Etomidat

Etomidate ialah derivatif imidazol berkarboksilasi. Ia terdiri daripada dua isomer, tetapi hanya 11(+)-isomer ialah bahan aktif. Seperti midazolam, yang mengandungi cincin imidazole, ubat-ubatan menjalani penyusunan semula intramolekul pada pH fisiologi, akibatnya cincin itu ditutup dan molekul menjadi larut lipid. Oleh kerana tidak larut dalam air dan ketidakstabilan dalam larutan neutral, ubat ini dihasilkan terutamanya sebagai larutan 2% yang mengandungi propilena glikol sebanyak 35% daripada isipadunya. Tidak seperti natrium thiopental, etomidate serasi secara kimia dengan pelemas otot, lidocaine dan ubat vasoaktif.

Etomidate: tempat dalam terapi

Diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1972, etomidate dengan cepat mendapat populariti di kalangan pakar bius kerana sifat farmakodinamik dan farmakokinetiknya yang menggalakkan. Kemudian, kesan sampingan yang kerap membawa kepada sekatan ke atas penggunaannya. Walau bagaimanapun, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, nisbah manfaat/kesan sampingan telah dipertimbangkan semula, dan etomidate telah digunakan sekali lagi untuk kegunaan klinikal kerana:

• Etomidate menyebabkan permulaan tidur yang cepat dan mempunyai kesan minimum pada hemodinamik
• kemungkinan dan keterukan kesan sampingan ternyata dibesar-besarkan;
• gabungan rasional dengan ubat lain meneutralkan kesan sampingannya;
• Kemunculan pelarut baru (emulsi lemak) telah mengurangkan kejadian kesan sampingan.

Pada masa ini, ia digunakan terutamanya apabila induksi urutan pantas dan intubasi diperlukan pada pesakit dengan patologi kardiovaskular, penyakit saluran pernafasan reaktif, dan hipertensi intrakranial.

Sebelum ini, etomidate juga digunakan pada peringkat penyelenggaraan anestesia. Sekarang, disebabkan oleh kesan sampingan, ia digunakan untuk tujuan ini hanya dalam campur tangan jangka pendek dan prosedur diagnostik, di mana kelajuan kebangkitan adalah sangat penting. Kadar pemulihan fungsi psikomotor adalah hampir dengan kadar methohexital. Tempoh tidur selepas satu pentadbiran induksi secara linear bergantung pada dos - setiap 0.1 mg / kg ubat yang diberikan menyediakan kira-kira 100 saat tidur. Walaupun tiada data yang meyakinkan yang mengesahkan sifat anti-iskemik etomidate, ia digunakan secara meluas dalam campur tangan vaskular neurosurgikal. Dalam kes ini, keupayaannya untuk mengurangkan tekanan intrakranial yang tinggi juga diambil kira. Pada pesakit dengan trauma terhadap latar belakang alkohol dan / atau penggunaan dadah, etomidate tidak menyebabkan kemurungan hemodinamik dan tidak merumitkan penilaian postoperative status mental. Apabila digunakan semasa terapi electroconvulsive, sawan boleh menjadi lebih lama daripada selepas pentadbiran hipnotik lain.

Sedasi melalui infusi etomidat berterusan pada masa ini dihadkan oleh had masa. Sedasi jangka pendek lebih disukai pada pesakit jantung dengan ketidakstabilan hemodinamik.

Etomidate tidak disyorkan untuk penyelenggaraan anestesia atau penenang yang berpanjangan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Kesan pada sistem saraf pusat

Etomidate mempunyai kesan hipnosis yang 6 kali lebih kuat daripada methohexital dan 25 kali lebih kuat daripada natrium thiopental. Ia tidak mempunyai aktiviti analgesik. Selepas pentadbiran intravena dos induksi ubat, tidur berlaku dengan cepat (dalam satu kitaran lengan-otak).

Kesan pada aliran darah serebrum

Etomidate mempunyai kesan vasoconstrictor pada saluran otak dan mengurangkan MC (kira-kira 30%) dan PMOa (sebanyak 45%). Tekanan intrakranial yang tinggi pada mulanya berkurangan dengan ketara (sehingga 50% selepas pengenalan dos yang besar), menghampiri normal, dan kekal begitu selepas intubasi. BP tidak berubah, oleh itu CPP tidak berubah atau meningkat. Tindak balas kapal terhadap tahap karbon dioksida dipelihara. Dos induksi etomidate mengurangkan tekanan intraokular (sebanyak 30-60%) untuk tempoh tindakan hipnosis ubat.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kesan pada sistem kardiovaskular

Kesan minimum etomidat pada peredaran darah adalah kelebihan utamanya berbanding agen induksi lain. Parameter hemodinamik utama kekal tidak berubah apabila menggunakan dos induksi konvensional (0.2-0.4 mg/kg) dalam pembedahan bukan jantung pada pesakit jantung. Apabila dos yang besar diberikan dan pada pesakit dengan penyakit arteri koronari, perubahan hemodinamik adalah minimum. Tekanan darah boleh menurun sebanyak 15% disebabkan oleh penurunan jumlah rintangan vaskular periferi. Kesan ke atas penguncupan dan fungsi pengaliran adalah tidak ketara. Pada pesakit dengan penyakit injap mitral atau aorta, tekanan darah berkurangan kira-kira 20% dan takikardia mungkin berlaku. Pada pesakit geriatrik, induksi dengan etomidate, serta infusi penyelenggaraannya, menyebabkan penurunan 50% dalam aliran darah dan penggunaan oksigen dalam miokardium.

Kestabilan hemodinamik sebahagiannya ditentukan oleh rangsangan lemah sistem saraf simpatetik dan baroreseptor oleh etomidat. Oleh kerana kekurangan sifat analgesik ubat, tindak balas bersimpati terhadap laringoskopi dan intubasi trakea tidak dihalang oleh induksi etomidat.

Kesan pada sistem pernafasan

Kesan etomidat pada pernafasan adalah lebih lemah berbanding dengan barbiturat. Tempoh hiperventilasi yang singkat (3-5 min) akibat takipnea diperhatikan. Kadang-kadang tempoh apnea yang singkat diperhatikan, terutamanya dengan pentadbiran ubat yang cepat. Dalam kes ini, PaCO2 meningkat sedikit, tetapi PaO2 tidak berubah. Kebarangkalian apnea meningkat dengan ketara selepas premedikasi dan coinduction.

Kesan pada saluran gastrousus dan buah pinggang

Etomidate tidak menjejaskan fungsi hati dan buah pinggang walaupun selepas pentadbiran berulang.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Kesan pada tindak balas endokrin

Data yang muncul pada tahun 1980-an mengenai keupayaan etomidat untuk menghalang sintesis steroid berfungsi sebagai sebab utama keraguan mengenai penggunaan ubat ini. Walau bagaimanapun, kajian perbandingan kemudiannya membawa kepada kesimpulan bahawa:

• selepas induksi dengan etomidate, penindasan adrenokortikal adalah fenomena yang agak singkat;
• tiada bukti yang meyakinkan tentang hasil klinikal yang buruk yang berkaitan dengan induksi etomidat;
• Etomidate selamat untuk digunakan dalam pembedahan traumatik utama dari segi kejadian komplikasi berjangkit, infarksi miokardium, dan gangguan hemodinamik.

[ 21 ], [ 22 ]

Kesan pada penghantaran neuromuskular

Terdapat bukti kesan etomidat pada blok neuromuskular yang disebabkan oleh relaksan otot yang tidak berdepolarisasi.

Khususnya, kesan pancuronium dikurangkan, manakala rocuronium dipertingkatkan.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmakokinetik

Etomidate diberikan secara intravena sahaja, selepas itu ia diedarkan dengan cepat di dalam badan, mengikat 75% kepada protein plasma. Keterlarutan lipid ubat adalah sederhana; pada pH darah fisiologi, ubat mempunyai tahap pengionan yang rendah. Isipadu pengedaran pada keadaan mantap adalah besar dan berjulat antara 2.5 hingga 4.5 L/kg. Kinetik etomidat diterangkan dengan terbaik oleh model tiga sektor. Dalam fasa pengedaran awal, T1/2 adalah lebih kurang 2.7 min, dalam fasa pengagihan semula - 29 min, dan dalam fasa penyingkiran - 2.9-3.5 h. Etomidat dimetabolismekan dalam hati, terutamanya oleh hidrolisis esterase kepada asid karboksilik yang sepadan (metabolit tidak aktif utama), serta oleh N-dealkylation. Hipotermia dan penurunan aliran darah hepatik boleh melambatkan metabolisme etomidat dengan ketara.

Oleh kerana metabolisme intensif, pelepasan hepatik agak tinggi (18-25 ml/min/kg). Jumlah pelepasan etomidat adalah lebih kurang 5 kali lebih tinggi daripada natrium thiopental. Kira-kira 2-3% daripada ubat dikumuhkan tidak berubah oleh buah pinggang, selebihnya dikumuhkan sebagai metabolit dalam air kencing (85%) dan hempedu (10-13%).

Hipoproteinemia boleh menyebabkan peningkatan dalam pecahan bebas etomidat dalam darah dan peningkatan dalam kesan farmakologi. Dalam sirosis hati, Vdss berganda, tetapi pelepasan tidak berubah, jadi T1/2beta meningkat lebih kurang dua kali ganda. Dengan usia, jumlah pengedaran dan pelepasan etomidat berkurangan. Mekanisme utama untuk pemberhentian pantas kesan hipnosis etomidate adalah pengagihan semula ke tisu lain yang kurang perfusi. Oleh itu, disfungsi hati tidak menjejaskan tempoh kesan dengan ketara. Pengumpulan ubat tidak penting. Metabolisme intensif dalam kombinasi dengan ciri etomidate yang telah disenaraikan membolehkan ubat diberikan dalam dos berulang atau melalui infusi yang berpanjangan.

Gambar electroencephalographic

EEG semasa anestesia etomidat menyerupai kesan barbiturat. Peningkatan awal dalam amplitud gelombang alfa digantikan oleh aktiviti gelombang gamma. Pendalaman anestesia yang lebih mendalam disertai dengan letupan penindasan berkala. Tidak seperti natrium thiopental, gelombang B tidak direkodkan. Etomidate menyebabkan peningkatan yang bergantung kepada dos dalam kependaman dan penurunan dalam amplitud tindak balas kortikal awal kepada impuls pendengaran. Amplitud dan kependaman SSEP meningkat, meningkatkan kebolehpercayaan pemantauannya. Tindak balas batang otak lewat tidak berubah. Amplitud MEP berkurangan ke tahap yang lebih rendah daripada propofol.

Etomidate meningkatkan aktiviti sawan dalam fokus epilepsi dan boleh mencetuskan sawan epilepsi. Ini digunakan untuk penjelasan topografi kawasan yang tertakluk kepada pembuangan pembedahan. Kekerapan pergerakan mioklonik yang tinggi apabila menggunakan etomidate tidak dikaitkan dengan aktiviti seperti epileptiform. Diandaikan bahawa penyebabnya mungkin ketidakseimbangan dalam proses perencatan dan pengujaan dalam interaksi thalamocortical, penghapusan kesan penindasan struktur subkortikal dalam pada aktiviti motor extrapyramidal.

Etomidate juga mengurangkan pembebasan glutamat dan dopamin dalam zon iskemia. Pengaktifan reseptor NMDA terlibat dalam kerosakan otak iskemia.

[ 28 ], [ 29 ]

Interaksi

Ketiadaan kesan analgesik etomidate menentukan keperluan untuk penggunaan gabungannya dengan ubat lain, terutamanya dengan opioid. Opioid meneutralkan beberapa kesan etomidat yang tidak diingini (sakit semasa pentadbiran, myoclonus), tetapi derivatif fentanyl memperlahankan penyingkiran etomidat. BD juga membantu mengurangkan kemungkinan myoclonus dan, tidak seperti opioid, tidak meningkatkan risiko PONV. Ia adalah mungkin untuk meningkatkan kesan ubat antihipertensi apabila digunakan bersama dengan etomidate.

Penggunaan gabungan etomidate dengan ketamin dengan mentitrasi dos mengurangkan turun naik dalam tekanan darah, kadar denyutan jantung dan tekanan perfusi koronari pada pesakit dengan penyakit arteri koronari. Penggunaan gabungan dengan anestetik intravena atau penyedutan lain, opioid, neuroleptik, penenang mengubah ciri masa pemulihan ke arah peningkatan. Terhadap latar belakang pengambilan alkohol, kesan etomidat diperkuatkan.

Reaksi istimewa

Sakit apabila dimasukkan

Kesakitan dirasai oleh 40-80% pesakit apabila etomidate diberikan dalam propylene glycol (setanding dengan diazepam). Trombophlebitis dangkal boleh berkembang selepas 48-72 jam. Seperti ubat-ubatan sedatif-hipnotik lain (diazepam, propofol), kemungkinan kesakitan dikurangkan dengan menggunakan urat yang lebih besar dan pentadbiran awal lidocaine dos kecil (20-40 mg) atau opioid. Pentadbiran intra-arteri etomidate secara tidak sengaja tidak disertai oleh kerosakan tempatan atau vaskular.

Tanda-tanda pergolakan dan myoclonus

Penggunaan etomidate disertai dengan penampilan pergerakan otot pada peringkat induksi anestesia, kekerapannya berbeza-beza secara meluas (dari 0 hingga 70%). Kejadian myoclonus berkesan dicegah dengan premedikasi, termasuk BD atau opioid (termasuk tramadol). Premedikasi juga mengurangkan kemungkinan pergolakan psikomotor dan kecelaruan selepas pembedahan, yang berlaku lebih kerap (sehingga 80%) dengan penggunaan etomidat daripada selepas pentadbiran mana-mana hipnotik intravena lain yang dianggap. Kekerapan myoclonus, sakit semasa pentadbiran, dan trombophlebitis dikurangkan dengan teknik infusi pentadbiran etomidate. Batuk dan cegukan diperhatikan pada kira-kira 0-10% pesakit.

Dengan propofol, myoclonus berlaku kurang kerap berbanding dengan etomidat atau methohexital, tetapi lebih kerap daripada selepas natrium thiopental. Mereka diperhatikan secara ringkas pada masa induksi anestesia atau semasa penyelenggaraan anestesia terhadap latar belakang pernafasan spontan yang dipelihara. Pengujaan diperhatikan jarang.

Kemurungan pernafasan

Etomidate jarang menyebabkan apnea dan sedikit menghalang pengudaraan dan pertukaran gas.

Apnea dengan natrium oksibat berlaku apabila tahap tidur pembedahan dicapai (dos LS 250-300 mg/kg). Disebabkan kebangkitan perlahan selepas campur tangan jangka pendek, terdapat keperluan untuk mengekalkan patensi saluran pernafasan dan pengudaraan mekanikal tambahan.

Pergeseran hemodinamik

Etomidate mempunyai sedikit kesan pada parameter hemodinamik.

Reaksi alahan

Apabila menggunakan etomidate, tindak balas alahan jarang berlaku dan terhad kepada ruam kulit. Ubat ini tidak menyebabkan pelepasan histamin pada orang yang sihat atau pada pesakit dengan penyakit pernafasan reaktif. Insiden batuk dan cegukan adalah setanding dengan induksi methohexital.

[ 30 ], [ 31 ]

Sindrom Mual dan Muntah Selepas Operasi

Secara tradisinya, etomidate dianggap sebagai ubat yang sering menyebabkan sindrom PONV. Menurut kajian terdahulu, kejadian sindrom ini adalah 30-40%, iaitu dua kali lebih kerap daripada selepas penggunaan barbiturat. Penggunaan gabungan dengan opioid hanya meningkatkan kemungkinan PONV. Walau bagaimanapun, kajian terkini telah menimbulkan keraguan tentang emetogenisiti tinggi etomidat.

Reaksi kebangkitan

Dengan anestesia etomidat, kebangkitan berlaku paling cepat, dengan orientasi yang jelas, pemulihan kesedaran yang jelas dan fungsi mental. Dalam kes yang jarang berlaku, pergolakan, gangguan neurologi dan mental, asthenia adalah mungkin.

Kesan lain

Penyerapan jangka panjang etomidate dos tinggi boleh menyebabkan keadaan hiperosmolar disebabkan oleh pelarut propilena glikol (osmolariti ubat ialah 4640-4800 mOsm/l). Kesan yang tidak diingini ini kurang ketara dalam bentuk dos baru etomidate (belum didaftarkan di Rusia), dibuat berdasarkan trigliserida rantaian sederhana, yang menyebabkan osmolariti ubat telah menurun kepada 390 mOsm/l.

Awas

Faktor-faktor berikut mesti diambil kira:

• umur. Tempoh tindakan etomidate mungkin meningkat sedikit dengan usia. Pada kanak-kanak dan pesakit tua, dos induksi etomidate tidak boleh melebihi 0.2 mg/kg;
• tempoh intervensi. Dengan penggunaan etomidate yang berpanjangan, perencatan steroidogenesis dalam kelenjar adrenal, hipotensi, ketidakseimbangan elektrolit dan oliguria adalah mungkin;
• penyakit kardiovaskular bersamaan. Pada pesakit dengan hipovolemia dan dengan pengenalan dos induksi besar etomidate (0.45 mg/kg), penurunan tekanan darah boleh menjadi ketara dan disertai dengan penurunan dalam output jantung. Untuk kardioversi, etomidate adalah lebih baik dari sudut pandangan kestabilan hemodinamik, tetapi ia boleh merumitkan penilaian elektrokardiogram (ECG) jika myoclonus berlaku;
• penyakit pernafasan bersamaan tidak mempunyai kesan yang ketara ke atas rejimen dos etomidate;
• penyakit hati bersamaan. Dalam sirosis, jumlah pengedaran etomidat meningkat, dan pelepasan tidak berubah, jadi T1/2nya boleh meningkat dengan ketara;
• penyakit yang disertai oleh hypoalbuminemia adalah punca peningkatan kesan etomidate. GHB secara tidak langsung boleh meningkatkan diuresis;
• Tiada data tentang keselamatan etomidat untuk janin. Rujukan terpencil menunjukkan kontraindikasi untuk digunakan semasa kehamilan dan penyusuan. Penggunaannya untuk melegakan kesakitan semasa bersalin adalah tidak sesuai kerana kekurangan aktiviti analgesik;
• patologi intrakranial. Etomidate harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit yang mempunyai sejarah sawan;
• anestesia dalam tetapan pesakit luar. Walaupun ciri farmakokinetik yang sangat baik, penggunaan etomidat yang meluas dalam tetapan pesakit luar dihadkan oleh kekerapan tindak balas pengujaan yang tinggi. Penggunaan gabungan opioid dan BD memanjangkan tempoh pemulihan. Ini menghilangkan kelebihan etomidate apabila digunakan di hospital harian;

[ 32 ], [ 33 ]