Sel-sel kanser dengan serta-merta mengaktifkan pengeluaran tenaga apabila DNA dimampatkan dan rosak

Sel-sel kanser serta-merta mengaktifkan tindak balas yang kaya dengan tenaga kepada pemampatan fizikal, menurut kajian yang diterbitkan dalam jurnal Nature Communications. Ledakan tenaga ini merupakan manifestasi pertama yang didokumenkan bagi mekanisme perlindungan yang membantu sel membaiki DNA yang rosak dan bertahan dalam keadaan sempit badan manusia.

Penemuan ini membantu menjelaskan cara sel kanser bertahan dalam persekitaran mekanikal yang kompleks, seperti merangkak melalui persekitaran mikro tumor, menembusi saluran darah berliang, atau mengatasi kejutan dalam aliran darah. Penemuan mekanisme itu boleh membawa kepada strategi baharu untuk "menambat" sel kanser sebelum ia merebak.

Penyelidik di Pusat Peraturan Genomik (CRG) di Barcelona membuat penemuan menggunakan mikroskop khusus yang mampu memerah sel hidup kepada hanya tiga mikron lebar - kira-kira tiga puluh kali lebih kecil daripada diameter rambut manusia. Mereka memerhatikan bahawa dalam beberapa saat selepas dimampatkan, mitokondria dalam sel HeLa bergegas ke permukaan nukleus dan mula mengepam dalam ATP tambahan, sumber tenaga molekul sel.

"Ini memaksa kita untuk memikirkan semula peranan mitokondria dalam tubuh manusia. Ia bukan sahaja bateri statik yang menggerakkan sel, tetapi 'penyelamat' yang bijak yang boleh dipanggil dalam kecemasan apabila sel benar-benar ditolak ke hadnya," kata Dr Sarah Sdelchy, pengarang bersama kajian itu.

Mitokondria membentuk "cahaya" padat di sekeliling nukleus sehingga nukleus terhimpit ke dalam. Fenomena ini diperhatikan dalam 84 peratus daripada sel kanser HeLa yang dimampatkan, berbanding dengan hampir sifar dalam sel yang terapung dan tidak dimampatkan. Para penyelidik memanggil struktur ini NAM, untuk mitokondria yang berkaitan dengan nukleus.

Untuk mengetahui apa yang NAM lakukan, para penyelidik menggunakan sensor pendarfluor yang menyala apabila ATP memasuki nukleus. Isyarat meningkat kira-kira 60% hanya tiga saat selepas sel diperah.

"Ini adalah tanda yang jelas bahawa sel-sel menyesuaikan diri dengan tekanan dan mengkonfigurasi semula metabolisme mereka," jelas Dr. Fabio Pezzano, pengarang bersama pertama kajian itu.

Eksperimen lanjut menunjukkan mengapa rangsangan tenaga ini penting. Mampatan mekanikal menekankan DNA, memecahkan helai dan menjerat genom. Sel memerlukan kompleks pembaikan yang bergantung kepada ATP untuk melemahkan struktur DNA dan mengalami kerosakan. Sel mampat yang menerima ATP tambahan membaiki DNA mereka dalam beberapa jam, manakala sel tanpa ATP tambahan berhenti membahagi secara normal.

Untuk mengesahkan kepentingan mekanisme ini dalam penyakit ini, para penyelidik juga memeriksa biopsi tumor payudara daripada 17 pesakit. Halo NAM diperhatikan dalam 5.4% nukleus pada margin invasif tumor, berbanding dengan 1.8% dalam teras padat - perbezaan tiga kali ganda.

"Hakikat bahawa kami menemui tandatangan ini dalam tisu pesakit mengesahkan kepentingannya di luar makmal, " jelas Dr. Ritobrata (Rito) Ghose, pengarang bersama pertama kajian itu.

Para penyelidik juga dapat mengkaji mekanisme selular yang membolehkan "banjir" mitokondria. Filamen aktin—benang protein yang sama yang membolehkan otot mengecut—membentuk cincin di sekeliling nukleus, dan retikulum endoplasma menarik "perangkap" seperti mesh bersama-sama. Susunan gabungan ini, kajian menunjukkan, mengekalkan NAM secara fizikal, membentuk "halo." Apabila penyelidik merawat sel dengan latrunculin A, ubat yang mengganggu aktin, pembentukan NAM hilang dan tahap ATP menjunam.

Jika sel metastatik bergantung pada pecahan ATP yang berkaitan dengan NAM, maka ubat yang mengganggu perancah boleh menjadikan tumor kurang invasif tanpa meracuni mitokondria itu sendiri atau menjejaskan tisu yang sihat.

"Tindak balas tekanan mekanikal adalah kelemahan sel kanser yang kurang difahami yang boleh membuka pendekatan terapeutik baharu," kata Dr Verena Ruprecht, pengarang bersama kajian itu.

Walaupun kajian itu memberi tumpuan kepada sel-sel kanser, penulis menunjukkan bahawa ini mungkin fenomena universal dalam biologi. Sel imun yang melalui nodus limfa, proses pertumbuhan neuron, dan sel embrio semasa morfogenesis semuanya mengalami tekanan fizikal yang serupa.

"Di mana sel berada di bawah tekanan, lonjakan tenaga ke nukleus mungkin melindungi integriti genom," kata Dr. Sdelchi. "Ini adalah tahap peraturan yang sama sekali baru dalam biologi sel, yang mewakili peralihan asas dalam pemahaman kita tentang bagaimana sel bertahan dalam tekanan fizikal."