Hormon parat dalam darah

Kepekatan rujukan (norma) hormon paratiroid dalam serum darah orang dewasa ialah 8-24 ng/l (RIA, N-terminal PTH); molekul PTH utuh - 10-65 ng/l.

Hormon paratiroid ialah polipeptida yang terdiri daripada 84 sisa asid amino, dibentuk dan dirembeskan oleh kelenjar paratiroid sebagai prohormon molekul tinggi. Selepas meninggalkan sel, prohormon menjalani proteolisis untuk membentuk hormon paratiroid. Pengeluaran, rembesan dan pembelahan hidrolitik hormon paratiroid dikawal oleh kepekatan kalsium dalam darah. Penurunannya membawa kepada rangsangan sintesis dan pembebasan hormon, dan penurunan menyebabkan kesan sebaliknya. Hormon paratiroid meningkatkan kepekatan kalsium dan fosfat dalam darah. Hormon paratiroid bertindak pada osteoblas, menyebabkan peningkatan penyahmineralan tisu tulang. Bukan sahaja hormon itu sendiri aktif, tetapi juga peptida terminal amino (1-34 asid amino). Ia terbentuk semasa hidrolisis hormon paratiroid dalam hepatosit dan buah pinggang dalam kuantiti yang lebih besar, semakin rendah kepekatan kalsium dalam darah. Dalam osteoklas, enzim yang memusnahkan bahan perantaraan tulang diaktifkan, dan dalam sel-sel tubul proksimal buah pinggang, penyerapan semula fosfat terbalik dihalang. Dalam usus, penyerapan kalsium dipertingkatkan.

Kalsium adalah salah satu unsur penting dalam kehidupan mamalia. Ia terlibat dalam beberapa fungsi ekstrasel dan intrasel yang penting.

Kepekatan kalsium ekstrasel dan intrasel dikawal dengan ketat oleh pengangkutan yang disasarkan melalui membran sel dan membran organel intrasel. Pengangkutan terpilih sedemikian membawa kepada perbezaan besar dalam kepekatan kalsium ekstrasel dan intrasel (lebih daripada 1000 kali). Perbezaan ketara sedemikian menjadikan kalsium sebagai penghantar intraselular yang mudah. Oleh itu, dalam otot rangka, peningkatan sementara dalam kepekatan kalsium sitosolik membawa kepada interaksinya dengan protein pengikat kalsium - troponin C dan calmodulin, yang memulakan penguncupan otot. Proses pengujaan dan penguncupan dalam miokardiosit dan otot licin juga bergantung kepada kalsium. Di samping itu, kepekatan kalsium intraselular mengawal sebilangan proses selular lain dengan mengaktifkan kinase protein dan fosforilasi enzim. Kalsium terlibat dalam tindakan utusan selular lain - kitaran adenosin monofosfat (cAMP) dan inositol-1,4,5-trifosfat dan dengan itu mengantara tindak balas selular kepada banyak hormon, termasuk epinefrin, glukagon, vasopressin, cholecystokinin.

Secara keseluruhan, tubuh manusia mengandungi kira-kira 27,000 mmol (kira-kira 1 kg) kalsium dalam bentuk hidroksiapatit dalam tulang dan hanya 70 mmol dalam cecair intrasel dan ekstraselular. Kalsium ekstraselular diwakili oleh tiga bentuk: tidak terion (atau terikat kepada protein, terutamanya albumin) - kira-kira 45-50%, terion (kation divalen) - kira-kira 45%, dan dalam kompleks kalsium-anion - kira-kira 5%. Oleh itu, jumlah kepekatan kalsium sangat dipengaruhi oleh kandungan albumin dalam darah (apabila menentukan kepekatan jumlah kalsium, sentiasa disyorkan untuk melaraskan penunjuk ini bergantung pada kandungan albumin dalam serum). Kesan fisiologi kalsium disebabkan oleh kalsium terion (Ca++).

Kepekatan kalsium terion dalam darah dikekalkan dalam julat yang sangat sempit - 1.0-1.3 mmol/l dengan mengawal aliran Ca++ ke dalam dan keluar dari rangka, serta melalui epitelium tubulus renal dan usus. Selain itu, seperti yang dapat dilihat dalam rajah, kepekatan Ca++ yang stabil dalam cecair ekstraselular boleh dikekalkan walaupun sejumlah besar kalsium datang dengan makanan, digerakkan daripada tulang dan ditapis oleh buah pinggang (contohnya, daripada 10 g Ca++ dalam turasan renal primer, 9.8 g diserap semula ke dalam darah).

Homeostasis kalsium adalah mekanisme yang sangat kompleks, seimbang dan berbilang komponen, pautan utamanya adalah reseptor kalsium pada membran sel yang mengiktiraf turun naik minimum dalam tahap kalsium dan mencetuskan mekanisme kawalan selular (contohnya, penurunan kalsium membawa kepada peningkatan dalam rembesan hormon paratiroid dan penurunan dalam rembesan kalsitonin ), dan organ efektor, kalsium buah pinggang, dan organ-organ efektor, dan tisu buah pinggang yang bertindak balas. dengan sama menukar pengangkutan Ca++.

Metabolisme kalsium berkait rapat dengan metabolisme fosforus (terutamanya fosfat - PO4), dan kepekatannya dalam darah berkait songsang. Hubungan ini amat relevan untuk sebatian kalsium fosfat tak organik, yang menimbulkan bahaya langsung kepada badan kerana tidak larut dalam darah. Oleh itu, produk kepekatan jumlah kalsium dan jumlah fosfat dalam darah dikekalkan dalam julat yang sangat ketat, tidak melebihi 4 dalam norma (apabila diukur dalam mmol/l), kerana apabila penunjuk ini melebihi 5, pemendakan aktif garam kalsium fosfat bermula, menyebabkan kerosakan vaskular (dan perkembangan pesat aterosklerosis ), kalsifikasi tisu lembut dan penyumbatan arteri kecil.

Pengantara hormon utama homeostasis kalsium ialah hormon paratiroid, vitamin D dan kalsitonin.

Hormon paratiroid, yang dihasilkan oleh sel rembesan kelenjar paratiroid, memainkan peranan penting dalam homeostasis kalsium. Tindakannya yang diselaraskan pada tulang, buah pinggang, dan usus membawa kepada peningkatan pengangkutan kalsium ke dalam cecair ekstraselular dan peningkatan kepekatan kalsium darah.

Hormon paratiroid ialah protein asid 84-amino seberat 9500 Da, yang dikodkan oleh gen yang terletak pada lengan pendek kromosom 11. Ia terbentuk sebagai hormon pra-pro-paratiroid asid 115-amino, yang, apabila memasuki retikulum endoplasma, kehilangan rantau asid 25-amino. Hormon pro-paratiroid perantaraan diangkut ke radas Golgi, di mana serpihan terminal-N heksapeptida terbelah dan molekul hormon akhir terbentuk. Hormon paratiroid mempunyai separuh hayat yang sangat pendek dalam darah yang beredar (2-3 min), akibatnya ia terbahagi kepada serpihan terminal C dan terminal N. Hanya serpihan N-terminal (1-34 sisa asid amino) mengekalkan aktiviti fisiologi. Pengatur langsung sintesis dan rembesan hormon paratiroid ialah kepekatan Ca++ dalam darah. Hormon paratiroid mengikat reseptor khusus pada sel sasaran: sel buah pinggang dan tulang, fibroblas, kondrosit, miosit vaskular, sel lemak dan trofoblas plasenta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kesan hormon paratiroid pada buah pinggang

Nefron distal mengandungi kedua-dua reseptor hormon paratiroid dan reseptor kalsium, yang membolehkan Ca++ ekstraselular memberi bukan sahaja kesan langsung (melalui reseptor kalsium) tetapi juga tidak langsung (melalui modulasi paras hormon paratiroid darah) pada komponen buah pinggang homeostasis kalsium. Pengantara intraselular tindakan hormon paratiroid adalah cAMP, perkumuhannya dalam air kencing adalah penanda biokimia aktiviti kelenjar paratiroid. Kesan buah pinggang hormon paratiroid termasuk:

1. peningkatan penyerapan semula Ca++ dalam tubulus distal (pada masa yang sama, dengan rembesan hormon paratiroid yang berlebihan, perkumuhan Ca++ dalam air kencing meningkat disebabkan oleh peningkatan penapisan kalsium akibat hiperkalsemia);
2. peningkatan perkumuhan fosfat (bertindak pada tubul proksimal dan distal, hormon paratiroid menghalang pengangkutan fosfat yang bergantung kepada Na);
3. peningkatan perkumuhan bikarbonat disebabkan oleh perencatan penyerapan semula dalam tubul proksimal, yang membawa kepada pengalkalian air kencing (dan dengan rembesan hormon paratiroid yang berlebihan - kepada bentuk asidosis tiub tertentu akibat penyingkiran intensif anion alkali dari tubul);
4. meningkatkan pelepasan air bebas dan, dengan itu, jumlah air kencing;
5. peningkatan dalam aktiviti vitamin D-la-hydroxylase, yang mensintesis bentuk aktif vitamin D3, yang memangkinkan mekanisme penyerapan kalsium dalam usus, sekali gus menjejaskan komponen pencernaan metabolisme kalsium.

Menurut perkara di atas, dalam hiperparatiroidisme primer, akibat tindakan berlebihan hormon paratiroid, kesan buah pinggangnya akan nyata dalam bentuk hiperkalsiuria, hipofosfatemia, asidosis hiperkloremik, poliuria, polidipsia dan peningkatan perkumuhan pecahan nefrogenik cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Tindakan hormon paratiroid pada tulang

Hormon paratiroid mempunyai kedua-dua kesan anabolik dan katabolik pada tisu tulang, yang boleh dibezakan sebagai fasa awal tindakan (penggerak Ca++ daripada tulang untuk pemulihan cepat keseimbangan dengan cecair ekstraselular) dan fasa lewat, di mana sintesis enzim tulang (seperti enzim lisosom) dirangsang, menggalakkan penyerapan semula tulang dan pembentukan semula. Tapak utama penggunaan hormon paratiroid dalam tulang ialah osteoblas, kerana osteoklas nampaknya tidak mempunyai reseptor hormon paratiroid. Di bawah pengaruh hormon paratiroid, osteoblas menghasilkan pelbagai mediator, antaranya tempat khas diduduki oleh interleukin-6 sitokin proinflamasi dan faktor pembezaan osteoklas, yang mempunyai kesan merangsang yang kuat pada pembezaan dan percambahan osteoklas. Osteoblas juga boleh menghalang fungsi osteoklas dengan menghasilkan osteoprotegerin. Oleh itu, penyerapan tulang osteoklas dirangsang secara tidak langsung melalui osteoblas. Ini meningkatkan pembebasan alkali fosfatase dan perkumuhan air kencing hidroksiprolin, penanda pemusnahan matriks tulang.

Tindakan dwi unik hormon paratiroid pada tisu tulang telah ditemui pada tahun 1930-an, apabila ia mungkin untuk mewujudkan bukan sahaja resorptifnya, tetapi juga kesan anaboliknya pada tisu tulang. Walau bagaimanapun, hanya 50 tahun kemudian, berdasarkan kajian eksperimen dengan hormon paratiroid rekombinan, diketahui bahawa kesan berterusan jangka panjang hormon paratiroid yang berlebihan mempunyai kesan osteoresorptive, dan kemasukan sekejap berdenyut ke dalam darah merangsang pembentukan semula tisu tulang [87]. Sehingga kini, hanya penyediaan hormon paratiroid sintetik (teriparatide) mempunyai kesan terapeutik terhadap osteoporosis (dan tidak hanya menghentikan perkembangannya) daripada yang diluluskan untuk digunakan oleh FDA AS.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Tindakan hormon paratiroid pada usus

PTH tidak mempunyai kesan langsung ke atas penyerapan kalsium gastrousus. Kesan ini dimediasi melalui pengawalan sintesis vitamin D aktif (l,25(OH)2D3) dalam buah pinggang.

Kesan lain hormon paratiroid

Eksperimen in vitro juga telah mendedahkan kesan lain hormon paratiroid, yang peranan fisiologinya masih belum difahami sepenuhnya. Oleh itu, kemungkinan mengubah aliran darah dalam saluran usus, meningkatkan lipolisis dalam adiposit, dan meningkatkan glukoneogenesis dalam hati dan buah pinggang telah ditubuhkan.

Vitamin D3, yang telah disebutkan di atas, adalah agen humoral kuat kedua dalam sistem peraturan homeostasis kalsium. Tindakan satu arahnya yang kuat, menyebabkan peningkatan penyerapan kalsium dalam usus dan peningkatan kepekatan Ca++ dalam darah, membenarkan nama lain untuk faktor ini - hormon D. Biosintesis vitamin D adalah proses pelbagai peringkat yang kompleks. Kira-kira 30 metabolit, derivatif atau prekursor bagi bentuk hormon terhidroksilasi 1,25(OH)2 yang paling aktif boleh hadir serentak dalam darah manusia. Peringkat pertama sintesis ialah hidroksilasi dalam kedudukan 25 atom karbon cincin stirena vitamin D, yang sama ada datang dengan makanan (ergocalciferol) atau terbentuk dalam kulit di bawah pengaruh sinar ultraviolet (cholecalciferol). Pada peringkat kedua, hidroksilasi berulang molekul dalam kedudukan 1a berlaku oleh enzim khusus tubul renal proksimal - vitamin D-la-hydroxylase. Di antara banyak derivatif dan isoform vitamin D, hanya tiga yang menyatakan aktiviti metabolik - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 dan l,25(OH)2D3, tetapi hanya yang terakhir bertindak sehala dan 100 kali lebih kuat daripada varian vitamin lain. Dengan bertindak pada reseptor spesifik nukleus enterosit, vitamin Dg merangsang sintesis protein pengangkutan yang membawa kalsium dan fosfat melalui membran sel ke dalam darah. Maklum balas negatif antara kepekatan 1,25(OH)2 vitamin Dg dan aktiviti lа-hidroksilase memastikan autoregulasi, menghalang lebihan vitamin D4 aktif.

Terdapat juga kesan osteoresorptive sederhana vitamin D, yang menunjukkan dirinya secara eksklusif dengan kehadiran hormon paratiroid. Vitamin Dg juga mempunyai kesan boleh balik yang bergantung kepada dos perencatan pada sintesis hormon paratiroid oleh kelenjar paratiroid.

Calcitonin adalah komponen ketiga dari peraturan hormon metabolisme kalsium, tetapi kesannya jauh lebih lemah daripada dua agen sebelumnya. Calcitonin ialah protein asid 32-amino yang dirembeskan oleh sel C parafolikular kelenjar tiroid sebagai tindak balas kepada peningkatan kepekatan Ca++ ekstraselular. Kesan hipokalsemiknya direalisasikan melalui perencatan aktiviti osteoklas dan peningkatan dalam perkumuhan kalsium dalam air kencing. Peranan fisiologi calcitonin pada manusia belum ditubuhkan sepenuhnya, kerana kesannya terhadap metabolisme kalsium adalah tidak penting dan bertindih dengan mekanisme lain. Ketiadaan kalsitonin sepenuhnya selepas tiroidektomi total tidak disertai dengan keabnormalan fisiologi dan tidak memerlukan terapi penggantian. Lebihan ketara hormon ini, sebagai contoh, pada pesakit dengan kanser tiroid medula, tidak membawa kepada gangguan yang ketara dalam homeostasis kalsium.

Peraturan rembesan hormon paratiroid adalah normal

Pengatur utama kadar rembesan hormon paratiroid ialah kalsium ekstraselular. Walaupun penurunan kecil dalam kepekatan Ca++ dalam darah menyebabkan peningkatan segera dalam rembesan hormon paratiroid. Proses ini bergantung kepada keparahan dan tempoh hipokalsemia. Penurunan jangka pendek awal dalam kepekatan Ca++ membawa kepada pembebasan hormon paratiroid yang terkumpul dalam butiran rembesan semasa beberapa saat pertama. Selepas 15-30 minit hipokalsemia, sintesis sebenar hormon paratiroid juga meningkat. Sekiranya rangsangan terus bertindak, maka dalam 3-12 jam pertama (dalam tikus) peningkatan sederhana dalam kepekatan RNA matriks gen hormon paratiroid diperhatikan. Hipokalsemia jangka panjang merangsang hipertrofi dan percambahan sel paratiroid, yang dikesan selepas beberapa hari hingga minggu.

Kalsium bertindak pada kelenjar paratiroid (dan organ efektor lain) melalui reseptor kalsium tertentu. Kewujudan struktur sedemikian mula-mula dicadangkan oleh Brown pada tahun 1991, dan reseptor kemudiannya diasingkan, diklon, dan fungsi dan pengedarannya dikaji. Ia adalah reseptor pertama yang ditemui pada manusia yang mengenali ion secara langsung, bukannya molekul organik.

Reseptor Ca++ manusia dikodkan oleh gen pada kromosom 3ql3-21 dan terdiri daripada 1078 asid amino. Molekul protein reseptor terdiri daripada segmen ekstraselular N-terminal yang besar, teras pusat (membran), dan ekor intracytoplasmic terminal C pendek.

Penemuan reseptor telah memungkinkan untuk menjelaskan asal-usul hiperkalsemia hipokalsiurik keluarga (lebih daripada 30 mutasi gen reseptor yang berbeza telah ditemui dalam pembawa penyakit ini). Mutasi yang mengaktifkan reseptor Ca++, yang membawa kepada hipoparatiroidisme keluarga, juga telah dikenal pasti baru-baru ini.

Reseptor Ca++ dinyatakan secara meluas dalam badan, bukan sahaja dalam organ yang terlibat dalam metabolisme kalsium (kelenjar paratiroid, buah pinggang, sel C tiroid, sel tulang), tetapi juga dalam organ lain (kelenjar pituitari, plasenta, keratinosit, kelenjar susu, sel merembes gastrin).

Baru-baru ini, satu lagi reseptor kalsium membran telah ditemui, terletak pada sel paratiroid, plasenta, dan tubul renal proksimal, yang peranannya masih memerlukan kajian lanjut tentang reseptor kalsium.

Antara modulator lain rembesan hormon paratiroid, magnesium harus diperhatikan. Magnesium terion mempunyai kesan ke atas rembesan hormon paratiroid yang serupa dengan kalsium, tetapi lebih kurang ketara. Tahap Mg++ yang tinggi dalam darah (boleh berlaku dalam kegagalan buah pinggang) membawa kepada perencatan rembesan hormon paratiroid. Pada masa yang sama, hipomagnesemia tidak menyebabkan peningkatan dalam rembesan hormon paratiroid, seperti yang dijangkakan, tetapi penurunan paradoks, yang jelas dikaitkan dengan perencatan intraselular sintesis hormon paratiroid akibat kekurangan ion magnesium.

Vitamin D, seperti yang telah disebutkan, juga secara langsung mempengaruhi sintesis hormon paratiroid melalui mekanisme transkrip genetik. Di samping itu, 1,25-(OH) D menyekat rembesan hormon paratiroid pada kalsium serum rendah dan meningkatkan degradasi intraselular molekulnya.

Hormon manusia lain mempunyai kesan modulasi tertentu pada sintesis dan rembesan hormon paratiroid. Oleh itu, katekolamin, bertindak terutamanya melalui reseptor 6-adrenergik, meningkatkan rembesan hormon paratiroid. Ini amat ketara dalam hipokalsemia. Antagonis reseptor 6-adrenergik biasanya mengurangkan kepekatan hormon paratiroid dalam darah, tetapi dalam hiperparatiroidisme kesan ini adalah minimum disebabkan oleh perubahan dalam sensitiviti sel paratiroid.

Glukokortikoid, estrogen dan progesteron merangsang rembesan hormon paratiroid. Di samping itu, estrogen boleh memodulasi sensitiviti parathyrocytes kepada Ca++, dan mempunyai kesan merangsang pada transkripsi gen hormon paratiroid dan sintesisnya.

Rembesan hormon paratiroid juga dikawal oleh irama pelepasannya ke dalam darah. Oleh itu, sebagai tambahan kepada rembesan tonik yang stabil, pelepasan berdenyutnya telah ditubuhkan, menduduki sejumlah 25% daripada jumlah keseluruhan. Dalam hipokalsemia akut atau hiperkalsemia, komponen rembesan yang berdenyut adalah yang pertama bertindak balas, dan kemudian, selepas 30 minit pertama, rembesan tonik juga bertindak balas.