Paclitaxel

Paclitaxel adalah ubat dengan sifat antitumor, dihasilkan secara separa sintetik daripada bahan mentah semula jadi yang diperoleh daripada Taxus baccata, pokok yew - pokok merah dari keluarga yew.

Bidang penggunaan utamanya adalah dalam bidang ubat-ubatan yang ditetapkan untuk kemoterapi kepada pesakit dengan penyakit onkologi. Ejen antitumor ini termasuk dalam rejimen rawatan untuk lesi malignan pada paru-paru, laring, membran mukus nasofaring dan rongga mulut, kanser payudara, onkologi ovari, dsb.

Ubat ini, sebagai perencat mitosis yang kuat, menghasilkan kesan merangsang pada proses di mana molekul tubulin dimerik terlibat dalam pemasangan mikrotubul. Penggunaan Paclitaxel juga membantu menstabilkan strukturnya dan membawa kepada penurunan kadar penyusunan semula dinamik pada peringkat antara fasa, yang menyebabkan pelanggaran fungsi miotik selular. Hasil daripada penggunaannya, kejadian gugusan abnormal yang dicipta oleh mikrotubulus diinduksi sepanjang kitaran hayat sel, dan sebagai tambahan, berbilang gugusan stellate mikrotubul terbentuk semasa mitosis.

Perkembangan lanjut sedang dijalankan untuk rejimen baru dan ciri gabungan untuk pentadbiran ubat ini, yang sangat menjanjikan dari segi memastikan individuisasi kemoterapi yang tinggi berdasarkan penaipan genetik molekul pembentukan tumor.

[ 1 ], [ 2 ]

Petunjuk Paclitaxel

Petunjuk untuk penggunaan Paclitaxel ditentukan oleh tahap keberkesanannya yang tinggi sebagai ubat antara yang digunakan untuk merawat semua jenis onkologi.

Oleh itu, adalah dinasihatkan untuk menggunakannya dalam kanser ovari. Dalam kes ini, ubat itu termasuk dalam terapi lini pertama untuk bentuk lesi malignan yang meluas ini, atau untuk pembentukan tumor sisa tidak melebihi 1 sentimeter. Di samping itu, gabungan Paclitaxel dan cisplatin digunakan selepas laparotomi. Kanser ovari dengan terapi lini kedua melibatkan penggunaan ubat dengan kehadiran metastasis dan kesan terapeutik yang tidak mencukupi yang dihasilkan oleh langkah terapeutik standard.

Petunjuk untuk penggunaan Paclitaxel mungkin kehadiran kanser payudara. Terutamanya, apabila terdapat lesi pada nodus limfa selepas tamat rawatan adjuvant, terapi gabungan standard; jika penyakit itu berulang dalam tempoh enam bulan dari saat terapi adjuvant dimulakan. Sebagai terapi barisan kedua - untuk fenomena metastatik kanser payudara sekiranya langkah terapeutik standard yang diterima pakai telah menunjukkan ketidakcukupannya.

Tambahan pula, rasional untuk memasukkan ubat ini dalam rejimen rawatan sebagai terapi lini kedua adalah kekurangan kesan yang diingini terapi antrasiklin liposomal berkaitan dengan sarkoma Kaposi dalam AIDS.

Paclitaxel juga ditunjukkan untuk kanser paru-paru bukan sel kecil dalam terapi lini pertama. Di sini, cystoplatin termasuk dalam kombinasi. Tetapi ubat itu hanya ditetapkan kepada pesakit yang tidak sepatutnya menjalani rawatan pembedahan dan terapi sinar-X tidak dijangka.

Kes lain di mana penggunaan Paclitaxel mungkin dibenarkan termasuk kanser sel skuamosa leher dan kepala, kanser pundi kencing sel peralihan, tumor malignan di esofagus dan leukemia.

Oleh itu, berdasarkan semua perkara di atas, menjadi jelas bahawa tanda-tanda untuk penggunaan Paclitaxel meliputi sejumlah besar kes penyakit onkologi. Dalam setiap daripada mereka, ubat itu mempamerkan satu atau yang lain, tetapi, sebagai peraturan, agak tinggi, tahap keberkesanannya sebagai sebahagian daripada rawatan kanser yang kompleks.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Borang pelepasan

Paclitaxel boleh didapati dalam bentuk pekat, yang digunakan untuk menyediakan penyelesaian untuk pentadbiran seterusnya melalui infusi intravena.

1 mililiter ubat mengandungi paclitaxel 6 miligram. Sebagai tambahan kepada komponen aktif utama ini, komposisi mengandungi pelbagai bahan tambahan: nitrogen, etanol anhydrous, macrogolglycerol ricinoleate yang telah dimurnikan.

Pekat terkandung dalam botol yang diperbuat daripada kaca hidrolitik lutsinar kelas I. Kapasiti botol mungkin berbeza-beza dan masing-masing adalah 5 atau 16.7 mililiter. Penyumbat pada botol diperbuat daripada bromobutil, di atasnya cangkerang aluminium digulung untuk membentuk penutup, yang mempunyai penutup polipropilena.

Botol diletakkan di dalam kotak kadbod, di mana pengilang juga meletakkan helaian berlipat yang mengandungi arahan untuk menggunakan ubat Paclitaxel. Bagi bilangan botol dalam pakej sedemikian, perlu diperhatikan bahawa ia juga berbeza dalam varieti tertentu. Jadi, jika anda membuka kotak, anda akan mendapati hanya satu botol 30 miligram, yang mengandungi 5 ml ubat, atau, dalam pakej yang lebih besar, mungkin terdapat 10 botol kapasiti yang sama. Pilihan juga ditawarkan sebagai 1 botol setiap 100 mg - masing-masing 16.7 mililiter. Rejimen rawatan di mana Paclitaxel digunakan, dos yang ditetapkan, kekerapan penggunaan boleh berbeza dan ketat individu untuk setiap pesakit tertentu, yang mana satu atau satu lagi bentuk pelepasan ubat boleh menjadi yang paling mudah.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodinamik

Farmakodinamik Paclitaxel ditunjukkan dalam tindakan farmakologi antitumor ubat. Penggunaannya menghasilkan kesan menghalang proses mitosis, dan juga mempunyai kesan sitotoksik. Memasuki sambungan khusus dengan mikrotubul beta-tubulin, ia menyebabkan pelanggaran penyahpolimeran protein ini, yang merupakan kepentingan utama.

Kesan Paclitaxel adalah untuk menyekat penyusunan semula dinamik biasa rangkaian mikrotubule. Ini penting apabila interfasa berlaku, dan tanpanya sel tidak dapat berfungsi semasa mitosis.

Ciri ciri farmakologi ubat juga ialah ia membawa kepada pembentukan beberapa sentriol dalam fasa mitosis. Paclitaxel menggalakkan pembentukan berkas yang tidak normal oleh mikrotubulus sepanjang tempoh kitaran sel, dan semasa mitosis mereka membentuk kelompok yang menyerupai bintang dalam penampilannya - aster.

Farmakodinamik Paclitaxel juga dicirikan oleh penindasan proses hematopoietik dalam sumsum tulang. Di samping itu, seperti yang terbukti daripada hasil kajian eksperimen, ubat itu mempunyai sifat embriotoksik dan boleh menyebabkan penurunan fungsi pembiakan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetik

Intipati proses yang mencirikan farmakokinetik Paclitaxel adalah seperti berikut.

Hasil daripada pentadbiran intravena dadah, kepekatannya dalam plasma darah mula berkurangan, dengan cara yang konsisten dengan kinetik biphasic.

Untuk menentukan sifat farmakokinetik khusus Paclitaxel, kajian telah dijalankan ke atas proses yang berlaku 3 dan 24 jam selepas pentadbirannya. Dos yang digunakan ialah 135 dan 175 miligram setiap meter persegi, masing-masing. Berdasarkan keputusan yang diperoleh, adalah mungkin untuk menyatakan bahawa dengan peningkatan dalam dos di mana infusi dijalankan, selepas lebih daripada 3 jam, farmakokinetik ubat menjadi tidak linear. Peningkatan 30 peratus dalam dos, iaitu daripada 135 kepada 175 mg/m², menghasilkan peningkatan Cmax sebanyak 75 peratus, dan AUC sebanyak 81.

Menjalankan beberapa kursus rawatan berulang, seperti yang juga didapati, tidak menyebabkan kecenderungan untuk kesan kumulatif berlaku berkaitan dengan pengambilan ubat.

Di samping itu, didapati bahawa Paclitaxel mengikat protein sebanyak 89-98 peratus.

Farmakokinetik Paclitaxel belum cukup dikaji sehingga kini. Data yang ada hanya menunjukkan bahawa ia adalah biotransform dalam hati, mengakibatkan pembentukan metabolit terhidroksilasi. Dadah meninggalkan badan dengan perkumuhan hempedu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dos dan pentadbiran

Kaedah pentadbiran dan dos Paclitaxel dikawal oleh beberapa garis panduan praktikal yang mesti diikuti apabila berurusan dengan ubat ini.

Perlu diingatkan bahawa peringkat rawatan, apabila pentadbiran langsungnya bermula, harus didahului oleh tempoh persediaan tertentu, di mana setiap pesakit tanpa pengecualian yang ditetapkan Paclitaxel mesti menjalani premedikasi. Intipatinya ialah untuk mengelakkan tindak balas hipersensitiviti yang teruk, antihistamin dan ubat glukokortikosteroid, antagonis reseptor histamin H2, digunakan. Contohnya ialah dexamethasone ditadbir dalam dos 20 miligram dari 12 hingga 6 jam sebelum infusi. Alternatif kepada dexamethasone boleh diphenhydramine (50 mg), atau ubat lain dengan kesan yang sama. Dan juga dari 30 minit hingga satu jam - ranitidine intravena 50 mg. atau cimetidine dalam kuantiti 300 miligram.

Penyelesaian infusi disediakan sebelum permulaan sebenar pentadbiran Paclitaxel.

Untuk tujuan ini, pekat digabungkan dengan larutan natrium klorida 0.9%. Larutan dekstrosa 5%, dekstrosa dalam larutan dengan natrium klorida untuk suntikan, dan sebagai tambahan, larutan Ringer dengan larutan dekstrosa 5%, kepekatan akhir yang harus 0.3-1.2 mg/ml, juga dibenarkan dalam kombinasi dengan ubat.

Paclitaxel ditadbir melalui infusi intravena, di mana ubat dalam satu dos 135-175 mg/m2 harus masuk ke dalam badan dalam tempoh 3 hingga 24 jam. Setiap kursus dipisahkan daripada yang sebelumnya dengan rehat sekurang-kurangnya 21 hari. Ubat ini digunakan sehingga jumlah neutrofil dan darah adalah sekurang-kurangnya 1500/mcl, dan platelet, masing-masing, 100,000/mcl.

Rawatan sarkoma Kaposi dalam AIDS dengan ubat ini berlaku melalui pemberiannya pada 100 mg/m2 selama 3 jam dengan rehat 14 hari.

Kaedah pemberian dan dos agen antitumor ini mungkin berbeza-beza berdasarkan sejarah perubatan, sifat penyakit, peringkat dan keterukan setiap pesakit individu, dan faktor toleransi individu terhadap komponen Paclitaxel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Gunakan Paclitaxel semasa kehamilan

Penggunaan Paclitaxel semasa kehamilan harus menimbulkan kebimbangan sekurang-kurangnya disebabkan oleh fakta bahawa, walaupun keberkesanan ubat yang terbukti sebagai cara membantu menyembuhkan banyak bentuk kanser, pada masa ini semua mekanismenya dalam tubuh manusia belum dikaji sepenuhnya. Dan bagi seorang wanita dalam kedudukan apabila tubuhnya sangat terdedah, sebarang ancaman daripada pengaruh luar mengambil kepentingan yang dinaikkan kepada kuasa ke-n. Kenyataan yang sama adalah benar untuk orang kecil masa depan yang dia bertanggungjawab.

Ubat ini, berdasarkan kriteria sedia ada untuk menilai kesan yang mungkin pada kanak-kanak semasa perkembangan intrauterinnya (FDA), diberikan kategori D. Ini bermakna, walaupun terdapat risiko yang disahkan kepada janin, di bawah kombinasi faktor dan keadaan tertentu, Paclitaxel mungkin dibenarkan. Ubat ini ditetapkan hanya apabila persoalannya adalah mengenai kehidupan dan kematian seorang wanita yang menjangkakan bayi atau jika terdapat kebarangkalian tinggi bahawa perubahan positif yang dijangkakan untuknya, pada tahap yang paling mungkin, mungkin mempunyai akibat negatif untuk janin.

Oleh kerana ubat itu secara eksperimen mengesahkan sifat fetotoksik dan embriotoksik, penggunaan Paclitaxel semasa kehamilan hanya ditetapkan dalam kes-kes yang luar biasa. Seorang wanita semasa rawatan dengannya harus menggunakan kaedah kontrasepsi yang boleh dipercayai, dan semasa penyusuan, penyusuan bayi harus dihentikan sepanjang tempoh rawatan.

Contraindications

Kontraindikasi terhadap penggunaan Paclitaxel mungkin disebabkan, pertama sekali, oleh hipersensitiviti individu terhadap ubat ini dan kepada ubat-ubatan dalam bentuk dos yang terdapat kehadiran makrogolgliserol ricinoleate.

Paclitaxel termasuk dalam senarai ubat yang harus dikecualikan daripada rejimen rawatan untuk sarkoma Kaposi, yang mungkin berlaku dalam AIDS, jika kiraan neutrofil yang direkodkan semasa rawatan tidak melebihi 1000/μl.

Satu lagi perkara yang perlu diperhatikan mengenai jumlah awal neutrofil yang ada ialah jika mereka tidak mencapai 1500/μl dalam tumor pepejal, fakta ini meletakkan ubat dalam kategori tidak boleh diterima untuk digunakan dalam rawatan.

Paclitaxel boleh digunakan dengan semua langkah berjaga-jaga yang mungkin jika trombositopenia kurang daripada 100,000/μl. Sekiranya penunjuk kuantitatifnya berada di bawah had bawah 1500/μl, ubat itu pastinya dikontraindikasikan.

Ia dilarang dalam kes kegagalan hati, iskemia jantung yang teruk, aritmia, dan sejarah infarksi miokardium kurang daripada enam bulan yang lalu.

Ia juga disyorkan untuk menahan diri daripada menggunakan Paclitaxel semasa mengandung, penyusuan dan penyusuan.

Terdapat juga beberapa kes yang bukan kontraindikasi langsung, tetapi memerlukan peningkatan perhatian semasa penggunaan Paclitaxel. Ini adalah kegagalan jantung kronik, angina, gangguan irama jantung. Ini juga termasuk beberapa penyakit berjangkit.

Seperti mana-mana ubat lain, Paclitaxel mempunyai kekuatan dan kelemahannya, mempamerkan kesan radikal yang agresif, yang membezakan banyak ubat yang digunakan dalam terapi anti-kanser. Tetapi pada masa yang sama, harga untuk keberkesanan yang dicapai dengan cara ini selalunya adalah pelbagai kesan sampingan. Oleh itu, terdapat kontraindikasi terhadap penggunaan Paclitaxel dan arahan khas yang bertujuan untuk mencegah dan mengurangkan kemungkinan semua jenis fenomena negatif yang disertakan.

[ 21 ], [ 22 ]

Kesan sampingan Paclitaxel

Kekerapan dan keterukan kesan sampingan Paclitaxel sebahagian besarnya ditentukan oleh fakta bahawa ia bergantung kepada dos.

Semasa jam pertama selepas ubat diberikan, tindak balas alahan mungkin berlaku, seperti bronkospasme, penurunan tekanan darah, muka memerah, sakit dada, dan ruam kulit.

Organ-organ dalam tubuh manusia yang mengambil bahagian dalam proses yang berkaitan dengan prestasi fungsi hematopoietik mungkin menunjukkan reaksi khusus mereka terhadap penggunaan ubat dalam bentuk anemia, trombositopenia dan neutropenia. Faktor utama yang menyebabkan perlunya mengehadkan peningkatan dos ialah penggunaan dos yang meningkat menekan fungsi sumsum tulang, yang, dengan kesan toksiknya, terutamanya mempengaruhi kuman granulositik. Tahap neutrofil mencapai titik terendah dalam tempoh masa dari hari ke-8 hingga ke-11, dengan normalisasi seterusnya selepas tempoh tiga minggu.

Gejala ciri semasa rawatan dengan Paclitaxel adalah wujud dalam sistem kardiovaskular. Kesan sampingan dipaparkan sebagai kemunculan perubahan dinamik yang tidak menguntungkan yang berlaku dengan tekanan arteri, terutamanya dengan kecenderungan penurunannya. Peningkatan tekanan darah diperhatikan dalam kes yang lebih sedikit. Hasil daripada pentadbiran ubat boleh menjadi kejadian peningkatan kadar denyutan jantung, bradikardia, fenomena blok atrioventricular, perkembangan trombosis vaskular dan trombophlebitis. Perubahan dalam penunjuk kadar jantung pada elektrokardiogram dicatatkan.

Oleh kerana tindakan aktif ubat di dalam badan, sistem saraf pusat diserang olehnya. Ini terutamanya berlaku sebagai penampilan paresthesia. Jarang, terdapat kes sawan jenis grand mal, perkembangan ataxia, ensefalopati, gangguan penglihatan, dan neuropati autonomi diperhatikan. Yang terakhir, seterusnya, sering bertindak sebagai punca halangan usus lumpuh dan hipotensi ortostatik.

Paclitaxel boleh menjejaskan fungsi hati, mengakibatkan peningkatan transaminase hati serum (terutamanya AST), fosfatase alkali dan bilirubin. Encephalopathy hepatik dan hepatonecrosis mungkin berlaku.

Sistem pernafasan bertindak balas terhadap tindakan ubat dengan fibrosis pulmonari, radang paru-paru interstisial, dan kejadian embolisme pulmonari. Apabila Paclitaxel digunakan secara serentak dengan terapi sinaran, terdapat peningkatan risiko bahawa pneumonitis sinaran mungkin berkembang.

Disfungsi sistem pencernaan yang terhasil dicerminkan dalam penampilan loya, muntah, cirit-birit, sembelit, dan perkembangan anoreksia.

Sistem muskuloskeletal juga mungkin terjejas oleh kesan sampingan, yang menunjukkan dirinya dalam myalgia dan arthralgia.

Kesan sampingan Paclitaxel boleh menjejaskan pelbagai organ dan sistem badan dan mempunyai akibat yang agak serius. Oleh itu, adalah sangat penting bahawa ubat itu digunakan di bawah pengawasan perubatan dan dengan pematuhan yang teliti terhadap dos yang dipilih dengan teliti, yang akan membawa kepada hasil positif maksimum yang mungkin dan pada masa yang sama mempunyai kesan negatif yang paling sedikit terhadap keadaan pesakit.

Berlebihan

Untuk menentukan rejimen optimum dan dos Paclitaxel yang diperlukan untuk setiap pesakit tertentu, maklumat yang terkandung dalam literatur rujukan perubatan khas digunakan. Tugas pakar perubatan dalam hal ini adalah untuk memilih dos minimum yang mungkin, yang menyumbang kepada mencapai kemajuan positif dalam penyembuhan dan pada masa yang sama mencegah berlakunya akibat negatif yang mungkin berlaku jika jumlah optimum ubat yang diperlukan melebihi.

Dalam kes pentadbiran dos tinggi yang tidak munasabah, dos berlebihan dicirikan oleh senarai manifestasi gejala tertentu.

Apabila dadah memasuki tubuh manusia dalam kuantiti yang berlebihan, ia menyebabkan penurunan ketara dalam aktiviti proses yang berkaitan dengan fungsi hematopoietik sumsum tulang.

Sistem saraf pusat juga terjejas, dan tindak balasnya adalah perkembangan neuropati periferal.

Kejadian mucositis diperhatikan, di mana proses keradangan berkembang dalam membran mukus pelbagai organ dalaman, dan ulser mereka juga berlaku.

Untuk mengelakkan akibat negatif berlebihan, keadaan pesakit harus sentiasa dipantau oleh doktor sepanjang tempoh rawatan di mana Paclitaxel digunakan. Perhatian khusus harus diberikan kepada bilangan neutrofil dalam darah. Jika nilainya lebih rendah daripada 500/mm3 selama lebih daripada satu minggu, atau jika neutropenia periferi teruk, kursus seterusnya perlu dijalankan dengan pengurangan 20% dalam dos.

Terlebih dos Paclitaxel tidak memerlukan sebarang rawatan khusus, sifat semua langkah rawatan adalah simptomatik. Pada masa ini tiada penawar kepada ubat itu.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaksi dengan ubat lain

Berdasarkan kajian mengenai interaksi Paclitaxel dengan ubat lain, boleh dinyatakan bahawa apabila Paclitaxel dan cisplatin diberikan satu demi satu, kesan myelotoxic lebih ketara apabila ia diselitkan dalam urutan - cisplatin pertama, diikuti oleh Paclitaxel. Jumlah pelepasan yang terakhir dalam hal ini dibezakan dengan penurunan kira-kira 20% dalam nilai purata.

Apabila cimetidine diberikan pra-ditadbir sebelum infusi ubat, min jumlah pelepasan paclitaxel tidak berubah.

Data in vivo dan in vitro mungkin menunjukkan bahawa proses metabolik Paclitaxel ditindas dalam kombinasi dengan ubat-ubatan yang menghalang pengoksidaan mikrosomal, iaitu: verapamil, diazepam, ketoconazole, quinidine, cyclosporine, cimetidine, dll.

Dalam kes di mana penggunaan ubat disertai dengan kemasukan serentak dexamethasone, ranitidine, dan diphenhydramine dalam rejimen rawatan, ini tidak sama sekali menjejaskan pengikatannya kepada protein dalam plasma darah.

Interaksi Paclitaxel dengan ubat lain, bergantung pada kombinasi yang terbentuk, sama ada boleh meningkatkan atau mengurangkan keterukan aspek tertentu penggunaannya. Dalam sesetengah kes, ini boleh menyumbang untuk mencapai kesan terapeutik yang lebih baik daripada ubat, dan dalam kes lain, membawa kepada penurunan keberkesanan penggunaannya. Semua faktor ini mesti diambil kira semasa merangka pelan rawatan yang rasional.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Syarat penyimpanan

Ubat ini adalah ubat yang kuat dan oleh itu, mengikut kriteria untuk syarat khas di mana ubat mesti disimpan, ia tergolong dalam kumpulan B. Ini bermakna keadaan penyimpanan untuk Paclitaxel terutamanya memerlukan langkah berjaga-jaga khas dan ia mesti disimpan secara berasingan daripada semua produk farmaseutikal lain.

Adalah mustahil untuk mengabaikan ciri khusus seperti fakta bahawa beberapa komponen yang termasuk dalam komposisi Paclitaxel boleh menyebabkan pengekstrakan di-2-hexyl phthalate (DEHP) daripada bekas plastik yang diperbuat daripada polivinil klorida. Dan semakin lama ubat itu disimpan dalam bekas sedemikian, semakin banyak kepekatannya dalam larutan meningkat, dan dengan itu, DEHP dibasuh dengan tahap yang semakin meningkat. Berdasarkan ini, kedua-dua untuk menyimpan dan menggunakan untuk pentadbiran ubat, perlu menggunakan peralatan yang tidak menggunakan polivinil klorida.

Keadaan penyimpanan untuk Paclitaxel pada dasarnya tidak jauh berbeza daripada peraturan dan prinsip asas yang mesti dipatuhi apabila berurusan dengan banyak ubat. Ini terutamanya menyangkut keperluan untuk memastikan suhu yang sesuai (dalam kes ini, 25 darjah Celsius) dan untuk mengecualikan pendedahan kepada cahaya. Ia juga tradisional untuk mengesyorkan menyimpan dadah di mana mereka tidak boleh jatuh ke tangan kanak-kanak.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Jangka hayat

Hayat rak ubat adalah 2 tahun dari tarikh pembuatan yang ditunjukkan pada bungkusan. Paclitaxel tidak boleh digunakan selepas tarikh luput.