Sertican

Certican mempunyai kesan imunosupresif. Bahan aktifnya ialah everolimus, perencat aktiviti isyarat proliferatif.

Everolimus mempunyai aktiviti imunosupresif, memperlahankan proses percambahan sel T, yang mempunyai sifat diaktifkan antigen, dan bersama-sama dengan ini, pengembangan klon, yang berkembang di bawah pengaruh sel T IL khas (contohnya, seperti IL-2 dengan IL-15). Bahan tersebut memperlahankan pergerakan isyarat di dalam sel, yang biasanya menyebabkan percambahan selular, yang berkembang semasa sintesis faktor pertumbuhan sel-T ini dengan penghujung yang sesuai. Apabila isyarat ini disekat oleh everolimus, pembahagian sel berhenti pada peringkat G1 kitaran sel.

[ 1 ], [ 2 ]

Petunjuk Serticana

Ia digunakan untuk mengelakkan kemungkinan penolakan jantung atau buah pinggang yang dipindahkan pada individu yang mempunyai risiko imunologi sederhana atau rendah yang sedang menjalani rawatan imunosupresif asas menggunakan mikroemulsi siklosporin dan GCS.

Borang pelepasan

Komponen dikeluarkan dalam tablet 0.25, 0.5, dan 0.75 atau 1 mg - 10 keping di dalam plat sel. Dalam kotak - 5, 6, dan 10 atau 25 pinggan.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodinamik

Pada peringkat molekul, everolimus membentuk pautan dengan protein sitoplasma (FKBP-12). Everolimus memperlahankan fosforilasi kinase-p70 S6 yang dirangsang faktor pertumbuhan. Memandangkan proses ini berada di bawah kawalan elemen FRAP (dipanggil m-TOR), maklumat ini menunjukkan bahawa pautan everolimus-FKBP-12 disintesis dengan elemen FRAP.

Komponen FRAP ialah protein pengawalseliaan utama yang mengawal pertumbuhan sel, percambahan dan metabolisme; gangguan FRAP boleh menjelaskan penangkapan kitaran sel yang disebabkan oleh everolimus. Ini menunjukkan bahawa everolimus mempunyai cara tindakan yang berbeza daripada siklosporin. Dalam model allograf praklinikal, everolimus didapati lebih berkesan dalam kombinasi dengan siklosporin daripada sama ada sahaja.

Everolimus tidak terhad kepada aktiviti sel T. Ia menghalang pembiakan sel yang dirangsang faktor pertumbuhan, kedua-dua hematopoietik dan bukan hematopoietik (cth, sel otot licin). Percambahan sel otot licin intravaskular yang dirangsang oleh faktor pertumbuhan, yang dicetuskan oleh kerosakan sel endothelial dan membawa kepada pembentukan neointima, adalah elemen utama dalam patogenesis penolakan kronik.

Ujian eksperimen mendedahkan kelembapan dalam pembentukan neointima pada tikus yang menjalani allotransplantasi aorta.

[ 5 ]

Farmakokinetik

Penyerapan.

Apabila diberikan secara lisan, tahap Cmax diperhatikan selepas 1-2 jam. Pada orang selepas pemindahan, nilai darah everolimus adalah berkadar dengan dos dalam julat dos 0.25-15 mg. Dengan mengambil kira tahap AUC, bioavailabiliti relatif tablet terdispersi berbanding tablet konvensional ialah 90%.

Nilai Cmax dan AUC bahan menurun sebanyak 60% dan 16%, masing-masing, apabila ubat diambil dengan makanan yang sangat berlemak. Untuk meminimumkan kebolehubahan parameter ini, Certican disyorkan untuk digunakan sama ada dengan atau tanpa makanan.

Proses pengedaran.

Nisbah darah kepada nilai plasma everolimus adalah dalam julat 17-73% dan ditentukan oleh nilai dalam julat 5-5000 ng/mL.

Dalam sukarelawan dan individu yang mengalami gangguan hepatik sederhana, sintesis protein plasma adalah kira-kira 74%. VSS terakhir dalam penerima pemindahan buah pinggang yang menjalani prosedur penyelenggaraan ialah 342±107 l.

Proses pertukaran.

Everolimus ialah substrat komponen CYP3A4 bersama-sama dengan P-glikoprotein. Laluan metabolik utama ialah monohidroksilasi dan O-dealkilasi. Unit metabolik utama (terdapat 2 daripadanya) terbentuk semasa hidrolisis lakton kitaran. Mereka tidak mempunyai kesan imunosupresif yang ketara. Everolimus kebanyakannya terdapat di dalam sistem peredaran darah.

Perkumuhan.

Apabila satu dos everolimus berlabel radiodiberikan kepada penerima pemindahan yang menerima siklosporin, kebanyakan radioaktiviti (80%) telah pulih dalam najis, dengan hanya 5% dikumuhkan dalam air kencing. Tiada unsur yang tidak berubah dikesan sama ada dalam air kencing atau najis.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dos dan pentadbiran

Ubat ini digunakan secara lisan - sama ada secara berterusan dengan makanan atau sentiasa tanpanya.

Pada mulanya, orang yang mempunyai buah pinggang atau jantung yang dipindahkan harus menggunakan 0.75 mg ubat 2 kali sehari. Anda harus mula menggunakannya secepat mungkin selepas pemindahan. Dos harian ubat sentiasa dibahagikan kepada 2 dos. Ubat harus diambil pada masa yang sama dengan mikroemulsi siklosporin.

Mungkin perlu untuk menukar rejimen dos ubat dengan mengambil kira parameter plasma yang diperolehi, tindak balas peribadi terhadap terapi, toleransi, serta perubahan dalam rawatan ubat bersamaan dan gambaran klinikal. Menukar rejimen dos dibenarkan pada selang 4-5 hari.

Orang yang mewakili kaum Negroid.

Insiden penolakan akut yang disahkan oleh biopsi adalah lebih tinggi dalam kumpulan pesakit ini (berbanding dengan yang lain). Berdasarkan maklumat terhad yang tersedia pada masa ini, pesakit Negroid mungkin memerlukan peningkatan dos Certican untuk mencapai kesan yang sama seperti yang dilihat pada pesakit lain yang mengambil ubat dalam dos dewasa standard. Maklumat semasa mengenai keselamatan dan keberkesanan ubat tidak membenarkan cadangan khusus untuk penggunaan everolimus dalam pesakit Negroid.

Gunakan untuk masalah dengan fungsi hati.

Pada pesakit dengan kekurangan, paras everolimus darah keseluruhan basal harus dipantau dengan teliti.

Dalam kes kekurangan sederhana atau ringan, dos ubat perlu dikurangkan kira-kira separuh berbanding dengan purata dos dalam situasi di mana gabungan 2 parameter berikut digunakan: bilirubin ialah >34 μmol/L (atau >2 mg/dL); albumin ialah <35 g/L (atau <3.5 g/dL); nilai INR ialah >1.3 (pemanjangan PT >4 saat). Pentitratan dos seterusnya dilakukan dengan mengambil kira maklumat daripada pemantauan dadah.

Tiada kajian tentang everolimus pada orang yang mempunyai penyakit yang teruk.

Pemantauan perubatan.

Tahap everolimus darah keseluruhan harus dipantau secara berterusan. Analisis pendedahan kepada keberkesanan dan pendedahan kepada keselamatan menunjukkan bahawa individu dengan nilai C0 >3 ng/mL kurang berkemungkinan mengalami penolakan jantung atau buah pinggang akut yang didiagnosis melalui biopsi berbanding individu dengan nilai C0 <3 ng/mL. Adalah disyorkan bahawa paras ubat everolimus tidak melebihi 8 ng/mL. Tahap lebih besar daripada 12 ng/mL belum dikaji. Tahap Everolimus diukur dengan kromatografi.

Adalah penting untuk memantau paras darah everolimus pada pesakit yang mengalami gangguan hepatik apabila diberikan bersama dengan induk atau perencat CYP3A4 yang kuat, apabila beralih kepada formula terapeutik lain, atau apabila mengurangkan dos siklosporin dengan ketara.

Paras darah Everolimus sedikit lebih rendah semasa pemberian tablet terdispersi berbanding selepas pemberian tablet konvensional. Adalah disyorkan bahawa pelarasan dos dibuat berdasarkan nilai everolimus C0 yang direkodkan lebih daripada 4-5 hari selepas pelarasan sebelumnya. Oleh kerana cyclosporine berinteraksi dengan everolimus, paras yang terakhir mungkin berkurangan dalam kes penurunan ketara dalam paras cyclosporine (C0 < 50 ng/mL).

Rejimen dos untuk siklosporin apabila digabungkan dengan Certican pada orang selepas pemindahan buah pinggang.

Ubat ini dilarang untuk digunakan untuk masa yang lama dalam dos penuh bersama-sama dengan siklosporin. Pengurangan dos siklosporin pada pesakit selepas pemindahan buah pinggang yang menggunakan Certican menghasilkan peningkatan fungsi buah pinggang. Ia adalah perlu untuk mengurangkan dos siklosporin sejurus selepas pemindahan. Dalam kes ini, nilai baki cyclosporine yang disyorkan dalam plasma darah selepas 12 jam dari saat pentadbiran dadah (pemerhatian C0) adalah sama dengan:

• untuk tempoh sehingga 1 bulan – 100-200 ng/ml;
• sehingga 2-3 bulan – 75-150 ng/ml;
• sehingga 4-5 bulan - 50-100 ng / ml;
• sehingga 0.5-1 tahun – 25-50 ng/ml.

Sebelum melakukan pengurangan dos siklosporin, adalah perlu untuk mengesahkan bahawa paras darah keadaan mantap Certican (C0) adalah ≥3 ng/mL.

Rejimen dos siklosporin yang sesuai apabila diberikan dengan Certican pada manusia selepas pemindahan jantung.

Pada pesakit yang telah menjalani pemindahan jantung, semasa fasa penyelenggaraan, dos siklosporin perlu dikurangkan selepas 1 bulan dari tarikh pemindahan untuk meningkatkan fungsi buah pinggang. Jika disfungsi buah pinggang berlanjutan atau jika nilai kreatinin Cl yang dikira adalah <60 ml seminit, rejimen rawatan perlu diubah.

Data yang diperoleh daripada ujian klinikal menunjukkan bahawa apabila everolimus digunakan dalam kumpulan pesakit ini, paras siklosporin plasma sasaran berdasarkan pemerhatian C0 hendaklah:

• 200-300 ng/ml pada bulan pertama selepas pemindahan;
• 150-250 ng/ml – selepas 2 bulan;
• 100-200 ng/ml – selepas 3-4 bulan;
• 75-150 ng/ml – selepas 5-6 bulan;
• 50-100 ng/ml – selepas 7-12 bulan.

Sebelum mengurangkan dos siklosporin, adalah perlu untuk memastikan bahawa tahap darah keadaan mantap everolimus (C0) ialah 3 ng/mL atau lebih tinggi.

Dalam kes pemindahan jantung, terdapat maklumat terhad mengenai dos ubat pada nilai siklosporin C0 50-100 ng/mg selepas 1 tahun selepas pemindahan.

Skim untuk menggunakan bentuk tablet dadah.

Tablet diambil secara keseluruhan, tanpa dihancurkan, dan ubat itu dibasuh dengan air kosong (1 gelas).

Pentadbiran melalui picagari oral 10 ml.

Dalam kes pentadbiran bentuk tablet tersebar, ia dibenarkan menggunakan picagari oral - ubat itu diletakkan di dalamnya. Untuk menyediakan penyebaran dengan jumlah cecair di dalam picagari sebanyak 10 ml (ini adalah kapasiti penuh), maksimum 1.25 mg ubat boleh digunakan.

Selepas tablet dimasukkan, air ditambah ke picagari ke tahap 5 ml, kemudian tunggu 1.5 minit, goncang picagari sedikit. Apabila penyebaran terbentuk, bahan disuntik dari picagari terus ke dalam mulut. Selepas ini, picagari dibilas, 5 ml air kosong ditarik ke dalamnya, dan ia disuntik ke dalam mulut. Kemudian anda perlu minum lagi 10-100 ml air kosong.

Gunakan melalui cawan plastik.

Cawan plastik juga boleh digunakan untuk mengambil bentuk tablet yang boleh disebarkan. Dengan kaedah ini, tablet diletakkan dalam cawan di mana 25 ml air kosong telah dituangkan. Dengan isipadu cecair ini, jumlah bahan ubat dari mana penyebaran dibuat mungkin tidak melebihi 1.5 mg. Cawan dengan air dan tablet dibiarkan selama lebih kurang 120 saat untuk membentuk serakan; sebelum mengambil, cecair dalam cawan mesti digoncang untuk melarutkan bahan tersebut. Selepas ini, cawan dibilas, 25 ml air kosong lagi dituangkan ke dalamnya, dan kemudian diminum.

Gunakan dengan tiub nasogastrik.

Tablet terdispersi juga boleh diberikan melalui tiub nasogastrik. Ubat itu diletakkan di dalam cawan perubatan kecil, di mana 10 ml air kosong dituangkan. Kemudian tunggu 1.5 minit, goncangkan cawan sedikit. Selepas ini, penyebaran ditarik ke dalam picagari dan diberikan pada kelajuan rendah (selama 40 saat) melalui tiub nasogastrik. Picagari dengan cawan dibilas 3 kali, setiap kali mengeluarkan 5 ml air kosong, dan kemudian dimasukkan melalui tiub. Kemudian tiub itu dibasuh menggunakan 10 ml cecair. Selepas menggunakan ubat, tiub nasogastrik mesti diapit sekurang-kurangnya setengah jam.

Apabila mentadbir mikroemulsi siklosporin melalui tiub nasogastrik, prosedur ini perlu dilakukan sebelum menggunakan Certican. Ubat-ubatan ini tidak boleh dicampur.

[ 12 ]

Gunakan Serticana semasa kehamilan

Tiada maklumat mengenai penggunaan Certican pada wanita hamil.

Semasa ujian eksperimen, kesan toksik pada pembiakan (feto- dan embriotoksikiti) telah diperhatikan. Tiada maklumat sama ada terdapat risiko kepada tubuh manusia. Dilarang menggunakan ubat dalam tempoh yang ditentukan, kecuali dalam situasi di mana kemungkinan manfaat daripada rawatan lebih dijangka daripada risiko akibat negatif untuk janin.

Pesakit usia reproduktif dikehendaki menggunakan kontraseptif yang boleh dipercayai semasa fasa aktif terapi Certican dan selama 2 bulan selepas selesai.

Tidak diketahui sama ada everolimus dikumuhkan dalam susu manusia.

Dalam ujian eksperimen, didapati bahawa everolimus atau komponen metaboliknya dengan pantas masuk ke dalam susu tikus. Atas sebab ini, penyusuan susu ibu adalah dilarang semasa rawatan.

Contraindications

Kontraindikasi untuk digunakan dalam kes intoleransi yang teruk terhadap sirolimus dengan everolimus atau komponen lain ubat.

Berhati-hati diperlukan apabila menggunakan dalam situasi berikut:

• kegagalan hati yang teruk (kerana keberkesanan dan keselamatan everolimus pada orang yang mengalami kegagalan hati belum dikaji, tahap plasmanya harus dipantau dengan teliti);
• gangguan keturunan yang jarang berlaku - galaktosemia, intoleransi laktosa yang teruk atau malabsorpsi glukosa-galaktosa;
• gabungan ubat dengan ubat lain yang mempunyai kesan negatif terhadap fungsi buah pinggang.

Semua pesakit yang menjalani rawatan harus dipantau fungsi buah pinggang mereka secara berterusan. Jika tahap kreatinin serum meningkat, rejimen imunosupresan harus diubah suai, seperti dengan mengurangkan dos siklosporin.

[ 11 ]

Kesan sampingan Serticana

Kesan sampingan termasuk:

• luka yang bersifat berjangkit: selalunya jangkitan asal bakteria, virus atau kulat. Kadang-kadang lesi luka berkembang;
• ^{gangguan yang berkaitan dengan fungsi limfa dan hematopoietik: leukopenia 1} adalah yang paling biasa. Coagulopati agak biasa, begitu juga dengan anemia ¹ dengan trombositopenia ¹, TTP atau HUS. Kadangkala hemolisis berkembang;
• gangguan endokrin: kadangkala lelaki mengalami hipogonadisme (peningkatan tahap LH dan penurunan tahap testosteron);
• masalah dengan fungsi metabolik: terutamanya hiperlipidemia atau -kolesterolemia berkembang. Hypertriglyceridemia juga agak biasa;
• gangguan vaskular: trombosis vena, peningkatan tekanan darah atau limfokel sering diperhatikan ³;
• Kerosakan sistem pernafasan: radang paru-paru sering diperhatikan. Di samping itu, patologi paru-paru interstisial atau proteinosis alveolar paru-paru kadang-kadang mungkin berlaku;
• gejala dari fungsi pencernaan: muntah, cirit-birit, sakit di kawasan perut, pankreatitis dan loya sering muncul;
• tanda-tanda yang berkaitan dengan aktiviti hepatobiliari: kadangkala hepatitis, jaundis, disfungsi hati dan peningkatan AST dengan nilai ALT dan GGT diperhatikan;
• gangguan pada tisu subkutaneus dan epidermis: jerawat, edema Quincke ⁴ dan komplikasi di kawasan parut pembedahan sering diperhatikan. Ruam kadang-kadang muncul;
• gangguan struktur muskuloskeletal: myalgia kadang-kadang diperhatikan;
• Lesi yang menjejaskan saluran kencing: jangkitan yang menjejaskan saluran kencing sering berlaku. Kadang-kadang pyelonephritis atau nekrosis tubulus buah pinggang diperhatikan;
• yang lain: sakit atau bengkak sering diperhatikan.

¹ kehadiran kesan bergantung kepada dos; atau kesan sedemikian paling kerap diperhatikan pada orang yang menggunakan ubat pada dos 3 mg sehari.

² pada orang dengan pemindahan jantung.

³ pada orang yang menjalani pemindahan buah pinggang.

⁴ terutamanya pada individu yang menggabungkan Certican dengan perencat ACE.

Berlebihan

Everolimus telah terbukti mempunyai potensi rendah untuk ketoksikan akut dalam kajian eksperimen. Tiada kematian atau ketoksikan teruk diperhatikan pada tikus atau tikus selepas satu dos oral 2000 mg/kg.

Maklumat mengenai mabuk manusia adalah sangat terhad. Terdapat satu laporan mengenai kanak-kanak berumur 2 tahun secara tidak sengaja menelan 1.5 mg ubat, tetapi tiada kesan buruk berlaku. Selepas pentadbiran oral tunggal sehingga 25 mg, toleransi normal ubat diperhatikan pada penerima pemindahan.

Sekiranya berlaku lebihan dos, langkah sokongan am diperlukan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interaksi dengan ubat lain

Everolimus dimetabolismekan terutamanya secara intrahepatik; beberapa proses juga berlaku dalam dinding usus melalui isoenzim CYP3A4. Selain itu, bahan tersebut bertindak sebagai substrat untuk protein yang membawa P-glikoprotein. Oleh itu, penyerapan dan penyingkiran seterusnya komponen ini mungkin dipengaruhi oleh ubat-ubatan yang berinteraksi dengan unsur CYP3A4 atau P-glikoprotein. Menggabungkan Certican dengan inducers atau perencat kuat komponen CYP3A4 adalah dilarang. Ejen yang menghalang P-glikoprotein boleh melemahkan proses pelepasan komponen ubat dari sel usus, serta meningkatkan paras serumnya.

Apabila digunakan secara in vitro, komponen everolimus adalah bahan kompetitif yang menghalang aktiviti CYP3A4 dengan CYP2D6, yang berpotensi meningkatkan tahap plasma ubat-ubatan yang dikeluarkan oleh enzim ini. Oleh itu, adalah perlu untuk berhati-hati apabila menggabungkan ubat dengan substrat komponen CYP3A4 dan CYP2D6 yang mempunyai indeks dadah yang sempit. Semua ujian interaksi in vivo dilakukan tanpa kombinasi dengan siklosporin.

Cyclosporine, yang menghalang aktiviti CYP3A4 atau P-glikoprotein.

Ketersediaan bio everolimus meningkat dengan ketara apabila diberikan bersama siklosporin. Apabila menguji satu dos mikroemulsi siklosporin dalam sukarelawan, ia meningkatkan nilai AUC everolimus sebanyak 168% (daripada 46% kepada 365%), dan pada masa yang sama nilai Cmax sebanyak 82% (daripada 25% kepada 158%), berbanding dengan pentadbiran Certican sahaja. Dalam kes pembetulan rejimen dos siklosporin, mungkin perlu menukar nilai dos everolimus.

Kepentingan terapeutik kesan ubat terhadap ciri farmakokinetik siklosporin pada orang dengan pemindahan buah pinggang atau jantung menggunakan mikroemulsi yang terakhir adalah minimum.

Rifampicin, yang merupakan inducer aktiviti unsur CYP3A4.

Dalam sukarelawan yang sebelum ini menggunakan rifampicin dalam pelbagai dos, dengan penggunaan Certican seterusnya dalam satu dos, peningkatan hampir tiga kali ganda dalam nilai Cl everolimus diperhatikan, serta penurunan dalam AUC sebanyak 63% dan Cmax sebanyak 58%. Oleh itu, menggabungkan ubat dengan rifampicin adalah dilarang.

Orang yang menggunakan bahan yang menghalang aktiviti HMG-CoA reduktase harus dipantau untuk berlakunya rhabdomyolysis dan kesan buruk yang lain mengikut cadangan untuk ubat-ubatan yang diterangkan di atas.

Interaksi terapeutik lain yang mungkin.

Bahan-bahan yang secara sederhana menghalang tindakan CYP3A4 dengan P-glikoprotein boleh meningkatkan paras darah everolimus (contohnya, antikulat - fluconazole; antibiotik macrolide - erythromycin; dan juga CCBs - nicardipine dengan verapamil dan diltiazem; perencat protease - indinavir dengan nelfinavir dan amprenavir).

Unsur-unsur yang mendorong aktiviti CYP3A4 mampu meningkatkan proses metabolik everolimus dan mengurangkan paras darahnya (antaranya ialah St. John's wort, anticonvulsants (phenobarbital dengan carbamazepine dan phenytoin) dan ubat-ubatan yang digunakan untuk HIV (nevirapine dengan efavirenz)).

Jus limau gedang dan limau gedang itu sendiri mempengaruhi aktiviti hemoprotein P450, serta P-glikoprotein, itulah sebabnya perlu berhenti mengambilnya semasa rawatan dengan Certican.

Pemvaksinan.

Imunosupresan boleh menjejaskan tindak balas badan terhadap vaksin, jadi apabila menggunakan ubat, kesan vaksinasi mungkin menjadi lemah. Ia adalah perlu untuk menolak pemberian vaksin hidup.

[ 17 ], [ 18 ]

Syarat penyimpanan

Certican harus disimpan di tempat yang gelap dan kering, dari jangkauan kanak-kanak kecil. Nilai suhu tidak boleh melebihi 25°C.

[ 19 ]

Jangka hayat

Certican diluluskan untuk digunakan untuk tempoh 36 bulan dari tarikh penjualan ubat.

[ 20 ]

Penggunaan pada kanak-kanak

Terdapat sedikit maklumat mengenai penggunaan ubat dalam pediatrik, jadi ia biasanya tidak disyorkan untuk kumpulan pesakit ini. Walaupun terdapat maklumat terhad mengenai pemberian ubat kepada kanak-kanak semasa pemindahan buah pinggang.

Analogi

Analog dadah adalah Arava, Myfortic, Xeljanz dan Baxmun dengan Mofilet dan Zenapax, serta Panimun, Imusporin, Remicade dan Imufet dengan Neolem dan Lifemun. Turut dalam senarai ialah Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept dengan Ekvoral dan Raptiva dengan Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]