Gejala gabungan kekurangan imun sel T dan B

Pada manusia, immunodeficiency gabungan yang teruk pertama kali diterangkan pada tahun 1950 di Switzerland pada beberapa bayi dengan limfopenia yang meninggal dunia akibat jangkitan semasa tahun pertama kehidupan. Itulah sebabnya ungkapan "Swiss type of SCID" ditemui dalam kesusasteraan selama bertahun-tahun. Pada tahun-tahun berikutnya, telah didedahkan bahawa immunodeficiency gabungan yang teruk termasuk banyak sindrom dengan asal-usul genetik yang berbeza dan jenis warisan yang berbeza (berkait-X dalam 46% kes dan resesif autosomal dalam 54%). Insiden keseluruhan SCID ialah 1:50,000 bayi baru lahir. Pada masa ini, asal genetik kira-kira 15 bentuk SCID diketahui, yang, berdasarkan perbezaan dalam fenotip imunologi, boleh dibahagikan kepada 5 kumpulan: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+NK- dan TB-NK-.

Manifestasi klinikal utama kekurangan imun gabungan yang teruk secara praktikalnya bebas daripada kecacatan genetik. Pesakit dengan SCID dicirikan oleh awal, pada minggu dan bulan pertama kehidupan, permulaan manifestasi klinikal penyakit dalam bentuk hipoplasia tisu limfoid, cirit-birit yang berterusan, malabsorpsi, jangkitan kulit dan membran mukus, kerosakan progresif pada saluran pernafasan. Agen penyebab jangkitan ialah bakteria, virus, kulat, mikroorganisma oportunistik (terutamanya Pneumocyctis carini). Jangkitan sitomegalovirus berlaku dalam bentuk radang paru-paru interstisial, hepatitis, enterovirus dan adenovirus menyebabkan meningoencephalitis. Candidiasis membran mukus dan kulit, onikomikosis sangat biasa. Perkembangan jangkitan BCG serantau dan / atau umum selepas vaksinasi adalah tipikal. Terhadap latar belakang jangkitan yang teruk, ketinggalan dalam perkembangan fizikal dan motor diperhatikan. Harus diingat bahawa walaupun dengan kehadiran immunodeficiency gabungan yang teruk, bayi tidak serta-merta mengembangkan semua gejala di atas, dan selama 2-3 bulan mereka boleh tumbuh dan berkembang hampir normal, terutamanya jika vaksinasi BCG belum dilakukan. Pemindahan transplasenta limfosit ibu boleh menyebabkan gejala penyakit graft-versus-host (GVHD), dalam kes ini dipanggil GVHD ibu-janin. Ia memanifestasikan dirinya terutamanya dalam bentuk ruam erythematous atau papular kulit dan kerosakan hati.

Pemeriksaan makmal dalam kebanyakan kes mendedahkan limfopenia yang teruk, hypogammaglobulinemia dan penurunan aktiviti proliferatif limfosit. Kiraan limfosit yang hampir normal mungkin hasil pemindahan limfosit transplasenta daripada ibu. Seperti yang dinyatakan di atas, T-limfosit berkurangan dengan ketara dalam semua bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk, tetapi bilangan dan fungsi limfosit B dan sel NK bergantung pada kecacatan genetik yang mendasari SCID. Dalam kes yang jarang berlaku, kepekatan imunoglobulin normal diperhatikan, tetapi kekhususan yang tidak mencukupi membawa kepada ketidakberkesanan lengkap pautan humoral. Di bawah, kami akan mempertimbangkan beberapa ciri patogenesis pelbagai bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk.

Ciri genetik molekul pelbagai bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk

T- B- NK- TKIN

• Disgenesis retikular

Disgenesis retikular adalah bentuk kekurangan imun gabungan yang jarang berlaku yang dicirikan oleh kematangan terjejas limfoid dan prekursor myeloid pada peringkat awal perkembangan dalam sumsum tulang. Warisan resesif autosomal diandaikan, tetapi kerana jarang penyakit itu, ia belum terbukti. Asas genetik molekul penyakit ini tidak diketahui. Penyakit ini dicirikan oleh limfopenia teruk, granulositopenia, trombositopenia, jangkitan teruk yang membawa kepada kematian awal pesakit.

T- B+ NK- TKIN

• Kekurangan imun gabungan teruk berkaitan X

SCID berkaitan X, atau kekurangan rantaian g, adalah bentuk yang paling biasa (lebih daripada 50% daripada semua bentuk kekurangan imun gabungan yang teruk). Ia berkembang sebagai hasil daripada mutasi dalam gen rantaian g biasa (CD132) reseptor interleukin 2, 4, 7, 9, 15. Mutasi dalam rantai membawa kepada sekatan reseptor, akibatnya sel sasaran tidak dapat bertindak balas terhadap tindakan interleukin yang sepadan. Gangguan imunologi yang berkembang pada pesakit ini dicirikan oleh ketiadaan sel T dan sel NK dan peningkatan dalam bilangan sel B. Akibat kekurangan pengawalseliaan sel T, pengeluaran imunoglobulin oleh sel B berkurangan secara mendadak.

• Kekurangan Jak3

Janus family tyrosine kinase Jak3 diperlukan untuk menghantar isyarat pengaktifan daripada rantaian biasa IL2, 4, 7, 9, 15 ke nukleus sel. Kekurangan jak3 menyebabkan kemerosotan mendalam yang sama bagi pembezaan sel T- dan NK seperti kekurangan rantai biasa. Keabnormalan imunologi dan manifestasi klinikal pada pesakit dengan kekurangan Jak3 adalah serupa dengan SCID berkaitan X.

• kekurangan CD45

Protein transmembran tyrosine kinase CD45, khusus untuk sel hematopoietik, diperlukan untuk transduksi isyarat daripada reseptor antigen sel T dan B. Mutasi dalam gen CD45 membawa kepada perkembangan SCID, yang dicirikan oleh penurunan mendadak dalam bilangan sel T, sel B normal, dan penurunan progresif dalam kepekatan imunoglobulin serum. Bilangan limfosit NK berkurangan, tetapi tidak sepenuhnya.

T- B- NK+ TKIN

• Lengkapkan kekurangan RAG1/RAG2

Produk protein gen pengaktifan penggabungan semula (RAG1 dan RAG2) memulakan pembentukan imunoglobulin dan reseptor sel T yang diperlukan untuk pembezaan sel B dan T. Oleh itu, mutasi gen RAG membawa kepada pembentukan immunodeficiency gabungan yang teruk. Dalam bentuk kekurangan imun ini, sel T dan B tidak hadir, manakala bilangan sel NK adalah normal. Jumlah imunoglobulin serum berkurangan secara mendadak.

• SCID radiosensitif (kekurangan Artemis)

Pada tahun 1998, pesakit dengan imunodefisiensi gabungan TB-NK+ yang teruk tanpa mutasi gen RAG1/RAG, sangat sensitif kepada sinaran mengion, dan pembaikan pecah rantai ganda DNA terjejas telah dikenal pasti. Limfosit T dan B mengecam antigen menggunakan molekul reseptor sel T (TCR) dan immunoglobulinose. Kawasan khusus antigen bagi reseptor ini terdiri daripada tiga segmen: V (pembolehubah), D (kepelbagaian), dan J (penyatuan). Polimorfisme kawasan spesifik antigen TCR dan imunoglobulin disediakan oleh proses penyusunan semula somatik dan penggabungan semula V(D)J. Semasa penggabungan semula gen immunoglobulin dan TCR, protein RAG mendorong pemecahan DNA rantai ganda. Pembaikan kerosakan DNA akibat sinaran dan spontan memerlukan sejumlah kinase protein dan faktor yang dikenal pasti baru-baru ini dipanggil Artemis. Artemis diperlukan untuk penangkapan kitaran sel sekiranya berlaku kerosakan DNA.

Mutasi dalam gen Artemis mengakibatkan perkembangan autosomal resesif gabungan immunodeficiency teruk dengan peningkatan radiosensitiviti, dicirikan oleh ketiadaan T- dan B-limfosit dan ketidakstabilan kromosom. Ciri khas manifestasi klinikal, sebagai tambahan kepada ciri scex SCID, adalah kehadiran lesi seperti nomo pada mukosa mulut dan penyetempatan lain.

T- B+ NK+ TKИH

• Kekurangan IL-7R

Prekursor sel T dan B menyatakan IL7R berfungsi yang terdiri daripada rantai a dan rantai y biasa. Ekspresi reseptor ini adalah penting untuk pematangan T-limfosit tetapi bukan untuk pembangunan B-limfosit. Mutasi dalam gen rantai alfa IL-7R mengakibatkan SCID, dengan fenotip TB-NK+ dan kepekatan imunoglobulin serum berkurangan dengan ketara.

T+ B+ NK- TKIN

Pada tahun 2001, Gilmour KC et al. pertama kali menggambarkan pesakit dengan kiraan T-limfosit mutlak yang rendah, kiraan sel B normal, dan ketiadaan lengkap sel NK. Walaupun tiada mutasi ditemui dalam rantai Y biasa atau gen JAK3, kajian berfungsi menunjukkan fosforilasi terjejas JAK3 melalui kompleks IL2R. Analisis sitometri aliran seterusnya menunjukkan penurunan ketara dalam ekspresi rantaian beta reseptor IL15 (IL15Rbeta). Walau bagaimanapun, tiada mutasi dalam gen IL15Rbeta dikesan, mencadangkan kehadiran kecacatan transkrip yang bertanggungjawab untuk kekurangan ekspresi rantai IL15Rbeta.

• Kekurangan enzim metabolisme purin

Kekurangan dua enzim yang memangkinkan metabolisme purin - adenosine deaminase (ADA) dan purine nucleoside phosphorylase (PNP) - dikaitkan dengan perkembangan kekurangan imun gabungan. Oleh kerana ketiadaan enzim ini, produk toksik untuk sel terkumpul - deoxyadenosine dan deoxyguanosine, yang sebahagiannya terfosforilasi dalam sel limfoid, bertukar menjadi trifosfat deoxynucleoside yang sepadan. Ketoksikan produk ini amat penting dalam pembahagian sel dengan cepat dan terdiri daripada perencatan sintesis DNA, induksi apoptosis, gangguan metilasi, dan lain-lain. Kedua-dua keadaan ini adalah heterogen dalam manifestasi klinikal bergantung pada penyetempatan mutasi di sepanjang gen dan sejauh mana fungsi enzim yang sepadan mengalami akibatnya.

• Kekurangan adenosin deaminase (ADA)

Kekurangan adenosin deaminase adalah salah satu bentuk pertama SCID yang dikenal pasti. Gen adenosin deaminase terletak pada 20ql3.ll. Lebih daripada 50 mutasi gen ADA diketahui. Terdapat hubungan antara aktiviti sisa adenosin deaminase yang ditentukan secara genetik dan fenotip metabolik dan klinikal. ADA diekspresikan dalam pelbagai tisu, ekspresinya tinggi terutamanya dalam thymocytes dan limfosit B yang tidak matang, dengan ekspresi ADA berkurangan apabila sel matang. Dalam kekurangan adenosine deaminase, deoxyadenosine triphosphate dan S-adenosylhomocysteine terkumpul di dalam sel. Metabolit ini menghalang pembiakan limfosit TT dan B.

Kebanyakan pesakit dengan kekurangan adenosin deaminase mempamerkan semua ciri SCID pada usia awal. Ini biasanya pesakit dengan kiraan limfosit terendah dan manifestasi paling awal dan paling teruk. Pesakit ini tidak menunjukkan engraftment limfosit ibu. Sebagai tambahan kepada imunologi, gangguan metabolisme purin boleh menyebabkan gangguan rangka. Oleh itu, pemeriksaan X-ray mendedahkan sendi costochondral yang diperbesarkan (seperti dalam riket), hujung rusuk melebar, displasia pelvis. Perubahan neurologi berikut juga telah diterangkan pada pesakit: nystagmus, pekak deria, gangguan spastik, perkembangan psikomotor terjejas (bebas daripada jangkitan). Tanda biasa kekurangan adenosin deaminase ialah peningkatan dalam transaminase, mungkin menunjukkan kehadiran hepatitis toksik.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, varian kekurangan ADA "bermula lewat" telah diterangkan, malah individu yang sihat dengan kekurangan enzim separa telah dikenal pasti.

Pengurusan pesakit dengan manifestasi teruk kekurangan ADA secara praktikalnya tidak berbeza dengan terapi SCID lain. Walau bagaimanapun, kaedah eksperimen adalah pemberian terapi penggantian dengan enzim PEG-ADA secara intramuskular pada dos 15-30 mg/kg/minggu. Pembetulan kecacatan memerlukan rawatan jangka panjang dan berterusan. Bilangan dan fungsi limfosit T biasanya bertambah baik dalam 6-12 minggu terapi, tetapi walaupun selepas rawatan jangka panjang (10 tahun), limfopenia dan tindak balas mitogenik terjejas berterusan dalam kebanyakan pesakit.

• Kekurangan fosforilase nukleotida purin (PNP).

Gen PNP terletak pada 14ql3. Tidak seperti ADA, aktiviti fosforilase nukleosa purin meningkat apabila limfosit T matang. Dengan kekurangan PNP, deoksiguanosin trifosfat terkumpul dalam sel, menghalang percambahan limfosit T.

Seperti kekurangan adenosin deaminase, kebanyakan pesakit dengan kekurangan fosforilase nukleosa purin mengembangkan manifestasi klinikal SCID pada peringkat awal, walaupun dalam beberapa kes permulaan yang kemudian telah diterangkan. Sindrom yang berkaitan dengan kekurangan PNP ialah urisemia dan urikuria. Pesakit dengan kekurangan fosforilase nukleosa purin selalunya mempunyai manifestasi autoimun (anemia hemolitik, trombositopenia, neutrolenia, lupus erythematosus sistemik) dan neurologi (plegia, paresis, ataxia, gegaran, terencat akal). Pesakit mempunyai kecenderungan meningkat kepada kanser. Ujian makmal menunjukkan penurunan mendadak dalam limfosit T dan, sebagai peraturan, bilangan normal limfosit B. Manifestasi disregulasi limfosit B termasuk peningkatan tahap imunoglobulin, gamopati, dan kehadiran autoantibodi.

• Kekurangan MHC II

Sindrom limfosit telanjang adalah kekurangan imunogenital yang berkembang kerana ketiadaan ekspresi molekul kelas II kompleks histokompatibiliti utama (MHC II) pada permukaan sel. Dalam penyakit ini, disebabkan oleh kecacatan pada gen yang mengawal MHC II, tiada ekspresi molekulnya yang diperlukan untuk pembezaan dan pengaktifan sel CD4+, pemilihan sel T dalam timus terganggu, dan kekurangan imun yang teruk berkembang. Gen yang rosak mengekod empat faktor transkripsi yang sangat spesifik (RFXANK, RFX5, RFXAP dan CITA) yang mengawal ekspresi MHC II. Tiga yang pertama ialah subunit RFX (Regulatory Factor X), kompleks pengikat DNA trimerik yang mengawal semua penganjur MHC II. CIITA (Pengaktif Trans Kelas II) ialah pengaktif bersama bukan pengikat DNA yang mengawal ekspresi MHC II.

Penyakit ini dicirikan oleh tanda-tanda klinikal tipikal SCID, yang bagaimanapun, lebih ringan. Oleh itu, dalam kumpulan 9 pesakit yang tidak ditransplantasikan dengan penyakit ini, jangka hayat purata adalah 7 tahun.

Pemeriksaan makmal mendedahkan penurunan ketara dalam limfosit CD4+, dengan bilangan limfosit CD8+ secara amnya normal. Sesetengah pesakit menunjukkan kekurangan ekspresi bukan sahaja molekul MHC II, tetapi juga MHC I. Secara umum, terdapat kekurangan ketara tindak balas sel T, dan pengeluaran imunoglobulin juga berkurangan secara mendadak.

• Kekurangan TAP

TAP (Transporter Associated Protein) diperlukan untuk pengangkutan peptida antigen ke dalam retikulum endoplasma dan perlekatannya pada molekul MHC kelas I. Kecacatan subunit TAP 1 dan 2 (TAP1 dan TAP2) telah dikenal pasti. Manifestasi makmal ciri pada pesakit dengan kekurangan TAP adalah: kekurangan ekspresi MHC kelas I, tahap imunoglobulin yang hampir normal (kekurangan IgM selektif diperhatikan pada sesetengah pesakit), dan kekurangan tindak balas antibodi terhadap antigen polisakarida. Pelbagai pesakit mempunyai bilangan limfosit T CD8 yang normal atau semakin berkurangan, manakala subpopulasi limfosit lain biasanya normal. Bentuk CIN ini dikaitkan dengan kerentanan tinggi terhadap jangkitan bakteria pada mukosa saluran pernafasan, dan lesi kulit granuloma adalah ciri. Jangkitan virus dan jangkitan yang disebabkan oleh patogen intraselular jarang berlaku. Kursus asimtomatik dan permulaan lewat manifestasi klinikal kekurangan imun telah diterangkan dalam sesetengah pesakit.

• kekurangan CD25

Mutasi dalam gen rantai alfa reseptor IL-2 (IL2Rct) {CD25) mengakibatkan perkembangan CIN dengan penurunan bilangan dan percambahan terjejas sel T periferi dan perkembangan normal sel B. Pembezaan thymocyte tidak terjejas, tetapi walaupun ekspresi normal CD2, CD3, CD4 dan CD8, CD25, thymocytes kortikal tidak menyatakan CD1. Pesakit telah meningkatkan kepekaan terhadap jangkitan virus (CMV, dsb.), dan sejak kecil mengalami jangkitan bakteria dan kulat berulang, cirit-birit kronik. Pesakit juga mempunyai limfoproliferasi yang sama seperti di ALPS. Diandaikan bahawa ia adalah berdasarkan peraturan terjejas apoptosis dalam timus, yang membawa kepada pengembangan klon autoreaktif dalam pelbagai tisu.

• Kekurangan SVZ dan CD3e

Kompleks reseptor yang mengiktiraf antigen sel T terdiri daripada reseptor sel T (TCR) itu sendiri dan molekul CD3. Terdapat dua jenis TCR, masing-masing terdiri daripada dua rantai peptida - ab dan yv. Fungsi utama TCR adalah untuk mengikat peptida antigen yang dikaitkan dengan produk kompleks histokompatibiliti utama, dan CD3 adalah untuk menghantar isyarat antigen ke sel. CD3 termasuk molekul 4-5 jenis. Semua rantaian kompleks CD3 (y, v, e, £, t) adalah protein transmembran. Mutasi dalam gen rantai y, v atau £ membawa kepada penurunan bilangan sel T matang dengan ekspresi TCR yang rendah. Mutasi dalam gen rantai e membawa kepada pelanggaran pembezaan thymocyte pada tahap CD4-CD8-. Pada manusia, kekurangan CD3 mengakibatkan penurunan limfosit T CD8+ dan CD4+CD45RA+, kandungan sel CD4+CD45R0+, B dan NK serta kepekatan imunoglobulin serum adalah normal. Fenotip klinikal dalam kekurangan CD3y dan CD3e berbeza-beza walaupun di kalangan ahli keluarga yang sama daripada manifestasi kepada penyakit yang agak ringan.

• Kekurangan ZAP70

Kinase tyrosine protein dari keluarga ZAP70/Syk memainkan peranan penting dalam transduksi isyarat daripada reseptor pengecam antigen dan diperlukan untuk perkembangan T-limfosit yang normal. ZAP70 diperlukan untuk pembezaan ab T-limfosit. Kekurangan ZAP70 mengakibatkan kekurangan selektif sel CD8+. Bilangan sel CD4+ yang beredar adalah normal, tetapi mereka mempunyai kemerosotan fungsi yang ketara dalam bentuk kekurangan pengeluaran IL-2 dan aktiviti proliferatif. Kepekatan imunoglobulin serum dikurangkan.