan dengan mutasi yang terletak di kawasan P2 alpha-synuclein, seperti mutasi G51D, yang menyebabkan salah satu bentuk penyakit yang paling agresif.

Para penyelidik menunjukkan bahawa mutasi G51D di kawasan kritikal yang dikenal pasti menyebabkan turun naik konformasi yang melambatkan penukaran oligomer kepada fibril. Kelembapan ini membawa kepada pengumpulan toksik, oligomer tahan lama yang diproses secara tidak cekap oleh pendamping molekul yang cuba mengasingkannya.

"Penemuan kami boleh membawa kepada pembangunan peptida khusus yang boleh menyasarkan bentuk alfa-synuclein yang bermutasi ini, dan oleh itu kepada pendekatan yang diperibadikan untuk terapi bagi mereka yang menghidap bentuk penyakit Parkinson yang diwarisi. Kami sedang berusaha untuk membangunkan molekul ini," kata Ventura.