Rawatan osteoarthritis: Ubat anti-radang bukan steroid (NSAIDs)

NSAID pertama yang diketahui secara meluas ialah asid salisilik, pertama kali disintesis pada tahun 1874; keberkesanannya dalam merawat demam reumatik tidak lama lagi ditemui. Pada tahun 1875, natrium salisilat pertama kali digunakan untuk merawat demam reumatik. Pada pertengahan 1880-an, natrium salisilat digunakan secara meluas sebagai ubat untuk merawat demam pelbagai asal (malaria, typhus), demam reumatik, arthritis rheumatoid dan gout. Seorang ahli kimia muda, Felix Hoffman, yang bekerja di makmal Syarikat Bayer di Jerman, menambah kumpulan asetil kepada asid salisilik untuk memperbaiki sifat organoleptiknya. Oleh itu, lebih daripada 100 tahun yang lalu, Bayer pertama kali melancarkan Aspirin di pasaran farmaseutikal, dan sehingga hari ini, asid acetylsalicylic kekal sebagai salah satu ubat terlaris di dunia (lebih daripada 45 ribu tan setahun).

Indomethacin, yang muncul di pasaran farmaseutikal pada tahun 1963, adalah hasil pencarian jangka panjang untuk agen anti-radang baru. Tidak lama selepas indomethacin, ubat seperti ibuprofen, naproxen, dan lain-lain telah dicipta.

Lebih daripada satu abad selepas sintesis asid acetylsalicylic dan 40 tahun sejak pengenalan indomethacin ke pasaran farmaseutikal, kumpulan NSAID kekal sebagai subjek yang menarik dan banyak kontroversi, terutamanya mengenai mekanisme tindakan dan kesan sampingan.

Penerbitan pertama yang menyatakan kesan negatif asid acetylsalicylic pada membran mukus saluran pencernaan muncul pada tahun 1938. Gastroskopi pesakit yang mengambil asid acetylsalicylic mendedahkan hakisan dan ulser peptik kronik. Kesan sampingan lain ubat ini diterangkan agak kemudian. Kejayaan penggunaan asid acetylsalicylic pada pesakit dengan arthritis menyumbang kepada pencarian ubat-ubatan yang tidak kalah dengannya dalam keberkesanan, tetapi lebih selamat, terutamanya berkenaan dengan saluran pencernaan. Ubat-ubatan seperti phenylbutazone, indomethacin dan fenamat telah dibangunkan. Walau bagaimanapun, kesemuanya, mempunyai kesan antipiretik, analgesik dan anti-radang yang serupa dengan asid acetylsalicylic, menyebabkan kesan sampingan ciri-cirinya. Apabila kumpulan kimia ubat yang berbeza mempunyai sifat terapeutik yang sama dan dicirikan oleh spektrum kesan sampingan yang sama, menjadi jelas bahawa aktiviti mereka dikaitkan dengan proses biokimia yang sama.

Selama beberapa dekad, ahli farmakologi dan biokimia mencari mekanisme tindakan NSAID. Penyelesaian kepada masalah itu timbul semasa kajian prostaglandin, sekumpulan bahan aktif secara biologi yang dikeluarkan dari semua tisu kecuali eritrosit dan terbentuk di bawah tindakan enzim cyclooxygenase (COX) pada asid arakidonik yang digerakkan dari membran sel. JR Vane dan pengarang bersama dari The Royal College of Surgeons menyatakan bahawa pembebasan prostaglandin daripada sel paru-paru guinea pig tersensitisasi telah dihalang oleh asid acetylsalicylic. Menggunakan supernatan homogenat sel paru-paru guinea pig yang rosak sebagai sumber COX, JR Vane dan pengarang bersama (1971) mendapati perencatan yang bergantung kepada dos pembentukan prostaglandin di bawah tindakan asid salisilik dan acetylsalicylic dan indomethacin.

Kajian lanjut menggunakan pelbagai NSAID mendapati bahawa mereka bukan sahaja menghalang COX, tetapi aktiviti mereka terhadap COX dikaitkan dengan aktiviti anti-radang. Perencatan COX, dan dengan itu perencatan pembentukan prostaglandin, dianggap sebagai mekanisme tindakan bersatu untuk NSAID.

Oleh itu, tindakan analgesik dan anti-radang NSAID adalah disebabkan oleh perencatan aktiviti COX, enzim utama dalam metabolisme asid arakidonik. Peringkat pertama lata keradangan ialah pembebasan asid lemak politaktepu (termasuk asid arakidonik) yang dikaitkan oleh ikatan ester kepada gliserol fosfolipid membran sel di bawah tindakan fosfolipase A ₂ atau C. Asid arakidonik bebas ialah substrat untuk kompleks sintetase PGN, yang merangkumi peroksidase aktif COX. COX menukarkan asid arakidonik kepada nrG ₂, yang seterusnya ditukar kepada PGN ₂ di bawah tindakan peroksidase. Oleh itu, NSAID menghalang penukaran asid arakidonik kepada PGS ₂. Di samping itu, asid arakidonik adalah substrat untuk 5- dan 12-lipoxygenases, memangkinkan penukarannya kepada leukotrienes aktif secara biologi dan asid hidroksi-ikosatetraenoik. PG mempunyai sifat pro-radang, mereka meningkatkan kebolehtelapan dinding vaskular dan pembebasan bradikinin.

Pengumpulan PG berkorelasi dengan keamatan keradangan dan hiperalgesia. Adalah diketahui bahawa sebarang kesakitan periferal dikaitkan dengan peningkatan sensitiviti neuron khusus - nociceptors, yang mencipta isyarat yang diiktiraf sebagai kesakitan. PG ialah inducer kuat sensitiviti kesakitan. Mereka bukan penyederhana kesakitan dalam diri mereka, mereka hanya mampu meningkatkan sensitiviti nociceptors kepada pelbagai rangsangan. PG menukar nosiseptor biasa ("senyap") kepada keadaan di mana mereka mudah teruja di bawah pengaruh sebarang faktor.

Kepentingan khusus ialah penemuan dua isoform COX, COX-1 dan COX-2, yang memainkan peranan berbeza dalam pengawalan sintesis PG. Kemungkinan wujudnya dua bentuk COX mula dibincangkan selepas JL Masferrer et al. (1990) menerbitkan hasil kajian tentang kesan polisakarida bakteria pada sintesis PG oleh monosit manusia secara in vitro. Penulis menunjukkan bahawa dexamethasone menyekat peningkatan sintesis PG di bawah tindakan polisakarida, tetapi tidak menjejaskan tahap basalnya. Di samping itu, perencatan pengeluaran PG oleh dexamethasone disertai dengan sintesis COX baru. Kedua-dua isoform COX ditemui oleh ahli biologi molekul yang mengkaji transformasi neoplastik sel embrio ayam. Mereka mendapati bahawa struktur bentuk COX yang boleh diinduksi berbeza daripada bentuk konstitutif dan dikodkan oleh gen lain.

Aktiviti fungsional COX-1 dan COX-2

Fungsi	COX-1	COX-2
Homeostatik/Fisiologi	Cytoprotection Pengaktifan platelet Fungsi buah pinggang Pembezaan makrofaj	Pembiakan Fungsi buah pinggang Pengubahsuaian tisu tulang Fungsi pankreas Nada vaskular Pembaikan tisu
Patologi	Keradangan	Keradangan Sakit Demam Gangguan proliferatif

COX-1 ialah enzim konstitutif yang sentiasa ada dalam sel pelbagai organ dan mengawal sintesis PG yang memastikan aktiviti berfungsi normal sel. Tahap aktiviti COX-1 kekal secara relatifnya tetap, manakala ekspresi COX-2 meningkat sehingga 80 kali ganda semasa keradangan. Walau bagaimanapun, terdapat bukti bahawa COX-1 juga boleh memainkan peranan dalam keradangan, dan COX-2 memainkan peranan yang lebih kompleks dalam pengawalan proses fisiologi dan patologi dalam tubuh manusia. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, peranan COX-2 dalam pembangunan bukan sahaja keradangan, tetapi juga proses patofisiologi lain, terutamanya transformasi sel malignan, telah dikaji.

Walaupun kedua-dua isoform COX mempunyai berat molekul yang sama (71 kDa), hanya 60% daripada asid aminonya adalah homolog. Mereka juga mempunyai penyetempatan selular yang berbeza: COX-1 ditemui terutamanya dalam sitoplasma atau retikulum endoplasma, manakala COX-2 terletak secara perinuklear dan dalam retikulum endoplasma.

COX-2 menyebabkan sintesis PG, yang menyebabkan keradangan, mitogenesis, percambahan sel dan kemusnahan. Inducers kuat aktiviti COX-2 adalah IL-1, TNF, faktor pertumbuhan epidermis dan platelet dan lain-lain, iaitu, tepatnya faktor aktif secara biologi yang mengambil bahagian dalam perkembangan keradangan.

Baru-baru ini, data telah muncul mengenai peranan penting COX-2 dalam perkembangan hiperalgesia. Menurut data umum, mRNA COX-2 boleh diinduksi dalam saraf tunjang selepas perkembangan keradangan periferal. Menurut Institut Rheumatologi Akademi Sains Perubatan Rusia, dengan keradangan periferal, tahap PG dalam cecair serebrospinal meningkat, yang sangat sensitif terhadap perencatan COX-2. Kajian dalam beberapa tahun kebelakangan ini telah menunjukkan bahawa COX-2 adalah enzim semula jadi (konstitutif) yang dinyatakan dalam saraf tunjang. Oleh itu, COX-2 mendorong semua kawasan penghantaran impuls sakit - tempatan, tulang belakang dan pusat.

Oleh itu, hasil kajian terbaru "memadamkan" perbezaan yang jelas antara COX-1 dan COX-2 sebagai konstitutif dan inducible, serta enzim fisiologi dan patologi. Adalah jelas bahawa kedua-dua isoform boleh menyebabkan keradangan dalam beberapa tisu, dan menyokong fungsi sel normal pada yang lain.

Menurut data terkini, kewujudan satu lagi isoform, COX-3, adalah mungkin. Mengkaji kesan perencat COX dalam tikus makmal dengan pleurisy eksperimen selama 48 jam selepas suntikan perengsa, penulis mendapati bahawa perencat COX-2 selektif, serta perencat COX tidak selektif (contohnya, indomethacin), mempamerkan aktiviti anti-radang pada permulaan tindak balas keradangan, yang bertepatan dengan ekspresi protein COX-2. Walau bagaimanapun, selepas 6 jam, perencat COX-2 selektif berhenti bertindak, manakala yang tidak selektif terus memberi kesan. Pada masa ini, ekspresi protein COX-2 tidak diperhatikan. Fakta yang paling mengejutkan ialah selepas 48 jam, apabila proses keradangan hampir selesai sepenuhnya, ekspresi COX-2 muncul semula. Protein COX-2 ini tidak menyebabkan sintesis proinflamasi PGE ₂ sama ada dalam eksperimen ex vivo dengan asid arakidonik eksogen atau dalam vivo. Sebaliknya, pada masa ini, pengeluaran in vivo PG anti-radang (PGO ₂ dan PGR ₂ ), serta wakil keluarga cyclopentenone (ShsohyD ¹²¹⁴ PP ₂ ) diperhatikan.

Perencatan isoform COX baharu oleh perencat COX-2 selektif dan tidak selektif antara 24 dan 48 jam selepas rangsangan diberikan mengakibatkan keradangan tidak selesai (seperti pada haiwan yang tidak dirawat) tetapi berterusan. Menurut DA Willoughby et al. (2000), fenomena yang diterangkan mewakili isoform COX ketiga, COX-3, yang, tidak seperti dua yang pertama, menyebabkan pembentukan prostanoid anti-radang.

NSAID telah ditunjukkan untuk menghalang aktiviti kedua-dua isoform COX, tetapi aktiviti anti-radangnya dikaitkan dengan perencatan COX-2.

Selepas mengkaji struktur tiga dimensi COX-1 dan COX-2, ternyata isoform berbeza antara satu sama lain terutamanya dalam struktur zon mengikat dengan substrat - asid arakidonik. Zon aktif COX-2 lebih besar daripada COX-1 dan mempunyai poket dalaman sekunder, yang memainkan peranan penting, kerana dengan menyediakan agen farmakologi dengan "ekor" pelengkap kepada poket ini, adalah mungkin untuk mendapatkan ubat yang dimensinya terlalu besar untuk zon aktif COX-1, tetapi bentuknya sepadan dengan zon aktif COX-2.

Kebanyakan NSAID yang diketahui terutamanya menindas aktiviti COX-1, yang menerangkan kejadian komplikasi seperti gastropati, disfungsi buah pinggang, pengagregatan platelet, ensefalopati, hepatotoksisiti, dll.

Kesan sampingan yang disebabkan oleh NSAID mungkin berlaku di mana-mana PG dihasilkan, selalunya dalam sistem pencernaan, buah pinggang, hati dan sistem darah. Pada orang tua, beberapa perubahan (penurunan pengeluaran asid hidroklorik dalam perut, mobiliti dinding perut dan usus dan aliran darah di dalamnya, jisim sel mukosa, penurunan aliran plasma buah pinggang, penapisan glomerular, fungsi tiub; penurunan jumlah isipadu air badan, penurunan paras albumin dalam plasma darah; penurunan pengeluaran jantung) menyumbang kepada peningkatan risiko mengembangkan NSAID. Pemberian ubat serentak dari beberapa kumpulan (terutama glukokortikoid), kehadiran patologi bersamaan ( penyakit sistem kardiovaskular, buah pinggang, hati, asma bronkial) juga meningkatkan risiko mengembangkan ketoksikan NSAID.

Penyelidikan telah menunjukkan bahawa gejala gastrousus berlaku sehingga 30% pengguna NSAID. Di kalangan pesakit tua yang mengambil NSAID, kadar kemasukan ke hospital untuk ulser peptik adalah empat kali lebih tinggi daripada kumpulan umur yang sama pesakit yang tidak mengambil NSAID. Menurut Sistem Maklumat Perubatan Arthritis, Rheumatism, dan Penuaan (ARAMIS), komplikasi gastrousus yang serius telah diperhatikan dalam 733 daripada 1,000 pesakit dengan osteoarthritis yang mengambil NSAID selama 1 tahun. Di Amerika Syarikat, 16,500 kematian akibat NSAID direkodkan dalam kalangan pesakit dengan artritis reumatoid dan osteoarthritis, yang setanding dengan kadar kematian akibat AIDS dan jauh melebihi kadar kematian akibat limfoma Hodgkin, kanser serviks, pelbagai myeloma, atau asma. Meta-analisis 16 kajian terkawal mendapati bahawa risiko relatif kejadian buruk gastrousus yang teruk (yang membawa kepada kemasukan ke hospital atau kematian) adalah 3 kali lebih tinggi pada orang yang mengambil NSAID berbanding orang yang tidak mengambil NSAID. Mengikut keputusan meta-analisis ini, faktor risiko untuk kejadian buruk yang teruk ialah umur lebih 60 tahun, sejarah penyakit gastrousus (gastritis, ulser peptik), penggunaan GCS secara serentak; risiko tertinggi untuk membangunkan reaksi buruk gastrousus dicatatkan dalam tiga bulan pertama rawatan.

Kesan sampingan NSAID

Kesan sampingan dari saluran penghadaman termasuk gangguan fungsi, esofagitis, penyempitan esofagus, gastritis, hakisan mukosa, ulser, perforasi, pendarahan gastrousus, dan kematian. Sebagai tambahan kepada kesan terkenal NSAID pada mukosa gastrik dan duodenum, terdapat peningkatan bukti kesan sampingan pada mukosa kedua-dua usus kecil dan besar. Enteropati yang disebabkan oleh NSAID telah diterangkan, yang disertai dengan pembentukan penyempitan usus kecil dan besar, ulser, perforasi, dan atrofi vili mukosa. SE Gabriel et al. (1991) menerangkan kebolehtelapan dinding usus terjejas pada pesakit yang mengambil NSAID.

Menurut kajian endoskopik, NSAID boleh menyebabkan hakisan dan pendarahan pada lapisan submukosa di mana-mana bahagian saluran penghadaman, tetapi selalunya di dalam perut di bahagian prepyloric dan antrum. Dalam kebanyakan kes, komplikasi erosif dan ulseratif terapi NSAID adalah asimtomatik.

Baru-baru ini, beberapa kajian telah membuktikan bahawa mekanisme pembentukan ulser yang disebabkan oleh NSAID tidak dapat dijelaskan dengan perencatan COX-1 sahaja. Amat penting ialah kesan merosakkan langsung NSAID pada sel-sel mukosa gastrik dengan kerosakan kepada mitokondria dan gangguan fosforilasi oksidatif, yang seterusnya mengganggu proses tenaga dalam sel. Ada kemungkinan pembentukan ulser memerlukan kehadiran dua faktor - perencatan COX-1 dan gangguan fosforilasi oksidatif. Oleh itu, flurbiprofen dan nabumetone - ubat yang tidak mengganggu fosforilasi oksidatif - mungkin lebih baik diterima oleh pesakit berbanding NSAID bukan selektif lain.

Dengan penggunaan NSAID yang berterusan, perkembangan kesan sampingan bergantung pada dos dan tempoh terapi. Mengambil NSAID selama 3 bulan menyebabkan kesan sampingan dari saluran pencernaan dalam 1-2% pesakit, selama setahun - dalam 2-5%.

Pada masa ini, kemungkinan peranan Helicobacter pylori dalam pembangunan kesan sampingan yang disebabkan oleh NSAID daripada sistem pencernaan dibincangkan. Adalah diketahui bahawa 95% pesakit dengan ulser peptik duodenum dijangkiti Helicobacter pylori, manakala dalam kebanyakan kes kesan sampingan yang disebabkan oleh NSAID berkembang di mukosa gastrik, di mana kadar jangkitan adalah 60-80%. Di samping itu, mekanisme kerosakan pada membran mukus saluran pencernaan oleh Helicobacter pylori tidak dikaitkan dengan sintesis PG. Walau bagaimanapun, terdapat bukti bahawa NSAID memainkan peranan dalam berulangnya ulser, jadi pesakit yang mempunyai sejarah ulser peptik berisiko mendapat kesan sampingan semasa terapi NSAID. Pada masa ini, tidak diketahui sama ada pembasmian Helicobacter/ry/ori mengurangkan risiko mendapat kesan sampingan daripada sistem pencernaan pada pesakit yang menerima NSAID.

NSAID boleh menyebabkan kesan buruk buah pinggang termasuk kegagalan buah pinggang akut/ azotemia prarenal, vasokonstriksi buah pinggang, nefritis interstisial alahan, sindrom nefrotik, hipoaldosteronisme hiperkalemik/hiporeninemik, pengekalan natrium dan air, rintangan diuretik dan hiponatremia. Walau bagaimanapun, data epidemiologi mencadangkan risiko rendah disfungsi buah pinggang dengan NSAID.

Faktor risiko untuk perkembangan kesan buruk buah pinggang pada pesakit yang mengambil NSAID.

• Kehadiran patologi buah pinggang
• Diabetes mellitus
• Hipertensi arteri
• Kegagalan jantung kongestif
• Sirosis
• Mengurangkan jumlah darah yang beredar (mengambil diuretik, berpeluh)

Nefrotoksisiti NSAID direalisasikan oleh dua mekanisme - perencatan sintesis PG dan idiosinkrasi kepada NSAID. Di bawah keadaan perfusi biasa, buah pinggang tidak menghasilkan PG, jadi tiada kesan sampingan apabila menggunakan NSAID. Penurunan perfusi buah pinggang (dalam kegagalan buah pinggang kronik dan CHF, dehidrasi, penyakit hati, pada usia tua) disertai dengan pengeluaran PGE ₂ dan PP ₂. PG ini mendorong vasodilasi tempatan untuk mengekalkan aliran darah glomerular yang normal, dan juga merangsang diuresis, natriuresis dan pelepasan renin. Jika pesakit sedemikian mengambil NSAID, aliran darah buah pinggang dan penapisan glomerular berkurangan, rembesan hormon antidiuretik meningkat, natrium klorida dan air dikekalkan, dan pelepasan renin ditindas. Keadaan hipoaldosteronisme hiporeninemik berlaku, dan kegagalan buah pinggang akut mungkin berlaku. Perencatan NSAID COX juga boleh menyebabkan hiperkalemia, terutamanya pada pesakit dengan penyakit bersamaan, terutamanya diabetes mellitus, dan kepada meratakan kesan terapi diuretik dan antihipertensi.

Nefritis interstitial alahan adalah manifestasi keanehan kepada NSAID, disertai dengan demam, ruam kulit dan eosinofilia, berlaku 1-2 minggu selepas permulaan terapi NSAID dan mengalami regresi apabila ia dikeluarkan. Manifestasi idiosinkrasi lain kepada NSAID termasuk nefrosis lipoid dan nekrosis papillary.

Walaupun fakta bahawa hepatotoksisiti adalah manifestasi jarang intoleransi NSAID, kekerapan kesan sampingan ini berbeza-beza apabila menggunakan ubat yang berbeza dalam kumpulan ini. Oleh itu, kerosakan hati apabila mengambil asid acetylsalicylic bergantung kepada dos ubat dan penyakit - dalam lupus erythematosus sistemik dan arthritis rheumatoid juvana, hepatotoksisiti berkembang lebih kerap daripada penyakit lain. Hepatopati yang disebabkan oleh pengambilan asid acetylsalicylic selalunya tanpa gejala, jarang membawa kepada perkembangan kegagalan hati kronik dan sangat jarang - hingga mati.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Jenis kecederaan hati yang disebabkan oleh NSAID

Hepatoselular	Kolestatik	Bercampur
Asid acetylsalicylic Diklofenak Ibuprofen	Benoxaprofen Nabumetone	Sulindak Piroxicam Naproxen

Di samping itu, terdapat data mengenai kerosakan hati yang disebabkan oleh nimesulide.

Kebanyakan pesakit yang mengambil ubat kelas ini tergolong dalam kumpulan orang tua yang memerlukan pencegahan berterusan kejadian kardiovaskular akut. Berdasarkan analisis 181,441 sejarah kes, WA Ray et al. (2002) menyimpulkan bahawa walaupun sekatan gabungan COX-1 dan COX-2, NSAID tidak selektif tidak mempunyai kesan kardioprotektif (berbeza dengan asid asetilsalisilat dos rendah), jadi jika perlu, ia boleh ditetapkan bersama-sama dengan asid asetilsalisilat. Oleh itu, ibuprofen menyekat kesan perencatan dos rendah asid acetylsalicylic pada pembebasan tromboksan dan agregasi platelet, dan diklofenak bertindak lebih perlahan telah menangguhkan kesan yang sama dan oleh itu lebih baik digabungkan dengan asid acetylsalicylic. Pada masa yang sama, didapati bahawa coxib dan parasetamol tidak bersaing dengan asid asetilsalisilik dos rendah dari segi fungsi pengasingan. Walau bagaimanapun, asid acetylsalicylic boleh memburukkan lagi toleransi NSAID, seperti yang ditunjukkan dalam kajian CLASS. Oleh itu, apabila memilih NSAID untuk pesakit yang menerima asid acetylsalicylic dos rendah, perlu mengambil kira sifat interaksi mereka.

NSAID yang menyebabkan kesan sampingan hati

Jarang sekali	Ibuprofen
	Indometasin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Piroxicam
Jarang-jarang	Diklofenak
	Phenylbutazone
	Sulindak

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, masalah interaksi antara NSAID dan ubat antihipertensi, serta penggunaan NSAID dalam hipertensi arteri, telah menjadi relevan. Adalah diketahui bahawa disebabkan oleh penindasan COX-1, yang diperlukan untuk mengekalkan banyak fungsi fisiologi, termasuk peredaran buah pinggang, NSAID boleh meneutralkan kesan banyak agen antihipertensi, terutamanya perencat ACE dan penyekat reseptor beta-adrenergik. Di samping itu, kesan perencat COX-2 tertentu pada sistem kardiovaskular belum cukup dikaji. Dalam kajian perbandingan rawak celecoxib (200 mg/hari) dan rofecoxib (25 mg/hari) dalam lebih daripada 800 pesakit dengan osteoarthritis yang menerima terapi antihipertensi untuk hipertensi arteri penting, Welton et al. (2001) mendapati bahawa BP sistolik meningkat dalam 17% pesakit yang mengambil rofecoxib dan 11% daripada mereka yang mengambil celecoxib, dan BP diastolik meningkat masing-masing dalam 2.3 dan 1.5%. Selepas 6 minggu rawatan, BP sistolik meningkat secara purata 2.5 mm Hg pada pesakit yang menerima rofecoxib berbanding dengan garis dasar, malah menurun sebanyak 0.5 mm Hg dalam kumpulan celecoxib. Penulis membuat kesimpulan bahawa coxib dan ubat antihipertensi adalah serasi, tetapi celecoxib lebih baik diterima - sindrom edema dan ketidakstabilan tekanan darah berkembang kurang kerap. Hampir separuh daripada pesakit dalam kedua-dua kumpulan menerima diuretik, perencat ACE, antagonis kalsium, penyekat reseptor beta-adrenergik sebagai monoterapi daripada ubat antihipertensi, baki pesakit dalam setiap kumpulan (48.5 dan 44.9%, masing-masing - celecoxib dan rofecoxib) menerima terapi kombinasi dan lebih daripada satu pertiga (37.9-salisilik asid rendah) dalam setiap kumpulan 37.9. Oleh itu, hasil kajian ini menunjukkan keserasian perencat COX-2 tertentu celecoxib dan rofecoxib dengan pelbagai ubat antihipertensi atau gabungannya, serta gabungan dengan asid acetylsalicylic dengan kehadiran risiko trombosis.

Sebagai tambahan kepada tindakan pengantaraan PG, NSAID mempunyai kesan lain yang tidak dikaitkan dengan PG dan COX. Antaranya ialah kesan langsung terhadap pelbagai proses dalam sel dan membran sel. Oleh itu, NSAID menghalang pengaktifan dan kemotaksis granulosit neutrofilik, mengurangkan pengeluaran radikal oksigen bebas di dalamnya. Sebagai bahan lipofilik, NSAID tertanam dalam dwilapisan lipid membran sel dan, dengan itu menghalang interaksi antara protein, menghalang penghantaran isyarat. Sesetengah NSAID in vitro menghalang kemasukan fagosit ke dalam zon keradangan.

Bersama dengan perencatan sintesis PG, terdapat data mengenai mekanisme lain aktiviti analgesik NSAIDs. Ini termasuk: tindakan antinociceptive seperti opioid pusat: sekatan reseptor NMDA (peningkatan dalam sintesis asid kinurenik), perubahan dalam konformasi subunit alfa G-protein, penindasan isyarat sakit aferen (neurokinin, asid glutamat), peningkatan kandungan 5-hydroxytryptamine. Kewujudan mekanisme bebas PG secara tidak langsung dibuktikan oleh data mengenai pemisahan antara kesan anti-radang (bergantung kepada COX) dan analgesik (antinociceptive) NSAID.

Klasifikasi NSAID

Sebilangan NSAID menjejaskan sintesis proteoglikan oleh kondrosit secara in vitro. JT Dinger dan M. Parker (1997) mencadangkan klasifikasi NSAID berdasarkan tindakan in vitro mereka pada sintesis komponen matriks rawan dalam osteoarthritis:

Perencatan:

• indometasin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

Neutral:

• piroxicam,
• nabumetone,

Perangsang:

• tenidap,
• aceclofenac.

Walau bagaimanapun, ekstrapolasi hasil kajian tersebut kepada tubuh manusia adalah dipersoalkan. GJ Carrol et al. (1992) melakukan aspirasi bulanan cecair sendi dari sendi lutut 20 pesakit dengan osteoarthrosis mengambil piroxicam dan mendapati sedikit penurunan dalam kepekatan keratan sulfat. Walaupun keputusan yang diperoleh mungkin menunjukkan penurunan katabolisme proteoglikan, seperti yang ditekankan oleh penulis, tafsiran lain adalah mungkin.

Salisilat menghalang aktiviti fosfolipase C dalam makrofaj. Sesetengah NSAID in vitro menghalang pengeluaran faktor reumatoid, menghalang lekatan granulosit neutrofil ke sel endothelial, dan mengurangkan ekspresi L-selectins, dengan itu menghalang penghijrahan granulosit ke zon keradangan.

Satu lagi kesan biologi penting NSAID, tidak berkaitan dengan PG, adalah pengaruh ke atas metabolisme nitrik oksida. Oleh itu, NSAID menghalang transkripsi yang bergantung kepada NF-kB, yang membawa kepada penyekatan NO synthase yang boleh diinduksi. Yang terakhir, yang disebabkan oleh sitokin proinflamasi, menghasilkan sejumlah besar NO, yang membawa kepada peningkatan tanda-tanda keradangan - hiperemia, peningkatan kebolehtelapan vaskular, dan lain-lain. Asid acetylsalicylic dalam dos terapeutik menghalang ekspresi NO synthase yang boleh diinduksi dan pengeluaran NO yang seterusnya.

Oleh itu, bergantung kepada sifat penyekatan COX, NSAID dibahagikan kepada perencat COX selektif dan bukan selektif. Perencat COX-2 terpilih mempunyai spektrum kesan sampingan yang lebih kecil dan lebih baik diterima. Selektiviti relatif NSAID untuk setiap isomer ditakrifkan sebagai nisbah COX-2/COX-1 dan dikira daripada indeks 1C ₅₀ ubat untuk kedua-dua isoform, yang menyatakan kepekatan ubat yang menghalang sintesis PG sebanyak 50%. Pekali selektiviti di bawah 1 menunjukkan selektiviti relatif kepada COX-2, manakala pekali di atas 1 menunjukkan selektiviti relatif kepada COX-1.

Klasifikasi NSAID berdasarkan keupayaan mereka untuk menyekat aktiviti COX-1 atau COX-2 secara selektif

Perencat COX-1 terpilih	Perencat COX-1 dan COX-2	Perencat COX-2 terpilih	Perencat COX-2 yang sangat selektif
Asid acetylsalicylic dalam dos yang rendah	Kebanyakan NSAID	Meloxicam Nabumetone Etodolac Nimesulide	Celecoxib Rofecoxib Flosulid

Pelbagai model eksperimen digunakan untuk menentukan selektiviti COX NSAID. Perlu diingatkan bahawa perbandingan langsung hasil kajian selektiviti NSAID yang diperoleh di makmal yang berbeza adalah mustahil, kerana nilai IC ₅₀ dan nisbah COX-2/COX-1 sangat berbeza walaupun menggunakan teknik yang sama. Kebolehubahan sedemikian mungkin bergantung pada jenis sel yang digunakan sebagai model, jenis penyediaan enzim, masa pengeraman dengan NSAID, kaedah induksi COX-2, kandungan protein dalam medium nutrien, dsb. Contohnya, nabumetone mempamerkan sifat selektif COX-2 dalam model menggunakan enzim tetikus dalam membran mikrosomal, tetapi model COX-2 mikroseltivitinya tidak mencukupi dalam model enzim selular manusia. membran atau dalam sel darah manusia ex vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Oleh itu, untuk menilai selektiviti NSAID dengan lebih tepat, keputusannya perlu disahkan dalam beberapa model. Kajian menggunakan sel darah manusia telah terbukti sebagai yang paling menunjukkan. Walaupun nilai mutlak mungkin berbeza-beza, susunan nisbah COX-2/COX-1 secara amnya adalah sama apabila sebatian diuji dengan beberapa kaedah.

Inhibitor COX yang tidak selektif tidak kehilangan kaitannya kerana aktiviti anti-radang yang tinggi dan kesan analgesik yang ketara, tetapi penggunaannya dikaitkan dengan kebarangkalian yang lebih tinggi untuk mengalami kesan sampingan.

Terdapat beberapa dozen NSAID yang serupa dalam sifat kimia dan farmakologi dan mekanisme tindakan.

Sehingga kini, tiada bukti jelas tentang kelebihan satu NSAID berbanding yang lain dari segi keberkesanan. Walaupun kajian berbilang pusat mendedahkan kelebihan ubat dalam kumpulan ini, ini selalunya tidak disahkan dalam amalan klinikal rutin. Walau bagaimanapun, adalah mungkin untuk menilai dan membandingkan toleransi NSAID. Keselamatan adalah ciri utama di mana ubat-ubatan dalam kumpulan ini dibezakan.

Kajian berbilang pusat Kajian LINK menunjukkan bahawa dengan penggunaan jangka panjang indometasin, kehilangan rawan artikular meningkat 2 kali ganda berbanding plasebo. Hepatotoksisiti lebih kerap diperhatikan dengan diclofenac. Meningitis aseptik adalah tindak balas buruk yang jarang berlaku tetapi teruk kepada ibuprofen dan sulindac. Cystitis adalah komplikasi yang diperhatikan semasa rawatan dengan asid tiaprofenik; alveolitis boleh disebabkan oleh naproxen, indomethacin menyebabkan rasa mengantuk. Perubahan dalam kiraan darah, serta pelbagai ruam kulit, kadangkala boleh berlaku dengan penggunaan semua NSAID. Menurut N. Bateman (1994), antara NSAID bukan selektif, ibuprofen dan diklofenak adalah yang paling selamat, dan piroxicam dan azapropazone adalah yang paling toksik. Walau bagaimanapun, D. Henry et al. (1996) menentukan bahawa toleransi ibuprofen dalam dos yang tinggi tidak berbeza daripada naproxen dan indomethacin. Pada masa yang sama, keberkesanan dan keselamatan derivatif asid propionik berfungsi sebagai asas untuk pelepasan bentuk dos over-the-counter ubat-ubatan ini (ibuprofen, ketoprofen dan naproxen), yang digunakan secara meluas untuk melegakan kesakitan pelbagai etiologi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klasifikasi NSAID mengikut struktur kimia

I. Terbitan asid
Asid arilkarboksilik
A. Derivatif asid salisilik (salisilat)	B. Derivatif asid antranilik (fenamat)
Asid acetylsalicylic	Asid flufenamik
Diflunisal	Asid mefenamik
Trisalicylate	Asid meclofenamic
Benorilat	Asid niflumik
Natrium salisilat	Asid tolfenamik
Asid Arylalkanoik
A. Derivatif asid arylacetic	B. Terbitan asid heteroaril asetik
Diklofenak	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alklofenak	Kloperac
Fentizac	Ketorolac
B. Derivatif asid indol/indoleacetic	G. Derivatif asid Arylropionik
Indometasin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Etodolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Asid tiaprofenik
	Pirprofen
Asid enolik
A. Derivatif Pyrazolone (pyrazolidinediones)	B. Oxycams
Phenylbutazone	Piroxicam
Oxyphenbutazone	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Feprazon	Feprazon
II. Derivatif bukan berasid
Fluorproquazone	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridine	Bufeksamak
Colchicine	Epirizole
Nabumetone	Nimesulide
III. Ubat gabungan
Diclofenac + Misoprostol
Phenylbutazone + dexamethasone, dsb.

Oleh kerana kesan sampingan gastrousus yang serius yang disebabkan oleh NSAID adalah bergantung kepada dos, NSAID bukan selektif COX harus ditetapkan kepada pesakit dengan osteoarthritis untuk melegakan kesakitan dalam dos yang rendah, iaitu, "analgesik", yang boleh ditingkatkan kepada dos "anti-radang" jika dos pertama tidak berkesan. Bagi pesakit yang berisiko, NSAID bukan selektif COX, walaupun dalam dos yang rendah, harus ditetapkan dalam kombinasi dengan gastroprotectors.

Dalam ujian klinikal terkawal plasebo selama 6 bulan MUCOSA (Penilaian Keselamatan Hasil Komplikasi Ulser Misoprostol), penambahan misoprostol analog PG sintetik (800 mcg/hari) kepada NSAID mengakibatkan penurunan sebanyak 40% dalam kejadian kesan sampingan gastrousus yang serius berbanding plasebo. Pada masa yang sama, walaupun bilangan pesakit yang banyak diperiksa (kira-kira 9,000 ribu), pengurangan risiko kesan sampingan dengan misoprostol hampir tidak mencapai kepentingan statistik (p=0.049). Selain itu, pemberian misoprostol dikaitkan dengan kesan sampingan lain yang bergantung kepada dos, khususnya cirit-birit. Misoprostol pada dos 400 mcg/hari adalah lebih baik diterima daripada pada dos 800 mcg/hari, tetapi menurut data fibrogastroscopy, ia menyebabkan kesan gastroprotektif yang lebih rendah.

Sebagai alternatif kepada misoprostol, adalah munasabah untuk menggunakan antagonis reseptor H2 ₍ cth, famotidine) atau perencat pam proton (cth, omeprazole). Kedua-dua kumpulan ubat telah menunjukkan keberkesanan dalam rawatan dan pencegahan ulser yang disebabkan oleh NSAID dalam kajian menggunakan fibrogastroscopy. Walau bagaimanapun, pada dos terapeutik biasa, H2 antagonis kurang berkesan daripada misoprostol, manakala omeprazole tidak kalah dengannya dalam rawatan ulser yang disebabkan oleh NSAID, lebih baik diterima, dan mempunyai kadar berulang yang lebih rendah.

Meloxicam adalah perencat COX-2 terpilih. Keselamatan meloxicam in vivo dan keberkesanannya pada pesakit dengan osteoarthritis telah dilaporkan dalam banyak penerbitan.

Objektif utama kajian Multicenter, prospektif, double-blind, rawak MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) adalah untuk mengkaji toleransi meloxicam (ubat Movalis, yang dikeluarkan oleh Boehringer Ingelheim, didaftarkan dan digunakan di Ukraine) dalam keadaan yang besar, agak tidak rawak, yang diperolehi dalam kumpulan pesakit C. al. 1998). Diclofenac, ubat dengan tahap ketoksikan yang agak rendah kepada saluran gastrousus, dipilih sebagai ubat perbandingan. Berdasarkan hasil kajian oleh M. Distel et al. (1996) dan J. Hosie et al. (1996), dos meloxicam sebanyak 7.5 mg/hari disyorkan untuk digunakan dalam kursus pendek semasa memburukkan gejala osteoarthritis. Kajian itu melibatkan 10,051 pesakit dengan osteoarthritis, yang dibahagikan kepada tiga kumpulan bergantung kepada rawatan yang diterima (meloxicam - 7.5 mg / hari, bentuk dos diklofenak pelepasan diubah suai - 100 mg / hari, atau plasebo selama 28 hari). Dalam kumpulan pesakit yang menerima meloxicam, kesan sampingan yang jauh lebih sedikit daripada sistem pencernaan direkodkan berbanding pesakit yang dirawat dengan diklofenak (Rajah 99). Kesan sampingan yang serius (kesan ulserogenik, perforasi ulser, pendarahan gastrousus) diperhatikan dalam 5 pesakit dalam kumpulan meloxicam dan dalam 7 pesakit dalam kumpulan diclofenac (p> 0.05). Secara endoskopi, komplikasi ulser didapati dalam 4 pesakit yang menerima diklofenak, manakala tiada yang ditemui dalam kumpulan meloxicam. Dalam kumpulan meloxicam, jumlah tempoh kemasukan ke hospital akibat perkembangan kesan sampingan adalah 5 hari, manakala dalam kumpulan diclofenac adalah 121 hari. Di antara mereka yang menolak rawatan kerana ini, 254 pesakit (5.48%) mengambil meloxicam dan 373 pesakit (7.96%) mengambil diclofenac (p<0.001). Kesan sampingan dari saluran gastrousus adalah sebab pesakit enggan meneruskan rawatan dalam 3.02% kes dalam kumpulan meloxicam dan dalam 6.14% kes dalam kumpulan diclofenac (p<0.001). Walau bagaimanapun, bilangan pesakit yang lebih besar yang menerima meloxicam menolak rawatan lanjut kerana keberkesanannya yang tidak mencukupi (80 daripada 4635 dalam kumpulan meloxicam dan 49 daripada 4688 dalam kumpulan diclofenac, p<0.01). Dalam kumpulan pesakit yang mengambil diclofenac, dinamik positif yang lebih ketara dalam skor kesakitan VAS juga diperhatikan daripada kumpulan meloxicam. Oleh itu, hasil kajian menunjukkan bahawa profil toleransi meloxicam adalah jauh lebih baik berbanding NSAID lain, termasuk diklofenak, yang mungkin disebabkan oleh selektiviti COX-2, serta sebab lain (contohnya, dos).

Meta-analisis keputusan 10 kajian perbandingan rawak tentang keberkesanan dan/atau toleransi meloxicam pada dos 7.5 mg/hari dan 15 mg/hari dan rujukan NSAIDs (piroxicam - 20 mg/hari, diklofenak - 100 mg/hari, naproxen - 750 mg/hari menunjukkan kesan sampingan yang ketara berbanding NSAID sebelumnya) (nisbah relatif - ATAU - 0.64, 95% CI 0.59-0.69) (Schoenfeld P., 1999). Khususnya, pesakit yang mengambil meloxicam kurang berkemungkinan mengalami kesan ulserogenik, perforasi ulser, dan pendarahan gastrousus (OR=0.52, 95% CI 0.28-0.96), mereka kurang berkemungkinan untuk menolak rawatan lanjut kerana perkembangan kesan sampingan (OR=0.59, 95% CI 0.52-0.67), dan juga kurang berkemungkinan untuk mengalami dyspepsia (OR=0.59, 95% CI 0.52-0.67), dan juga kurang berkemungkinan mengalami dyspepsia. CI 0.64-0.84).

Nimesulide ialah NSAID yang berbeza secara kimia daripada wakil lain kelas ini dengan ketiadaan sifat berasid. Nimesulide adalah wakil kumpulan derivatif sulfonanilida yang agak baru (Bennett A., 1996). Menariknya, nimesulide pada mulanya dicirikan sebagai perencat COX yang lemah, yang ditemui dalam pelbagai kajian in vitro. Diandaikan bahawa mekanisme "bukan prostaglandin" adalah lebih penting untuk nimesulide. Menurut JR Vane dan RM Boning (1996), pekali selektiviti nimesulide, ditentukan secara in vitro menggunakan sistem sel utuh, ialah 0.1.

Farmakokinetik ubat dikaitkan bukan sahaja dengan selektivitinya untuk COX-2, tetapi juga dengan keanehan struktur kimianya (tidak seperti NSAID lain, nimesulide mempunyai sifat berasid yang lemah) dan separuh hayat (nimesulide - 1.5-5 jam, piroxicam - kira-kira 2 hari).

Menyekat enzim phosphodiesterase IV juga menyebabkan kesan positif lain dari nimesulide:

• menghalang pengeluaran radikal oksigen bebas,
• menyekat metalloprotease (stromelysin (proteoglycanase) dan kolagenase)
• kesan antihistamin.

Hasil daripada banyak kajian menunjukkan keberkesanan dan keselamatan nimesulide yang tinggi pada pesakit dengan osteoarthrosis. Dalam kajian double-blind, terkawal plasebo, P. Blardi et al. (1991) mengkaji keberkesanan nimesulide dalam 40 pesakit dengan "osteoarthrosis pelbagai penyetempatan" dan mendapati kelebihan nimesulide dalam mengurangkan keterukan sakit sendi dan kekejangan pagi. Dalam kajian lain dengan reka bentuk yang sama, RL Dreiser et al. (1991) mendapati kelebihan ketara nimesulide berbanding plasebo dalam rawatan 60 pesakit dengan osteoarthrosis sendi lutut selama 2 minggu mengikut kesakitan VAS dan AFI Leken, manakala kejadian kesan sampingan dalam kumpulan pesakit yang menerima ubat tidak melebihi daripada kumpulan plasebo.

Jadual meringkaskan hasil kajian terkawal yang membandingkan keberkesanan dan keselamatan nimesulide dengan NSAID rujukan. Tempoh rawatan dalam kajian ini adalah antara 3 minggu hingga 6 bulan, nimesulide dan ubat perbandingan telah ditetapkan dalam dos terapeutik, kecuali kajian yang dijalankan oleh V. Fossaluzza et al. (1989), di mana dos harian naproxen (500 mg) jelas tidak mencukupi.

Celecoxib ialah wakil pertama kumpulan coxibs - perencat COX-2 khusus. Ubat ini memenuhi semua kriteria NSAID khusus COX-2 - ia menghalang COX-2 in vitro dan in vivo, mempamerkan aktiviti anti-radang dan analgesik pada manusia, dos ubat yang diperlukan untuk menyekat sintesis PG dalam perut dan mengganggu pengagregatan platelet dalam vivo adalah berkali-kali lebih tinggi daripada dos terapeutik. Untuk menghalang aktiviti COX-1, kepekatan celecoxib harus 375 kali lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk menyekat aktiviti COX-2.

Salah satu kajian perbandingan besar pertama tentang keberkesanan celecoxib (Celebrex, ubat yang dipromosikan bersama oleh Pfizen dan Pharmacia Corp., didaftarkan di Ukraine) adalah kajian oleh L. Simon et al. (1999), di mana 1,149 pesakit dengan osteoarthritis dibahagikan kepada beberapa kumpulan: celecoxib pada 100, 200, dan 400 mg dua kali sehari (masing-masing 240, 235, dan 218 pesakit), naproxen pada 500 mg dua kali sehari (225 pesakit), dan plasebo (213 pesakit). Keberkesanan kedua-dua ubat adalah jauh lebih tinggi daripada plasebo. Insiden ulser mukosa gastrousus yang dikesan oleh endoskopi dalam kumpulan plasebo adalah 4%, yang tidak berbeza daripada pesakit yang menerima celecoxib (pada dos 100 mg dua kali sehari - 6%; pada dos 200 mg dua kali sehari - 4%; pada dos 400 mg dua kali sehari - 6%; p> 0.05 dalam semua kes). Insiden lesi gastrousus pada pesakit yang menerima naproxen adalah lebih tinggi dengan ketara - 26% (p<0.001 berbanding dengan plasebo dan semua dos celecoxib).

CLASS (Kajian Keselamatan Arthritis Jangka Panjang Celecoxib) ialah multisenter (386 pusat), terkawal, dua buta, kajian rawak tentang toleransi celecoxib dalam 8059 pesakit dengan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Ubat kajian telah ditetapkan pada dos 400 mg 2 atau 4 kali sehari, iaitu pada dos 2 atau 4 kali lebih tinggi daripada yang diluluskan oleh FDA untuk pesakit dengan rheumatoid arthritis dan osteoarthritis, manakala ubat perbandingan ditetapkan pada dos terapeutik: ibuprofen pada dos 800 mg 3 kali sehari dan diklofenak pada dos 75 mg sehari. Di samping itu, untuk pencegahan kejadian kardiovaskular akut, asid acetylsalicylic dibenarkan pada dos di bawah 325 mg / hari. Hasil kajian menunjukkan bahawa kekerapan kesan sampingan dari saluran gastrousus atas apabila menggunakan celecoxib pada dos 2-4 kali lebih tinggi daripada dos terapeutik maksimum selama 6 bulan adalah lebih rendah daripada semasa mengambil ubat perbandingan (ibuprofen dan diclofenac) pada dos terapeutik standard. Pada pesakit yang mengambil NSAID, ulser simptomatik saluran gastrousus atas dan komplikasinya (perforasi, stenosis, pendarahan) diperhatikan dengan ketara lebih kerap daripada apabila dirawat dengan celecoxib - dalam kumpulan celecoxib, kekerapan kesan sampingan ini adalah 2.08%, dalam kumpulan ubat perbandingan - 3.54.02% (p = 02). Analisis statistik yang lebih terperinci menunjukkan tiada perbezaan yang boleh dipercayai dalam kekerapan komplikasi ulser gastrik dan duodenal antara kumpulan yang dikaji (masing-masing 0.76 dan 1.45%, p = 0.09). Menurut pengarang, ini disebabkan oleh pengambilan asid acetylsalicylic oleh sesetengah pesakit (> 20%) - di kalangan kategori pesakit ini, kekerapan komplikasi ulser peptik dalam kumpulan ubat celecoxib dan perbandingan adalah 2.01 dan 2.12%, masing-masing (p = 0.92), kekerapan ulser simptomatik dan ulser masing-masing adalah 6,4.7. 0.49). Pada masa yang sama, pada pesakit yang tidak mengambil asid acetylsalicylic, perbezaan yang ketara secara statistik didapati dalam kekerapan komplikasi ulser peptik antara kumpulan Celebrex (0.44%) dan NSAID (1.27%, p = 0.04), serta kekerapan ulser bergejala dan komplikasinya (1.4 dan 2.0,2% = 2.91%). Walau bagaimanapun, kekerapan kesan buruk daripada sistem kardiovaskular dalam kumpulan celecoxib dan NSAID adalah sama tanpa mengira pengambilan asid acetylsalicylic. Oleh itu, menurut kajian CLASS, celecoxib pada dos melebihi dos terapeutik dicirikan oleh insiden ulser gastrousus atas simptomatik yang lebih rendah berbanding dengan NSAID pada dos standard. Terapi serentak dengan aspirin dos rendah mengakibatkan kebolehterimaan celecoxib bertambah buruk pada pesakit dengan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis.

Memandangkan celecoxib tidak menghalang platelet COX-1 dan, oleh itu, tidak seperti NSAID yang tidak selektif, tidak menjejaskan pengagregatan platelet, isu kemungkinan peningkatan dalam kejadian kejadian kardiovaskular akibat hiperkoagulasi (infarksi miokardium, strok), yang sebelum ini diterangkan pada pesakit yang mengambil perencat COX-2 khusus lain, rofecoxib, telah dibincangkan secara meluas baru-baru ini. Walau bagaimanapun, analisis pangkalan data termasuk lebih daripada 13,000 pesakit yang dirawat dengan celecoxib dan hasil kajian CLASS pada pesakit dengan OA dan RA tidak mendedahkan peningkatan dalam kejadian komplikasi ini.

Matlamat kajian rawak double-blind, terkawal plasebo, adalah untuk membandingkan keberkesanan dan toleransi celecoxib 200 mg / hari dan diclofenac 150 mg / hari dalam 600 pesakit dengan OA lutut. Dinamik kriteria keberkesanan utama (VAS dan WOMAC) selama 6 minggu terapi dengan celecoxib dan diclofenac adalah lebih ketara daripada kumpulan plasebo. Pada masa yang sama, tiada perbezaan ketara secara statistik dalam keberkesanan ditemui antara mereka yang menerima Celebrex dan diclofenac. Kesan sampingan diperhatikan dalam 51% pesakit (dalam kumpulan plasebo - dalam 50%, dalam kumpulan celecoxib - dalam 50%, dan dalam kumpulan diclofenac - dalam 54% kes).

Kejadian edema periferal, kembung perut dan myalgia lebih kerap diperhatikan dalam kumpulan celecoxib dan diclofenac berbanding kumpulan plasebo: Kesan buruk yang lain adalah sama kerap berlaku pada pesakit yang mengambil celecoxib dan plasebo. Pada pesakit yang mengambil diclofenac, kesan buruk dari sistem pencernaan direkodkan lebih kerap daripada kumpulan celecoxib dan plasebo (masing-masing 25, 19 dan 18%), termasuk dispepsia, cirit-birit, sakit perut, loya dan sembelit. Di samping itu, dalam kumpulan diklofenak, peningkatan ketara secara statistik dalam tahap transaminase hati, kreatinin serum dan penurunan kepekatan hemoglobin diperhatikan berbanding dengan plasebo. Fenomena sedemikian tidak dikesan dalam kumpulan celecoxib. Dapat disimpulkan bahawa keberkesanan celecoxib pada dos 200 mg/hari dalam mengurangkan gejala osteoarthritis lutut adalah bersamaan dengan diklofenak pada dos 150 mg/hari, tetapi celecoxib lebih unggul daripada yang terakhir dari segi keselamatan dan toleransi.

Keputusan kajian terkini yang menunjukkan penyertaan COX-2 dalam perkembangan buah pinggang normal semasa embriogenesis dan penyelenggaraan keseimbangan elektrolit memerlukan kajian yang lebih mendalam tentang kesan sampingan nefrologi dan kardiovaskular celecoxib. Di samping itu, data telah diperolehi mengenai penurunan kesan hipotensi perencat enzim penukar angiotensin (ACE) oleh perencat COX-2 khusus lain, rofecoxib, dan peningkatan tekanan arteri yang bergantung kepada dos dan perkembangan edema periferal. Oleh itu, data A. Whelton et al. (2000), yang menganalisis keputusan 50 ujian klinikal yang melibatkan lebih daripada 13,000 pesakit, kira-kira 5,000 daripadanya mengambil celecoxib selama sekurang-kurangnya 2 tahun, adalah kepentingan tertentu.

Kesan sampingan yang paling biasa adalah edema periferal (dalam 2.1%), hipertensi arteri (dalam 0.8%), tetapi perkembangannya tidak bergantung pada dos dan tempoh rawatan. Secara umum, kekerapan edema periferal pada pesakit yang menerima celecoxib tidak berbeza daripada mereka yang menerima plasebo dan lebih rendah daripada semasa mengambil NSAID bukan selektif. Perkembangan edema tidak membawa kepada peningkatan berat badan atau peningkatan tekanan darah baik dalam kumpulan secara keseluruhan dan pada pesakit dengan faktor risiko komplikasi ini, sebagai contoh, pada individu yang menerima terapi diuretik. Tiada interaksi ubat negatif dicatatkan antara celecoxib dan penyekat reseptor beta-adrenergik, penyekat saluran kalsium, perencat ACE dan diuretik. Semua data ini memberikan bukti yang meyakinkan bahawa celecoxib bukan sahaja mempunyai profil keselamatan gastrousus yang menggalakkan, tetapi juga diterima dengan baik oleh pesakit yang berisiko tinggi untuk kecederaan buah pinggang yang disebabkan oleh NSAID dan penyakit kardiovaskular. Oleh itu, perkembangan kesan sampingan nefrologi dan kardiovaskular bukanlah sifat khusus perencat COX-2 dan mungkin dikaitkan dengan keistimewaan kepada rofecoxib atau metabolitnya.

Analisis awal menunjukkan kelebihan farmakoekonomi celecoxib berbanding dengan NSAID tidak selektif pada pesakit yang berisiko mengalami komplikasi gastrousus yang teruk akibat NSAID, dengan mengambil kira kos pencegahannya (penggunaan misoprostol atau omeprazole). Sebagai contoh, pada pesakit dengan RA tanpa risiko mengembangkan gastropati NSAID, kejadian komplikasi ini adalah 0.4%. Jika kita menganggap bahawa celecoxib mengurangkan kejadian komplikasi ini sebanyak 50%, maka pencegahan satu komplikasi akan diperhatikan hanya dalam 1 daripada setiap 500 pesakit. Pada masa yang sama, pada pesakit tua dengan risiko 5% komplikasi yang disebabkan oleh NSAID, rawatan dengan celecoxib boleh menghalang perkembangan mereka dalam sebanyak 1 daripada 40 pesakit. Ini menjadi asas untuk memasukkan perencat COX-2 (dan terutamanya celecoxib) dalam standard terapi OA di Amerika Syarikat (ACR, 2000).

Matlamat kajian kami adalah untuk mengoptimumkan kualiti rawatan berdasarkan kemasukan COX-2 inhibitor celecoxib dalam kompleks rawatan ubat OA dan untuk mengkaji kesannya terhadap kualiti hidup pesakit.

Lima belas pesakit dengan OA berumur 49-65 tahun telah diperiksa; tempoh purata penyakit ini ialah 5.0+2.3 tahun. Kehadiran kerosakan sendi lutut adalah kriteria kemasukan wajib. Tahap X-ray II didiagnosis dalam 10 pesakit dengan OA, dan peringkat III dalam 5 pesakit. Tempoh pembersihan untuk NSAID adalah sekurang-kurangnya 7 hari sebelum permulaan kajian. Pesakit dengan OA menerima celecoxib pada dos 200 mg/hari selama 3 bulan.

Untuk menentukan keberkesanan terapi pada pesakit dengan osteoarthrosis, indeks Lequesne, kesakitan mengikut VAS, dan kejayaan rawatan mengikut pesakit dan doktor dinilai. Semua pesakit dengan osteoarthrosis menjalani pemeriksaan ultrasonografi pada sendi lutut sebelum dan selepas kursus terapi menggunakan peranti SONOLINE Omnia (Siemens) dengan sensor linear 7.5L70 (frekuensi 7.5 MHz) dalam mod "ortho" dalam satah membujur dan melintang. Semasa ultrasound, penilaian lapisan demi lapisan keadaan kapsul sendi dan membran sinovialnya, serta cecair sinovial, rawan hialin, epifisis tulang dan tisu periartikular dilakukan.

Kualiti hidup dinilai menggunakan soal selidik SF-36.

Pada pesakit dengan OA, dengan latar belakang terapi celecoxib, keterukan kesakitan mengikut VAS menurun sebanyak 54%, indeks Lequesne - sebanyak 51%. Pesakit menilai keberkesanan rawatan dengan celecoxib sebagai sangat baik dan baik (masing-masing 9 dan 6 orang).

Menurut analisis skala SF-36, kesan penyakit pada keadaan emosi, fungsi fizikal dan kesihatan mental pesakit dinyatakan secara tidak ketara. Sebilangan besar tindak balas positif terhadap rawatan telah dicatatkan.

Toleransi rawatan dinilai sebagai baik dan sangat baik oleh kedua-dua doktor dan pesakit. Loya diperhatikan dalam 1 pesakit, sakit di kawasan epigastrik dan hipokondrium kanan diperhatikan pada 2 pesakit, dan ketajaman penglihatan berkurangan dalam 1 pesakit (tiada perubahan objektif dikesan semasa pemeriksaan pakar oftalmologi).

Semua kesan sampingan hilang dengan sendirinya dan tidak memerlukan pemberhentian atau pengurangan dos ubat.

Dalam 85% pesakit dengan osteoarthritis, rejimen rawatan yang dicadangkan dibenarkan untuk melegakan kesakitan yang lengkap, dan sinovitis yang dicatatkan sebelum ini (mengikut pemeriksaan klinikal dan ultrasound) tidak dikesan dalam mana-mana pesakit.

Di bawah pengaruh terapi kompleks, pesakit dengan ketara meningkatkan kebanyakan penunjuk kualiti hidup, terutamanya aktiviti harian dan keadaan emosi.

Satu lagi wakil kumpulan coxibs ialah rofecoxib. Satu siri kajian klinikal telah membuktikan keberkesanan rofecoxib pada pesakit dengan osteoarthritis (pada dos 12.5 mg/hari dan 25 mg/hari), rheumatoid arthritis (25 mg/hari) dan sindrom sakit pinggang (25 mg/hari). Menurut kajian perbandingan dua buta, terkawal plasebo, rawak celecoxib pada dos 200 mg/hari (63 pesakit dengan osteoarthritis lutut) dan rofecoxib pada dos 25 mg/hari (59 pesakit dengan osteoarthritis lutut), selepas 6 minggu rawatan, tiada perbezaan ketara secara statistik dalam dinamik positif bagi kriteria keberkesanan utama dan rofecoxib> ditemukan. 0.55), manakala perubahan dalam penunjuk adalah lebih tinggi daripada kumpulan plasebo (p<0.05). Insiden keseluruhan kejadian buruk adalah serupa dalam kumpulan celecoxib dan rofecoxib, tetapi yang pertama mempunyai kesan buruk gastrousus yang jauh lebih sedikit, menunjukkan bahawa celecoxib lebih diterima daripada rofecoxib pada dos yang dikaji.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]