Patogenesis jangkitan HIV / AIDS

Setiap jenis virus menjejaskan jenis sel tertentu. Keupayaan virus untuk menembusi sel ditentukan oleh kehadiran reseptor untuk virus tertentu pada sel sasaran, serta keupayaan genom virus untuk berintegrasi ke dalam genom sel. Adalah diketahui bahawa sel boleh mempunyai reseptor untuk jenis virus yang berbeza, dan reseptor untuk virus tertentu boleh berada pada sel dari jenis yang berbeza.

Reseptor untuk HIV ialah antigen pembezaan CD4, serta komponen bukan spesifik yang tidak bergantung pada kehadiran CD4. CD4 ialah glikoprotein dengan berat molekul 55,000, struktur serupa dengan bahagian imunoglobulin tertentu. Protein virus gp 120 mempunyai struktur yang sama, yang menentukan keupayaan HIV untuk menembusi sel. Tahap kerosakan sel yang mengandungi reseptor CD4 bergantung kepada ketumpatan reseptor ini pada membran sel. Ketumpatan mereka adalah tertinggi pada subpopulasi T-helper limfosit, yang menentukan patogenesis penyakit. Sebagai tambahan kepada reseptor utama untuk HIV-1 - CD4 - terdapat beberapa reseptor bersama, khususnya, reseptor kemokin, yang diperlukan untuk HIV menembusi sel. Kira-kira 40 protein serupa telah diasingkan pada manusia, mereka dibahagikan kepada alfa dan beta kemokin. Pada tahun 1995, makmal Gallo mengasingkan kemokin daripada limfosit CD8 dan dua protein daripada makrofaj. Pada tahun 1996, Berger menemui coreceptor untuk HIV, dipanggil CXCR4. Pada tahun 1996, satu lagi coreceptor untuk HIV 1, CCR5, telah ditemui. Didapati bahawa orang yang mempunyai hubungan jangka panjang dengan orang yang dijangkiti HIV dan tidak dijangkiti mempunyai mutasi pada reseptor CCR5.

Tubuh manusia mengandungi beberapa sel imunokompeten, somatik dan lain-lain yang mempunyai reseptor untuk HIV.

Sampul HIV mengandungi protein histokompatibiliti manusia kelas pertama dan kedua, jadi penembusan virus ke dalam badan tidak menyebabkan reaksi penolakan. Dengan bantuan glikoprotein gр120, virus dipasang pada permukaan sel sasaran, dan glikoprotein gр41 memastikan gabungan sampul virus dengan membran sel sasaran. RNA untaian dua virus menembusi sel, di mana enzim reverse transcriptase mensintesis DNA proviral untai tunggal. Kemudian DNA bertali dua terbentuk, yang dimasukkan ke dalam DNA sel dengan bantuan integrase. DNA virus menjadi matriks dari mana RNA disalin, memasang zarah virus baharu.

Kitaran Berjangkit HIV

Penembusan HIV paling kerap berlaku melalui membran mukus sistem urogenital. Virus ini menembusi ke dalam sel dendritik interstisial yang mengekspresikan CD4 yang terletak di epitelium serviks-vagina, serta ke dalam nodus limfa cincin limfoid pharyngeal dalam kes seks oral.

Jenis sel yang terjejas oleh HIV

Sel Tchp	Tisu dan organ
T-limfosit, makrofaj	Darah
Sel Lagerhans	Kulit
Sel dermis folikel	Nodus limfa
Makrofaj alveolar	Paru-paru
Sel epitelium	Usus besar, buah pinggang
Sel serviks	Serviks
Sel oligodendroglia	Otak

Walau bagaimanapun, manifestasi klinikal jangkitan HIV primer terutamanya disebabkan oleh subpopulasi virus yang menembusi makrofaj. Tropisme HIV kepada makrofaj ditentukan oleh interaksi gр120 dengan molekul CCR5 yang terdapat dalam kompleks reseptor kemokin makrofaj. Subpopulasi virus ini sewajarnya dipanggil R5 berbeza dengan X4, yang berinteraksi dengan reseptor CXCR4 T-limfosit. Sel yang dijangkiti HIV bergabung dengan sel T CD4+, membawa kepada penyebaran virus ke nodus limfa serantau, di mana virus itu dikesan selepas 2 hari, dan melalui peredaran sistemik ke organ yang jauh (otak, limpa dan nodus limfa) selepas 3 hari berikutnya selepas jangkitan.

Mukosa usus juga merupakan pintu masuk yang berpotensi untuk jangkitan, seperti yang ditunjukkan dalam beberapa kajian yang menunjukkan pemusnahan sel CD4 yang terletak di mukosa usus, yang membawa kepada kehilangan sel T awal yang lebih tidak seimbang dalam saluran gastrousus berbanding dengan darah periferi.

Viremia dalam model haiwan pentadbiran intravaginal virus diperhatikan antara 5 dan 30 hari jangkitan, memuncak pada seroconversion. Kajian terbaru menggunakan RT-PCR sensitif kepada 4 salinan/ml menunjukkan bahawa tempoh peningkatan pesat dalam viral load didahului oleh 9-25 hari peredaran virus dos rendah (<100 salinan/ml) dalam 23 daripada 69 kes.

Secara imunopatogenetik, jangkitan HIV menunjukkan dirinya terutamanya oleh kekurangan pautan T- dan B sistem imun. Pengaktifan poliklonal B-limfosit membawa, di satu pihak, kepada hipergammaglobulinemia, dan sebaliknya, kepada kelemahan keupayaan mereka untuk menghasilkan antibodi peneutral virus. Bilangan kompleks imun yang beredar meningkat, antibodi kepada limfosit muncul, yang seterusnya mengurangkan bilangan CD4+ T-limfosit. Proses autoimun berlaku.

Jumlah kepekatan imunoglobulin serum meningkat, tetapi ketidakseimbangan dalam tahap subkelas imunoglobulin didedahkan. Oleh itu, kandungan IgG1 dan IgG3 pada pesakit meningkat, dan kepekatan IgG2 dan IgG4 berkurangan dengan ketara. Nampaknya, penurunan tahap IgG2 dikaitkan dengan kerentanan tinggi pesakit kepada staphylococci, pneumococci, dan Haemophilus influenzae.

Oleh itu, kerosakan kepada sistem imun dalam jangkitan HIV adalah sistemik, ditunjukkan oleh penindasan mendalam terhadap T- dan B-link imuniti selular. Semasa perkembangan jangkitan HIV, terdapat perubahan tetap dalam hipersensitiviti segera dan tertunda, imuniti humoral dan faktor pertahanan tidak spesifik, aktiviti fungsi limfosit dan monosit/makrofaj.

Tahap imunoglobulin serum, kompleks imun yang beredar, dan produk katabolisme reseptor selular meningkat, dan perubahan ciri dalam asid nukleik sel imunokompeten dan aktiviti enzim kitaran metabolik utama di dalamnya berlaku.

Pada pesakit dengan kekurangan limfosit CD4+, kekurangan fungsi limfosit CD8+, sel NK, dan neutrofil meningkat dalam dinamik penyakit. Gangguan status imun secara klinikal ditunjukkan oleh sindrom berjangkit, alergi, autoimun dan limfoproliferatif. Semua ini menentukan gambaran klinikal jangkitan HIV secara keseluruhan.

Pada peringkat awal penyakit, badan menghasilkan antibodi peneutral virus yang menyekat virus yang beredar secara bebas, tetapi tidak bertindak ke atas virus yang berada dalam sel (provirus). Lama kelamaan (biasanya selepas 5-6 tahun), keupayaan perlindungan sistem imun berkurangan, dan virus terkumpul dalam darah.

Kesan cytopathic HIV membawa kepada kerosakan kepada sel darah, saraf, kardiovaskular, muskuloskeletal, endokrin dan sistem lain, yang menentukan perkembangan kegagalan organ berbilang, yang dicirikan oleh perkembangan manifestasi klinikal dan perkembangan stabil jangkitan HIV.

Kerentanan kepada HIV pada manusia adalah sejagat dan ditentukan oleh polimorfisme geno- dan fenotip individu, yang boleh nyata dalam mengehadkan kemungkinan jangkitan HIV dan dalam mempercepatkan atau mengurangkan kadar perkembangan gejala klinikal jangkitan. Perbezaan antara kaum dalam dinamik jangkitan dan perkembangan jangkitan HIV telah dikenalpasti. Wakil kaum Negroid paling terdedah kepada HIV, orang Eropah kurang terdedah, dan Mongoloid paling kurang terdedah.

Tempoh inkubasi jangkitan HIV berlangsung dari 2 minggu hingga 6 bulan atau lebih, selepas itu dalam 50-70% daripada kes tempoh manifestasi klinikal utama berlaku dalam bentuk sindrom virus umum: demam (96%), limfadenopati (74%), ruam erythematous-maculopapular pada muka, batang, anggota badan (70%), myalgia (70%). Gejala lain seperti cirit-birit, sakit kepala, loya, muntah, pembesaran hati dan limpa adalah kurang biasa. Gejala neurologi berlaku pada kira-kira 12% pesakit dan dicirikan oleh perkembangan meningoensefalitis atau meningitis aseptik.

Fasa akut jangkitan HIV berlangsung dari beberapa hari hingga 2 bulan dan selalunya kekal tidak dikenali kerana persamaan manifestasinya dengan gejala influenza dan jangkitan biasa yang lain. Di samping itu, dalam sesetengah pesakit ia adalah asimtomatik. Secara mikrobiologi, tempoh ini dicirikan oleh peningkatan progresif dalam beban virus dalam darah, tisu periferi dan cecair yang dirembes, melebihi, menurut penyelidikan, 10 ⁸ salinan / ml. Dari segi epidemiologi, tempoh jangkitan HIV primer adalah berbahaya kedua-duanya disebabkan oleh infektiviti tinggi cecair biologi badan (darah, sperma, air liur, rembesan mukus), dan kerana kekurangan maklumat pembawa jangkitan, yang terus menjalani gaya hidup "berisiko tinggi". Penentuan RNA HIV dengan kaedah tindak balas rantai polimerase membolehkan pengesahan diagnosis. Antibodi kepada HIV mungkin tidak dapat dikesan dalam tempoh ini; mereka muncul 1 bulan selepas jangkitan pada 90-95% orang yang dijangkiti, selepas 6 bulan dalam baki 5-9%, dan pada tarikh kemudian dalam 0.5-1%.

Tempoh seterusnya jangkitan HIV dicirikan oleh kegigihan virus dalam badan akibat integrasi ke dalam genom sel yang terjejas. Pada peringkat ini, perkembangan imuniti khusus virus berlaku terutamanya disebabkan oleh CD8 + limfosit sitotoksik dan disertai dengan penurunan 100-1000 kali ganda dalam kandungan RNA virus dalam edaran ke titik keseimbangan dan penyelesaian gejala virus akut pada pesakit sehingga 6 bulan. Lebih jarang, selepas jangkitan akut, peringkat limfadenopati umum berterusan (PGL) bermula, dan dalam kes luar biasa penyakit itu serta-merta berkembang ke peringkat AIDS.

PGL dicirikan oleh pembesaran nodus limfa dalam dua atau lebih kumpulan sehingga 1 cm atau lebih pada orang dewasa dan sehingga 0.5 cm pada kanak-kanak (kecuali nodus limfa inguinal pada orang dewasa), berterusan selama sekurang-kurangnya 3 bulan. Nodus limfa serviks, oksipital, dan axillary paling kerap membesar.

Secara klinikal, dua varian perjalanan semula jadi jangkitan HIV dibezakan: progresif tipikal dan tidak progresif jangka panjang. Dalam kumpulan pertama, dengan perjalanan semula jadi penyakit, penurunan progresif dalam sel T diperhatikan, yang seterusnya mengganggu perkembangan tindak balas antivirus.

Kumpulan kedua secara tidak rasmi termasuk individu yang dijangkiti HIV yang telah dijangkiti sekurang-kurangnya 8 tahun yang lalu, tetapi mempunyai kiraan CD4 melebihi 500/cm3 dan tidak menerima terapi antiretroviral. Ciri tersendiri sitologi kumpulan pesakit ini ialah kehadiran tindak balas proliferatif T-pembantu khusus HIV.

Kajian terbaru mengenai tindak balas kepada jangkitan primer telah menunjukkan bahawa terapi awal selepas seroconversion menghasilkan peningkatan 10-20 kali ganda dalam bilangan CD38+ yang sangat diaktifkan dan sel CD4T Ki-67+ yang membiak yang mengekspresikan reseptor chemokine CCR5. Sel-sel ini juga secara aktif merembeskan gamma interferon sebagai tindak balas kepada rangsangan oleh antigen HIV. Apabila terapi dimulakan lewat, HIV berjaya memusnahkan populasi prekursor sel-sel ini, yang membawa kepada penurunan mendadak dalam tindak balas antivirus dan ketidakupayaan untuk memulihkannya.

Beberapa kajian juga telah menggambarkan kehadiran populasi orang yang tahan terhadap jangkitan HIV walaupun terdedah kepada virus itu secara berterusan. Ujian genetik telah menunjukkan bahawa terdapat 9 gen yang berpotensi dikaitkan dengan rintangan HIV. Antaranya, 4 dikaitkan dengan fungsi sel T, termasuk gen CCR2, CCR5, MIP1A, IL-2. Kajian terhadap alel CCR5d32, yang mengandungi penghapusan nukleotida dalam reseptor HIV utama, telah menunjukkan penurunan kepekaan terhadap virus, membawa kepada perkembangan yang lebih perlahan dan, dengan itu, pembentukan imuniti sel T yang berjaya terhadap virus.

Mengikuti peringkat ini, jumlah tempoh yang boleh berbeza-beza dari 2-3 hingga 10-15 tahun, fasa kronik gejala jangkitan HIV bermula, yang dicirikan oleh pelbagai jangkitan asal virus, bakteria, dan kulat, yang masih agak baik dan lega oleh agen terapeutik konvensional. Penyakit berulang saluran pernafasan atas berlaku - otitis, sinusitis, tracheobronchitis; lesi kulit dangkal - bentuk mukokutaneus tempatan herpes simplex berulang, herpes zoster berulang, kandidiasis membran mukus, dermatomycosis, seborrhea.

Kemudian perubahan ini menjadi lebih mendalam, tidak bertindak balas terhadap kaedah rawatan standard, dan menjadi berlarutan. Pesakit menurunkan berat badan, mengalami demam, berpeluh malam, dan cirit-birit.

Dengan latar belakang peningkatan imunosupresi, penyakit progresif yang teruk berkembang yang tidak berlaku pada orang yang mempunyai sistem imun yang berfungsi normal. WHO telah mendefinisikan penyakit ini sebagai jangkitan AIDS atau oportunistik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]