Patogenesis anemia aplastik

Mengikut konsep moden berdasarkan pelbagai kaedah penyelidikan budaya, mikroskopik elektron, histologi, biokimia, dan enzim, tiga mekanisme utama adalah penting dalam patogenesis anemia aplastik: kerosakan langsung kepada sel stem pluripotent (PSC), perubahan dalam persekitaran mikro sel stem dan, akibatnya, perencatan atau gangguan fungsinya; dan keadaan imunopatologi.

Menurut konsep moden, punca pancytopenia pada tahap selular dan kinetik adalah penurunan ketara dalam bilangan PSC dan prekursor komited yang lebih matang bagi erythro-, myelo- dan thrombocytopoiesis. Peranan tertentu juga dimainkan oleh kecacatan kualitatif sel stem sisa, dinyatakan dalam ketidakupayaan mereka untuk menghasilkan bilangan keturunan matang yang mencukupi. Kecacatan PSC adalah gangguan utama yang menampakkan dirinya atau bertambah kuat di bawah pengaruh pelbagai faktor etiologi. Keutamaan kecacatan PSC, sebagai faktor utama dalam patogenesis anemia aplastik, adalah berdasarkan pengesanan penurunan mendadak dalam kapasiti pembentukan koloni sel sumsum tulang pada pesakit, yang berterusan walaupun dalam tempoh remisi klinikal dan hematologi, dan pengesanan sel hematopoietik yang cacat secara morfologi, yang menunjukkan kelemahan fungsi PSC. Telah ditetapkan bahawa apabila tahap PSC menurun lebih daripada 10% daripada norma, ketidakseimbangan proses pembezaan dan percambahan berlaku dengan pembezaan yang mendominasi, yang kemungkinan besar menjelaskan penurunan kapasiti pembentukan koloni sumsum tulang. Keutamaan kecacatan PSC dalam anemia aplastik disahkan oleh fakta berikut:

• perkembangan anemia aplastik adalah mungkin dengan latar belakang mengambil kloramfenikol (levomycetin), yang menghalang penggabungan asid amino ke dalam protein mitokondria dan sintesis RNA secara tidak dapat dipulihkan dalam sel prekursor sumsum tulang, yang membawa kepada gangguan percambahan dan pembezaan mereka;
• pendedahan radiasi menyebabkan kematian sebahagian daripada PSC dan perubahan yang dibangunkan dalam sistem batang individu yang disinari boleh menjadi punca anemia aplastik;
• keberkesanan pemindahan sumsum tulang alogenik dalam anemia aplastik telah terbukti;
• Hubungan antara anemia aplastik dan penyakit klon telah disahkan - transformasi anemia aplastik kepada hemoglobinuria nokturnal paroxysmal, sindrom myelodysplastic, dan leukemia myeloblastik akut adalah mungkin.

Pada masa ini dipercayai bahawa pengurangan kumpulan progenitor hematopoietik dimediasi oleh mekanisme kematian sel yang diprogramkan (apoptosis). Punca perkembangan aplasia hematopoietik mungkin adalah peningkatan apoptosis sel stem. Peningkatan kerentanan sel stem kepada apoptosis mungkin kongenital (mekanisme sedemikian telah didalilkan untuk aplasia kongenital) atau disebabkan oleh hiperekspresi gen proapoptotik oleh peserta aktif tindak balas imun (aplasia idiopatik, aplasia selepas infusi limfosit penderma) atau kesan myelotoxication (γ-radiotoxication). Telah ditetapkan bahawa kadar pengurangan kumpulan progenitor dan mekanisme efektor spesifik apoptosis berbeza dalam varian AA yang berbeza.

Aspek penting dalam patogenesis anemia aplastik ialah patologi persekitaran mikro hematopoietik. Kecacatan utama sel-sel persekitaran mikro hematopoietik adalah mungkin, seperti yang dibuktikan oleh penurunan dalam fungsi pembentukan koloni fibroblas sumsum tulang dan perubahan dalam indeks ultrastruktur dan ultrasitokimia sel-sel persekitaran mikro stromal sumsum tulang. Oleh itu, pada pesakit dengan anemia aplastik, bersama-sama dengan jumlah degenerasi lemak, perubahan biasa kepada semua sel stroma diperhatikan, tanpa mengira penyetempatan mereka dalam parenkim sumsum tulang. Di samping itu, peningkatan kandungan mitokondria, ribosom dan polisom dalam sitoplasma sel didapati. Kecacatan dalam fungsi stroma sumsum tulang adalah mungkin, yang membawa kepada penurunan keupayaan sel stroma untuk merembeskan faktor pertumbuhan hematopoietik. Virus memainkan peranan penting dalam mengubah persekitaran mikro hematopoietik. Adalah diketahui bahawa terdapat sekumpulan virus yang mampu menjejaskan sel sumsum tulang - ini adalah virus hepatitis C, virus Denggi, virus Epstein-Barr, sitomegalovirus, parvovirus B19, virus immunodeficiency manusia. Virus boleh menjejaskan sel hematopoietik secara langsung dan melalui perubahan dalam persekitaran mikro hematopoietik, seperti yang dibuktikan oleh pengesanan pelbagai kemasukan patologi dalam nukleus hampir semua sel stroma mengikut mikroskop elektron. Zarah virus yang berterusan mampu menjejaskan alat genetik sel, dengan itu memutarbelitkan kecukupan pemindahan maklumat genetik ke sel lain dan mengganggu interaksi antara sel, yang boleh diwarisi.

Mekanisme imunologi perkembangan anemia aplastik adalah penting. Pelbagai fenomena imun telah diterangkan yang mungkin menyasarkan tisu hematopoietik: peningkatan aktiviti limfosit T (terutamanya dengan fenotip CD 8) dengan peningkatan pengeluaran interleukin-2 dan penindasan interleukin-1, kemurungan aktiviti pembunuh semulajadi, kematangan terjejas monosit menjadi makrofaj, peningkatan pengeluaran interferon, dan kemungkinan kehadiran sel-sel antibodi yang membentuk koloni. Peningkatan ekspresi antigen histokompatibiliti DR 2 dan peningkatan tahap faktor nekrosis tumor, yang merupakan perencat berpotensi hematopoiesis, telah dilaporkan. Perubahan imunologi ini membawa kepada perencatan hematopoiesis dan menyumbang kepada perkembangan aplasia hematopoietik.

Oleh itu, perkembangan anemia aplastik adalah berdasarkan mekanisme patologi multifaktorial.

Akibat daripada kesan yang merosakkan, sumsum tulang pesakit dengan anemia aplastik mengalami beberapa perubahan ketara. Tidak dapat dielakkan, kandungan sel hematopoietik yang membiak berkurangan, yang membawa kepada tahap penurunan selular (nukleasi) sumsum tulang yang berbeza-beza, serta penggantian sumsum tulang dengan tisu lemak (penyusupan lemak), peningkatan bilangan unsur limfoid dan sel stroma. Dalam kes yang teruk, terdapat kehilangan hampir lengkap tisu hematopoietik. Adalah diketahui bahawa jangka hayat eritrosit dalam anemia aplastik dipendekkan, yang biasanya disebabkan oleh penurunan dalam aktiviti enzim erythroid individu, manakala semasa pemburukan penyakit, peningkatan tahap hemoglobin janin dicatatkan. Di samping itu, telah ditetapkan bahawa pemusnahan intramedullary sel erythroid berlaku.

Patologi leukopoiesis ditunjukkan oleh penurunan bilangan granulosit dan pelanggaran fungsinya, terdapat perubahan struktur dalam kolam limfoid dalam kombinasi dengan pelanggaran kinetik limfosit. Penunjuk imuniti humoral yang berkurangan (kepekatan imunoglobin G dan A) dan faktor pertahanan tidak spesifik (beta-lisin, lisozim). Gangguan trombopoiesis dinyatakan dalam trombositopenia, penurunan mendadak dalam bilangan megakaryocytes dalam sumsum tulang, pelbagai perubahan morfologi. Jangka hayat platelet dipendekkan secara sederhana.

Dalam patogenesis anemia aplastik keturunan, kepentingan yang besar dilampirkan kepada kecacatan genetik dan pengaruh kesan yang tidak baik pada peringkat awal embriogenesis. Pada masa ini, telah ditetapkan bahawa kejadian anemia aplastik keturunan dikaitkan dengan peningkatan kecenderungan kongenital PSC kepada apoptosis. Anemia Fanconi mungkin diwarisi secara autosomal resesif; kira-kira 10-20% pesakit dilahirkan daripada perkahwinan seangkatan. Kajian sitogenetik yang dijalankan pada kanak-kanak dengan anemia Fanconi mendedahkan perubahan berbeza dalam struktur kromosom dalam bentuk pelbagai penyimpangan kromosom (pecah kromatid, jurang, penyusunan semula, pertukaran, endoreduplikasi) yang disebabkan oleh perubahan dalam kromosom 1 dan 7 (pembuangan atau transformasi sepenuhnya atau separa). Sebelum ini, dipercayai bahawa patogenesis anemia Fanconi adalah berdasarkan kecacatan dalam pembaikan DNA, kerana banyak agen yang dipanggil clastogens digunakan untuk mendiagnosis anemia Fanconi, mencadangkan mekanisme yang disebutkan di atas. Ejen ini (mitomycin C, diepoxybutane, nitrogen mustard) merosakkan DNA dengan menyebabkan pautan silang antara untaian, pautan silang intrastrand, dan putus. Pada masa ini, hipotesis alternatif ialah peningkatan sensitiviti sel anemia Fanconi kepada mitomycin C adalah disebabkan oleh kerosakan yang disebabkan oleh radikal oksigen, dan bukannya keabnormalan dalam pautan silang DNA. Radikal bebas oksigen termasuk anion superoksida, hidrogen peroksida, dan radikal hidroksil. Mereka adalah mutagen, dan ion hidroksil khususnya boleh menyebabkan keabnormalan kromosom dan pecahan DNA. Pelbagai mekanisme detoksifikasi wujud untuk membuang radikal bebas oksigen dan melindungi sel daripada kerosakan. Ini termasuk sistem enzimatik superoksida dismutase (SOD) dan katalase. Penambahan SOD atau katalase kepada limfosit pesakit dengan anemia Fanconi mengurangkan kerosakan kromosom. Kajian klinikal menggunakan SOD rekombinan telah menunjukkan bahawa pentadbirannya dalam beberapa kes mengurangkan bilangan rehat. Data yang diperolehi menjadi asas untuk mempertimbangkan semula peranan radikal bebas oksigen dalam kewujudan peningkatan sensitiviti sel pesakit dengan anemia Fanconi kepada mitomycin C dan untuk mengkaji peranan apoptosis dalam situasi ini. Mitomycin C wujud dalam keadaan tidak aktif dan sebagai oksida. Banyak enzim dalam sel boleh memangkinkan kehilangan satu elektron dalam molekul mitomycin C, yang menjadi sangat aktif. Pada kepekatan oksigen yang rendah, yang wujud dalam sel garisan sel hipoksik, mitomycin C bertindak balas dengan DNA dan membawa kepada pembentukan pautan silang. Walau bagaimanapun, pada kepekatan oksigen yang tinggi, yang tipikal untuk kultur sel normal, mitomycin C dioksidakan secara berlebihan oleh oksigen untuk membentuk radikal bebas oksigen, dan keupayaannya untuk memaut silang DNA berkurangan dengan ketara. Kajian apoptosis menggunakan sistem penyelidikan khas telah menunjukkan bahawa pada kepekatan oksigen yang rendah (5%) tidak terdapat perbezaan dalam keterukan apoptosis dalam sel normal dan sel pesakit dengan anemia Fanconi. Walau bagaimanapun, pada kepekatan oksigen yang tinggi (20%),yang menggalakkan pembentukan radikal bebas di bawah pengaruh mitomycin C, apoptosis dalam sel pesakit dengan anemia Fanconi lebih ketara dan berbeza secara kualitatif daripada sel normal.

Dalam anemia Blackfan-Diamond, telah ditetapkan bahawa penyakit ini tidak dikaitkan dengan sama ada kehilangan keupayaan persekitaran mikro untuk menyokong erythropoiesis atau dengan tindak balas imun terhadap prekursor erythroid (kajian yang menyokong hipotesis ini telah menunjukkan alloimunisasi yang bergantung kepada transfusi). Hipotesis yang paling mungkin untuk perkembangan anemia Blackfan-Diamond ialah kecacatan intrasel dalam mekanisme transduksi isyarat atau faktor transkripsi pada peringkat hematopoiesis awal (prekursor erythroid terawal atau sel stem pluripotent). Perubahan sedemikian boleh membawa kepada peningkatan sensitiviti sel erythroid kepada apoptosis: apabila dikultur secara in vitro tanpa erythropoietin, sel tersebut memasuki kematian sel terprogram lebih cepat daripada sel normal daripada individu kumpulan kawalan.

Genetik anemia Blackfan-Diamond: lebih daripada 75% kes adalah sporadis, 25% pesakit mempunyai mutasi pada gen yang terletak pada kromosom 19ql3, mengekod protein ribosom S19. Akibat mutasi ini adalah perkembangan anemia Blackfan-Diamond. Mutasi gen ditemui dalam kedua-dua kes anemia sporadis dan keluarga, apabila beberapa pesakit dengan anemia ini diperhatikan dalam satu keluarga. Kes-kes keluarga termasuk warisan dominan anemia yang jelas dalam proband dan pada salah seorang ibu bapa atau berlakunya anomali dalam adik-beradik yang dilahirkan satu demi satu; kemungkinan jenis pewarisan autosomal resesif dan berkait-X tidak boleh dikecualikan. Anomali rawak ditemui pada kebanyakan pesakit dengan anemia Blackfan-Diamond, contohnya, anomali kromosom 1 dan 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]