Sintesis, rembesan dan metabolisme hormon kortikal adrenal

Perbezaan antara struktur kimia sebatian steroid utama yang disintesis dalam kelenjar adrenal turun kepada ketepuan atom karbon yang tidak sama dan kehadiran kumpulan tambahan. Untuk menetapkan hormon steroid, bukan sahaja tatanama kimia sistematik (selalunya agak rumit) digunakan, tetapi juga nama remeh.

Struktur awal untuk sintesis hormon steroid ialah kolesterol. Jumlah steroid yang dihasilkan bergantung kepada aktiviti enzim yang memangkinkan peringkat individu bagi transformasi yang sepadan. Enzim ini disetempatkan dalam pelbagai pecahan sel - mitokondria, mikrosom dan sitosol. Kolesterol yang digunakan untuk sintesis hormon steroid terbentuk dalam kelenjar adrenal sendiri daripada asetat dan sebahagiannya memasuki kelenjar dengan molekul lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) atau lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL), disintesis dalam hati. Sumber kolesterol yang berbeza dalam sel ini digerakkan secara berbeza dalam keadaan yang berbeza. Oleh itu, peningkatan dalam pengeluaran hormon steroid di bawah keadaan rangsangan akut ACTH dipastikan dengan penukaran sejumlah kecil kolesterol bebas yang terbentuk hasil daripada hidrolisis ester ini. Pada masa yang sama, sintesis kolesterol daripada asetat juga meningkat. Dengan rangsangan korteks adrenal yang berpanjangan, sintesis kolesterol, sebaliknya, berkurangan, dan sumber utamanya menjadi lipoprotein plasma (terhadap latar belakang peningkatan bilangan reseptor LDL). Dengan abetalipoproteinemia (ketiadaan LDL), kelenjar adrenal bertindak balas terhadap ACTH dengan pembebasan kortisol yang lebih kecil daripada biasa.

Dalam mitokondria, kolesterol ditukar kepada pregnenolone, yang merupakan prekursor semua hormon steroid vertebrata. Sintesisnya adalah proses pelbagai peringkat. Ia mengehadkan kadar biosintesis steroid adrenal dan tertakluk kepada peraturan (oleh ACTH, angiotensin II, dan kalium, lihat di bawah). Di zon berbeza korteks adrenal, pregnenolone mengalami pelbagai transformasi. Dalam zona glomerulosa, ia ditukar terutamanya kepada progesteron dan kemudian kepada 11-deoxycorticosterone (DOC), dan dalam zona fasciculata, kepada 17a-oxypregnenolone, yang berfungsi sebagai prekursor kortisol, androgen, dan estrogen. Dalam laluan sintesis kortisol, 17a-hydroxyprogesterone terbentuk daripada 17a-hydroxypregnenolone, yang dihidroksilasi secara berurutan oleh 21- dan 11 beta-hydroxylases menjadi 11-deoxycortisol (cortexolone, atau sebatian S), dan kemudian (dalam mitokondria (atau sebatian Fcortisone)).

Produk utama zona glomerulosa korteks adrenal ialah aldosteron, laluan sintesis yang merangkumi peringkat pertengahan pembentukan progesteron, DOC, kortikosteron (sebatian B) dan 18-hydroxycorticosterone. Yang terakhir, di bawah tindakan mitokondria 18-hydroxysteroid dehydrogenase, memperoleh kumpulan aldehid. Enzim ini hanya terdapat dalam zona glomerulosa. Sebaliknya, ia tidak mempunyai 17a-hydroxylase, yang menghalang pembentukan kortisol dalam zon ini. DOC boleh disintesis dalam ketiga-tiga zon korteks, tetapi jumlah terbesar dihasilkan dalam zona fasciculata.

Antara produk rembesan zon fasciculate dan reticular terdapat juga steroid C-19 dengan aktiviti androgenik: dehydroepiandrosterone (DHEA), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S), androstenedione (dan 11beta-analognya) dan testosteron. Kesemuanya terbentuk daripada 17a-oxypregnenolone. Dari segi kuantitatif, androgen utama kelenjar adrenal ialah DHEA dan DHEA-S, yang boleh ditukar menjadi satu sama lain dalam kelenjar. DHEA disintesis dengan penyertaan 17a-hydroxylase, yang tidak terdapat dalam zon glomerular. Aktiviti androgenik steroid adrenal adalah terutamanya disebabkan oleh keupayaan mereka untuk ditukar kepada testosteron. Kelenjar adrenal sendiri menghasilkan sangat sedikit bahan ini, serta estrogen (estrone dan estradiol). Walau bagaimanapun, androgen adrenal boleh berfungsi sebagai sumber estrogen yang terbentuk dalam lemak subkutan, folikel rambut, dan kelenjar susu. Di zon janin korteks adrenal, aktiviti dehidrogenase 3beta-hydroxysteroid tidak hadir, dan oleh itu produk utama adalah DHEA dan DHEA-S, yang ditukar dalam plasenta menjadi estrogen, menyediakan 90% pengeluaran estriol dan 50% estradiol dan estrone dalam badan ibu.

Hormon steroid korteks adrenal terikat kepada protein plasma dengan cara yang berbeza. Bagi kortisol, 90-93% daripada hormon yang terdapat dalam plasma terikat. Kira-kira 80% daripada pengikatan ini disebabkan oleh globulin pengikat kortikosteroid tertentu (transcortin), yang mempunyai pertalian tinggi untuk kortisol. Sebilangan kecil hormon terikat kepada albumin dan jumlah yang sangat kecil kepada protein plasma lain.

Transcortin disintesis dalam hati. Ia adalah protein glikosilasi dengan berat molekul relatif kira-kira 50,000, mengikat sehingga 25 μg% kortisol dalam orang yang sihat. Oleh itu, pada kepekatan hormon yang tinggi, tahap kortisol bebas tidak lagi berkadar dengan jumlah kandungannya dalam plasma. Oleh itu, pada jumlah kepekatan kortisol dalam plasma sebanyak 40 μg%, kepekatan hormon bebas (kira-kira 10 μg%) akan menjadi 10 kali lebih tinggi daripada pada jumlah tahap kortisol sebanyak 10 μg%. Sebagai peraturan, transcortin, kerana pertalian terbesar untuk kortisol, hanya mengikat steroid ini, tetapi pada akhir kehamilan, sebanyak 25% daripada steroid yang terikat oleh transcortin diwakili oleh progesteron. Sifat steroid dalam kombinasi dengan transcortin juga mungkin berubah dalam hiperplasia adrenal kongenital, apabila steroid menghasilkan sejumlah besar kortikosteron, progesteron, 11-deoxycortisol, DOC, dan 21-deoxycortisol. Kebanyakan glukokortikoid sintetik terikat lemah kepada transkortin. Tahapnya dalam plasma dikawal oleh pelbagai faktor (termasuk hormon). Oleh itu, estrogen meningkatkan kandungan protein ini. Hormon tiroid mempunyai sifat yang sama. Peningkatan tahap transcortin dicatatkan dalam diabetes mellitus dan beberapa penyakit lain. Sebagai contoh, perubahan hati dan buah pinggang (nefrosis) disertai dengan penurunan kandungan transcortin dalam plasma. Sintesis transcortin juga boleh dihalang oleh glucocorticoids. Turun naik yang ditentukan secara genetik dalam tahap protein ini biasanya tidak disertai dengan manifestasi klinikal hiper- atau hipokortisisme.

Tidak seperti kortisol dan beberapa steroid lain, aldosteron tidak berinteraksi secara khusus dengan protein plasma. Ia hanya terikat sangat lemah kepada albumin dan transkortin, serta kepada eritrosit. Di bawah keadaan fisiologi, hanya kira-kira 50% daripada jumlah keseluruhan hormon terikat kepada protein plasma, dengan 10% daripadanya dikaitkan dengan transcortin. Oleh itu, dengan peningkatan tahap kortisol dan ketepuan lengkap transcortin, tahap aldosteron bebas mungkin berubah secara tidak ketara. Ikatan aldosteron dengan transcortin lebih kuat daripada protein plasma lain.

Androgen adrenal, dengan pengecualian testosteron, mengikat terutamanya kepada albumin, dan agak lemah. Testosteron, sebaliknya, hampir sepenuhnya (98%) berinteraksi secara khusus dengan globulin pengikat testosteron-estradiol. Kepekatan yang terakhir dalam plasma meningkat di bawah pengaruh estrogen dan hormon tiroid dan berkurangan di bawah pengaruh testosteron dan STH.

Steroid hidrofobik ditapis oleh buah pinggang, tetapi hampir keseluruhannya (95% kortisol dan 86% aldosteron) diserap semula dalam tubulus. Perkumuhan mereka dengan air kencing memerlukan transformasi enzimatik yang meningkatkan keterlarutannya. Mereka terutamanya dikurangkan kepada peralihan kumpulan keton kepada kumpulan karboksil dan C-21 kepada bentuk berasid. Kumpulan hidroksil dapat berinteraksi dengan asid glukuronik dan sulfurik, yang meningkatkan lagi keterlarutan air steroid. Di antara banyak tisu di mana metabolisme mereka berlaku, tempat yang paling penting diduduki oleh hati, dan semasa kehamilan - plasenta. Sesetengah steroid yang dimetabolismekan memasuki kandungan usus, dari mana ia boleh diserap semula tidak berubah atau diubah suai.

Kortisol hilang dari darah dengan separuh hayat 70-120 minit (bergantung kepada dos yang diberikan). Kira-kira 70% daripada hormon berlabel memasuki air kencing setiap hari; 90% daripada hormon ini dikumuhkan dengan air kencing dalam masa 3 hari. Kira-kira 3% terdapat dalam najis. Kortisol yang tidak berubah membentuk kurang daripada 1% daripada sebatian berlabel yang dikumuhkan. Peringkat penting pertama kemerosotan hormon ialah pemulihan tidak boleh balik ikatan berganda antara atom karbon ke-4 dan ke-5. Tindak balas ini menghasilkan 5 kali lebih banyak 5a-dihydrocortisol daripada bentuk 5betanya. Di bawah tindakan 3-hydroxysteroid cehydrogenase, sebatian ini dengan cepat ditukar kepada tetrahydrocortisol. Pengoksidaan kumpulan 11beta-hidroksil kortisol membawa kepada pembentukan kortison. Pada dasarnya, transformasi ini boleh diterbalikkan, tetapi disebabkan oleh jumlah kortison yang lebih kecil yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal, ia beralih ke arah pembentukan sebatian tertentu ini. Metabolisme kortison seterusnya berlaku seperti kortisol dan melalui peringkat dihidro dan tetrahidroform. Oleh itu, nisbah antara dua bahan ini dalam air kencing juga dipelihara untuk metabolitnya. Kortisol, kortison dan derivatif tetrahidronya boleh mengalami transformasi lain, termasuk pembentukan kortol dan kortolones, asid kortolik dan kortolik (pengoksidaan pada kedudukan ke-21) dan pengoksidaan rantai sisi pada kedudukan ke-17. Metabolit β-hidroksilasi kortisol dan steroid lain juga boleh dibentuk. Pada kanak-kanak, serta dalam beberapa keadaan patologi, laluan metabolisme kortisol ini memperoleh kepentingan utama. 5-10% daripada metabolit kortisol ialah C-19, 11-hidroksi dan 17-ketosteroid.

Separuh hayat aldosteron dalam plasma tidak melebihi 15 minit. Ia hampir sepenuhnya diekstrak oleh hati dalam satu laluan darah, dan kurang daripada 0.5% daripada hormon asli ditemui dalam air kencing. Kira-kira 35% daripada aldosteron diekskresikan sebagai tetrahydroaldosteron glucuronide, dan 20% sebagai aldosteron glucuronide. Metabolit ini dipanggil asid-labil, atau 3-oxo-conjugate. Sebahagian daripada hormon ditemui dalam air kencing sebagai 21-deoxytetrahydroaldosterone, yang terbentuk daripada tetrahydroaldosterone yang dikumuhkan dengan hempedu di bawah pengaruh flora usus dan diserap semula ke dalam darah.

Lebih daripada 80% androstenedione dan hanya kira-kira 40% testosteron disingkirkan dalam satu laluan darah melalui hati. Kebanyakan konjugat androgen memasuki air kencing. Sebilangan kecil daripadanya dikumuhkan melalui usus. DHEA-S boleh dikumuhkan tidak berubah. DHEA dan DHEA-S mampu metabolisme selanjutnya melalui hidroksilasi pada kedudukan 7 dan 16 atau penukaran kumpulan 17-keto kepada kumpulan 17-hidroksi. DHEA juga tidak dapat diubah menjadi androstenedione. Yang terakhir boleh ditukar menjadi testosteron (terutamanya di luar hati), serta menjadi androsteron dan etiocholanolone. Pengurangan selanjutnya steroid ini membawa kepada pembentukan androstanediol dan etiocholandiol. Testosteron dalam tisu sasaran ditukar kepada 5a-dihydrotestosterone, yang tidak dapat dipulihkan tidak aktif, bertukar kepada 3a-androstanediol, atau boleh diterbalikkan kepada 5a-androstenedione. Kedua-dua bahan ini boleh diubah menjadi androsteron. Setiap metabolit yang disenaraikan mampu membentuk glukuronida dan sulfat. Pada lelaki, testosteron dan androstenedione hilang dari plasma 2-3 kali lebih cepat daripada pada wanita, yang mungkin dijelaskan oleh kesan steroid seks pada tahap protein pengikat testosteron-estradiol dalam plasma.

Kesan fisiologi hormon korteks adrenal dan mekanisme tindakannya

Sebatian yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal mempengaruhi banyak proses metabolik dan fungsi badan. Nama - gluko- dan mineralokortikoid - menunjukkan bahawa mereka melaksanakan fungsi penting dalam mengawal pelbagai aspek metabolisme.

Glukokortikoid berlebihan meningkatkan pembentukan glikogen dan pengeluaran glukosa oleh hati dan mengurangkan pengambilan dan penggunaan glukosa oleh tisu periferi. Ini mengakibatkan hiperglikemia dan penurunan toleransi glukosa. Sebaliknya, kekurangan glukokortikoid mengurangkan pengeluaran glukosa hepatik dan meningkatkan sensitiviti insulin, yang boleh menyebabkan hipoglikemia. Kesan glukokortikoid adalah bertentangan dengan insulin, yang rembesannya meningkat dalam keadaan hiperglikemia steroid. Ini membawa kepada normalisasi tahap glukosa darah puasa, walaupun toleransi karbohidrat terjejas mungkin berterusan. Dalam diabetes mellitus, glukokortikoid berlebihan memburukkan toleransi glukosa terjejas dan meningkatkan keperluan badan untuk insulin. Dalam penyakit Addison, kurang insulin dikeluarkan sebagai tindak balas kepada pengambilan glukosa (disebabkan oleh peningkatan kecil dalam paras gula dalam darah), jadi kecenderungan ke arah hipoglikemia dapat dikurangkan dan paras gula puasa biasanya kekal normal.

Rangsangan pengeluaran glukosa hepatik di bawah pengaruh glukokortikoid dijelaskan oleh tindakan mereka terhadap proses glukoneogenesis dalam hati, pembebasan substrat glukoneogenesis dari tisu periferal dan kesan glukoneogenik hormon lain. Oleh itu, dalam haiwan adrenalektomi yang diberi makan dengan baik, glukoneogenesis basal dipelihara, tetapi keupayaannya untuk meningkat di bawah pengaruh glukagon atau katekolamin hilang. Dalam haiwan atau haiwan yang lapar dengan diabetes mellitus, adrenalektomi membawa kepada penurunan keamatan glukoneogenesis, yang dipulihkan dengan pengenalan kortisol.

Di bawah pengaruh glukokortikoid, hampir semua peringkat glukoneogenesis diaktifkan. Steroid ini meningkatkan sintesis keseluruhan protein dalam hati dengan peningkatan dalam pembentukan beberapa transaminase. Walau bagaimanapun, peringkat glukoneogenesis yang paling penting untuk tindakan glukokortikoid nampaknya berlaku selepas tindak balas transaminasi, pada tahap fungsi phosphoenolpyruvate carboxykinase dan glukosa-6-fosfat dehidrogenase, aktiviti yang meningkat dengan kehadiran kortisol.

Dalam otot, tisu adiposa dan limfoid, steroid bukan sahaja menghalang sintesis protein, tetapi juga mempercepatkan pecahannya, yang membawa kepada pembebasan asid amino ke dalam darah. Pada manusia, kesan akut glukokortikoid ditunjukkan oleh peningkatan selektif dan ketara dalam kandungan asid amino rantai bercabang dalam plasma. Dengan tindakan steroid yang berpanjangan, hanya tahap alanin yang meningkat. Dengan latar belakang kelaparan, tahap asid amino meningkat hanya sebentar. Kesan pantas glukokortikoid mungkin dijelaskan oleh tindakan anti-insulin mereka, dan pembebasan selektif alanin (substrat utama glukoneogenesis) adalah disebabkan oleh rangsangan langsung proses transaminasi dalam tisu. Di bawah pengaruh glukokortikoid, pembebasan gliserol dari tisu adiposa (disebabkan oleh rangsangan lipolisis) dan laktat dari otot juga meningkat. Pecutan lipolisis membawa kepada peningkatan aliran asid lemak bebas ke dalam darah, yang, walaupun ia tidak berfungsi sebagai substrat langsung untuk glukoneogenesis, dengan menyediakan proses ini dengan tenaga, menjimatkan substrat lain yang boleh ditukar menjadi glukosa.

Kesan penting glukokortikoid dalam sfera metabolisme karbohidrat juga adalah perencatan penyerapan glukosa dan penggunaan oleh tisu periferi (terutamanya adiposa dan limfoid). Kesan ini boleh nyata lebih awal daripada rangsangan glukoneogenesis, yang mana, selepas pengenalan kortisol, glikemia meningkat walaupun tanpa peningkatan pengeluaran glukosa oleh hati. Terdapat juga data mengenai rangsangan rembesan glukagon dan perencatan rembesan insulin oleh glukokortikoid.

Pengagihan semula lemak badan yang diperhatikan dalam sindrom Itsenko-Cushing (deposit pada leher, muka dan batang dan hilang pada anggota badan) mungkin dikaitkan dengan sensitiviti yang tidak sama rata pelbagai depot lemak kepada steroid dan insulin. Glukokortikoid memudahkan tindakan lipolitik hormon lain (hormon somatotropik, katekolamin). Kesan glukokortikoid pada lipolisis dimediasi oleh perencatan penyerapan glukosa dan metabolisme dalam tisu adiposa. Akibatnya, jumlah gliserol yang diperlukan untuk pengesteran semula asid lemak berkurangan, dan lebih banyak asid lemak bebas memasuki darah. Yang terakhir menyebabkan kecenderungan untuk ketosis. Di samping itu, glukokortikoid secara langsung boleh merangsang ketogenesis dalam hati, yang terutama dinyatakan dalam keadaan kekurangan insulin.

Kesan glukokortikoid pada sintesis RNA dan protein tertentu telah dikaji secara terperinci untuk tisu individu. Walau bagaimanapun, mereka juga mempunyai kesan yang lebih umum dalam badan, yang datang kepada merangsang sintesis RNA dan protein dalam hati, menghalangnya, dan merangsang pecahannya dalam tisu periferi seperti otot, kulit, adiposa dan tisu limfoid, fibroblas, tetapi bukan otak atau jantung.

Glukokortikoid, seperti sebatian steroid lain, memberikan kesan langsungnya pada sel-sel badan dengan mula-mula berinteraksi dengan reseptor sitoplasma. Mereka mempunyai berat molekul kira-kira 90,000 dalton dan tidak simetri dan mungkin protein terfosforilasi. Setiap sel sasaran mengandungi dari 5,000 hingga 100,000 reseptor glukokortikoid sitoplasma. Perkaitan pengikatan protein ini dengan hormon hampir sama dengan kepekatan kortisol bebas dalam plasma. Ini bermakna ketepuan reseptor biasanya berkisar antara 10 hingga 70%. Terdapat korelasi langsung antara pengikatan steroid kepada reseptor sitoplasma dan aktiviti glukokortikoid hormon.

Interaksi dengan hormon menyebabkan perubahan konformasi (pengaktifan) reseptor, akibatnya 50-70% kompleks reseptor hormon mengikat ke kawasan tertentu kromatin nuklear (penerima) yang mengandungi DNA dan, mungkin, beberapa protein nuklear. Kawasan penerima hadir dalam sel dalam kuantiti yang banyak sehingga tidak pernah tepu sepenuhnya dengan kompleks reseptor hormon. Sesetengah penerima yang berinteraksi dengan kompleks ini menjana isyarat yang membawa kepada pecutan transkripsi gen tertentu dengan peningkatan seterusnya dalam tahap mRNA dalam sitoplasma dan peningkatan sintesis protein yang dikodkan oleh mereka. Protein sedemikian mungkin enzim (contohnya, yang terlibat dalam glukoneogenesis), yang akan menentukan tindak balas khusus kepada hormon. Dalam sesetengah kes, glukokortikoid mengurangkan tahap mRNA tertentu (contohnya, yang mengekodkan sintesis ACTH dan beta-endorphin). Kehadiran reseptor glukokortikoid dalam kebanyakan tisu membezakan hormon ini daripada steroid kelas lain, perwakilan tisu reseptor yang lebih terhad. Kepekatan reseptor glukokortikoid dalam sel mengehadkan magnitud tindak balas kepada steroid ini, yang membezakannya daripada hormon kelas lain (polipeptida, katekolamin), yang mana terdapat "lebihan" reseptor permukaan pada membran sel. Oleh kerana reseptor glukokortikoid dalam sel yang berbeza nampaknya sama, dan tindak balas kepada kortisol bergantung pada jenis sel, ekspresi gen tertentu di bawah pengaruh hormon ditentukan oleh faktor lain.

Baru-baru ini, data telah terkumpul mengenai kemungkinan tindakan glukokortikoid bukan sahaja melalui mekanisme transkripsi gen tetapi juga, sebagai contoh, dengan mengubah suai proses membran; walau bagaimanapun, kepentingan biologi kesan tersebut masih tidak jelas. Terdapat juga laporan tentang heterogeniti protein selular pengikat glucocorticoid, tetapi tidak diketahui sama ada kesemuanya adalah reseptor sebenar. Walaupun steroid kepunyaan kelas lain juga boleh berinteraksi dengan reseptor glukokortikoid, pertalian mereka untuk reseptor ini biasanya lebih rendah daripada protein selular tertentu yang menjadi pengantara kesan lain, khususnya mineralokortikoid.

Mineralocorticoids (aldosteron, kortisol, dan kadangkala DOC) mengawal homeostasis ion dengan mempengaruhi buah pinggang, usus, kelenjar air liur dan peluh. Kesan langsung mereka pada endothelium vaskular, jantung, dan otak tidak boleh diketepikan. Walau bagaimanapun, dalam apa jua keadaan, bilangan tisu dalam badan yang sensitif terhadap mineralokortikoid adalah jauh lebih kecil daripada bilangan tisu yang bertindak balas terhadap glukokortikoid.

Organ sasaran mineralokortikoid yang paling penting pada masa ini adalah buah pinggang. Kebanyakan kesan steroid ini dilokalkan dalam saluran pengumpul korteks, di mana ia menggalakkan peningkatan penyerapan semula natrium, serta rembesan kalium dan hidrogen (ammonium). Tindakan mineralokortikoid ini berlaku 0.5-2 jam selepas pentadbirannya, disertai dengan pengaktifan RNA dan sintesis protein, dan berterusan selama 4-8 jam. Dengan kekurangan mineralokortikoid, kehilangan natrium, pengekalan kalium, dan asidosis metabolik berkembang di dalam badan. Hormon berlebihan menyebabkan perubahan yang bertentangan. Di bawah pengaruh aldosteron, hanya sebahagian daripada natrium yang ditapis oleh buah pinggang diserap semula, jadi dalam keadaan beban garam, kesan hormon ini lebih lemah. Lebih-lebih lagi, walaupun dengan pengambilan natrium biasa, dalam keadaan aldosteron berlebihan, fenomena melarikan diri daripada tindakannya berlaku: penyerapan semula natrium dalam tubul renal proksimal berkurangan dan akhirnya perkumuhannya selaras dengan pengambilan. Kehadiran fenomena ini boleh menjelaskan ketiadaan edema dalam lebihan aldosteron kronik. Walau bagaimanapun, dalam edema asal jantung, hepatik atau buah pinggang, keupayaan tubuh untuk "melarikan diri" daripada tindakan mineralokortikoid hilang, dan hiperaldosteronisme sekunder berkembang dalam keadaan sedemikian memburukkan pengekalan cecair.

Berkenaan dengan rembesan kalium oleh tubulus buah pinggang, fenomena melarikan diri tidak hadir. Kesan aldosteron ini sebahagian besarnya bergantung pada pengambilan natrium dan menjadi jelas hanya dalam keadaan pengambilan natrium yang mencukupi dalam tubul renal distal, di mana kesan mineralokortikoid pada penyerapan semulanya ditunjukkan. Oleh itu, pada pesakit dengan kadar penapisan glomerular yang berkurangan dan peningkatan penyerapan semula natrium dalam tubulus renal proksimal (kegagalan jantung, nefrosis, sirosis hati), kesan kaliuretik aldosteron hampir tidak wujud.

Mineralocorticoids juga meningkatkan perkumuhan magnesium dan kalsium melalui kencing. Kesan ini, seterusnya, berkaitan dengan tindakan hormon pada dinamik natrium buah pinggang.

Kesan hemodinamik penting mineralokortikoid (khususnya, perubahan dalam tekanan darah) sebahagian besarnya dimediasi oleh tindakan buah pinggang mereka.

Mekanisme kesan selular aldosteron secara amnya sama dengan hormon steroid lain. Reseptor mineralokortikoid sitosolik terdapat dalam sel sasaran. Perkaitan mereka untuk aldosteron dan DOC jauh lebih besar daripada pertalian mereka untuk kortisol. Selepas interaksi dengan steroid yang telah menembusi sel, kompleks reseptor hormon mengikat kromatin nuklear, meningkatkan transkripsi gen tertentu dengan pembentukan mRNA tertentu. Tindak balas seterusnya, yang disebabkan oleh sintesis protein tertentu, mungkin terdiri daripada peningkatan bilangan saluran natrium pada permukaan apikal sel. Di samping itu, di bawah pengaruh aldosteron, nisbah NAD-H/NAD dan aktiviti beberapa enzim mitokondria (citrate synthetase, glutamat dehydrogenase, malate dehydrogenase, dan glutamat oxalacetate transaminase) yang mengambil bahagian dalam penjanaan tenaga biologi yang diperlukan untuk berfungsi dalam pam natrium distal tubulus buah pinggang. Kesan aldosteron pada aktiviti fosfolipase dan acyltransferase tidak boleh diketepikan, akibatnya komposisi fosfolipid membran sel dan pengangkutan ion berubah. Mekanisme tindakan mineralocorticoids pada rembesan kalium dan ion hidrogen dalam buah pinggang kurang dikaji.

Kesan dan mekanisme tindakan androgen dan estrogen adrenal dibincangkan dalam bab mengenai steroid seks.

Peraturan rembesan hormon oleh korteks adrenal

Pengeluaran glukokortikoid dan androgen adrenal dikawal oleh sistem hipotalamus-pituitari, manakala pengeluaran aldosteron dikawal terutamanya oleh sistem renin-angiotensin dan ion kalium.

Hipotalamus menghasilkan kortikoliberin, yang memasuki kelenjar pituitari anterior melalui saluran portal, di mana ia merangsang pengeluaran ACTH. Vasopressin mempunyai aktiviti yang serupa. Rembesan ACTH dikawal oleh tiga mekanisme: irama endogen pelepasan kortikoliberin, pelepasan yang disebabkan oleh tekanan, dan mekanisme maklum balas negatif, yang direalisasikan terutamanya oleh kortisol.

ACTH menyebabkan perubahan yang cepat dan tajam dalam korteks adrenal. Aliran darah dalam kelenjar dan sintesis kortisol meningkat dalam masa 2-3 minit selepas pentadbiran ACTH. Dalam beberapa jam, jisim kelenjar adrenal boleh berganda. Lipid hilang dari sel-sel zon fascicular dan reticular. Secara beransur-ansur, sempadan antara zon ini dilicinkan. Sel-sel zon fascicular menyerupai sel-sel zon retikular, yang mewujudkan kesan pengembangan tajam yang terakhir. Rangsangan jangka panjang ACTH menyebabkan kedua-dua hipertrofi dan hiperplasia korteks adrenal.

Peningkatan sintesis glukokortikoid (kortisol) adalah disebabkan oleh pecutan penukaran kolesterol kepada pregnenolone di zon fascicular dan reticular. Peringkat lain biosintesis kortisol mungkin juga diaktifkan, serta perkumuhannya ke dalam darah. Pada masa yang sama, sejumlah kecil produk perantaraan biosintesis kortisol memasuki darah. Dengan rangsangan korteks yang lebih lama, pembentukan jumlah protein dan RNA meningkat, yang membawa kepada hipertrofi kelenjar. Sudah selepas 2 hari, peningkatan jumlah DNA di dalamnya boleh direkodkan, yang terus berkembang. Dalam kes atrofi adrenal (seperti penurunan tahap ACTH), yang terakhir bertindak balas terhadap ACTH endogen dengan lebih perlahan: rangsangan steroidogenesis berlaku hampir sehari kemudian dan mencapai maksimum hanya pada hari ke-3 selepas permulaan terapi penggantian, dan nilai mutlak tindak balas dikurangkan.

Pada membran sel adrenal, tapak telah dijumpai yang mengikat ACTH dengan pertalian yang berbeza-beza. Bilangan tapak ini (reseptor) berkurangan pada tinggi dan meningkat pada kepekatan ACTH rendah ("downregulation"). Walau bagaimanapun, sensitiviti keseluruhan kelenjar adrenal kepada ACTH di bawah keadaan kandungannya yang tinggi bukan sahaja tidak berkurangan, tetapi, sebaliknya, meningkat. Ada kemungkinan ACTH di bawah keadaan sedemikian merangsang penampilan beberapa faktor lain, kesannya pada kelenjar adrenal "mengatasi" kesan downregulation. Seperti hormon peptida lain, ACTH mengaktifkan adenylate cyclase dalam sel sasaran, yang disertai dengan fosforilasi sejumlah protein. Walau bagaimanapun, kesan steroid ACTH boleh dimediasi oleh mekanisme lain, contohnya, dengan pengaktifan fosfolipase A2 A2 yang bergantung kepada _kalium. Walau apa pun, di bawah pengaruh ACTH, aktiviti esterase, membebaskan kolesterol daripada esternya, meningkat, dan kolesterol ester synthetase dihalang. Penangkapan lipoprotein oleh sel adrenal juga meningkat. Kemudian, kolesterol bebas pada protein pembawa memasuki mitokondria, di mana ia ditukar kepada pregnenolone. Kesan ACTH pada enzim metabolisme kolesterol tidak memerlukan pengaktifan sintesis protein. Di bawah pengaruh ACTH, penukaran kolesterol menjadi pregnenolone sendiri nampaknya dipercepatkan. Kesan ini tidak lagi ditunjukkan dalam keadaan perencatan sintesis protein. Mekanisme kesan trofik ACTH tidak jelas. Walaupun hipertrofi salah satu kelenjar adrenal selepas penyingkiran yang kedua pasti dikaitkan dengan aktiviti kelenjar pituitari, antiserum khusus kepada ACTH tidak menghalang hipertrofi tersebut. Selain itu, pengenalan ACTH sendiri dalam tempoh ini malah mengurangkan kandungan DNA dalam kelenjar hipertropik. In vitro, ACTH juga menghalang pertumbuhan sel adrenal.

Terdapat irama sirkadian rembesan steroid. Paras kortisol plasma mula meningkat beberapa jam selepas permulaan tidur malam, mencapai maksimum sejurus selepas bangun, dan jatuh pada waktu pagi. Pada sebelah petang dan sehingga petang, kandungan kortisol kekal sangat rendah. Turun naik ini ditindih oleh "letupan" episodik tahap kortisol, yang berlaku dengan berkala yang berbeza-beza - dari 40 minit hingga 8 jam atau lebih. Pelepasan sedemikian menyumbang kira-kira 80% daripada semua kortisol yang dirembeskan oleh kelenjar adrenal. Mereka disegerakkan dengan puncak ACTH dalam plasma dan, nampaknya, dengan pelepasan kortikoliberin hipotalamus. Pola pemakanan dan tidur memainkan peranan penting dalam menentukan aktiviti berkala sistem hipotalamus-pituitari-adrenal. Di bawah pengaruh pelbagai agen farmakologi, serta dalam keadaan patologi, irama sirkadian ACTH dan rembesan kortisol terganggu.

Tempat penting dalam pengawalseliaan aktiviti sistem secara keseluruhannya diduduki oleh mekanisme maklum balas negatif antara glukokortikoid dan pembentukan ACTH. Yang pertama menghalang rembesan kortikoliberin dan ACTH. Di bawah tekanan, pembebasan ACTH dalam individu yang mengalami adrenalektomi adalah lebih besar daripada yang utuh, manakala pentadbiran eksogen glukokortikoid dengan ketara mengehadkan peningkatan kepekatan ACTH dalam plasma. Walaupun tanpa tekanan, kekurangan adrenal disertai dengan peningkatan 10-20 kali ganda dalam tahap ACTH. Penurunan yang terakhir pada manusia diperhatikan seawal 15 minit selepas pentadbiran glukokortikoid. Kesan perencatan awal ini bergantung pada kadar peningkatan kepekatan yang terakhir dan mungkin dimediasi oleh kesannya pada membran pituisit. Perencatan aktiviti pituitari kemudiannya bergantung terutamanya pada dos (dan bukan kadar) steroid yang diberikan dan hanya ditunjukkan dalam keadaan RNA dan sintesis protein yang utuh dalam kortikotrof. Terdapat data yang menunjukkan kemungkinan pengantaraan kesan perencatan awal dan lewat glukokortikoid oleh reseptor yang berbeza. Peranan relatif perencatan rembesan kortikoliberin dan langsung ACTH dalam mekanisme maklum balas memerlukan penjelasan lanjut.

Pengeluaran adrenal mineralokortikoid dikawal oleh faktor lain, yang paling penting ialah sistem renin-angiotensin. Rembesan renin oleh buah pinggang dikawal terutamanya oleh kepekatan ion klorida dalam cecair yang mengelilingi sel juxtaglomerular, serta oleh tekanan vaskular buah pinggang dan bahan beta-adrenergik. Renin memangkinkan penukaran angiotensinogen kepada dekapeptida angiotensin I, yang dibelah untuk membentuk oktapeptida angiotensin II. Dalam sesetengah spesies, yang kedua mengalami transformasi selanjutnya untuk menghasilkan heptapeptide angiotensin III, yang juga mampu merangsang pengeluaran aldosteron dan mineralokortikoid lain (DOC, 18-hydroxycorticosterone, dan 18-oxydeoxycorticosterone). Dalam plasma manusia, tahap angiotensin III tidak lebih daripada 20% daripada tahap angiotensin II. Kedua-duanya merangsang bukan sahaja penukaran kolesterol kepada pregnenolone, tetapi juga kortikosteron kepada 18-hydroxycorticosterone dan aldosteron. Adalah dipercayai bahawa kesan awal angiotensin adalah disebabkan terutamanya oleh rangsangan peringkat awal sintesis aldosteron, manakala dalam mekanisme kesan jangka panjang angiotensin, pengaruhnya pada peringkat seterusnya sintesis steroid ini memainkan peranan yang besar. Terdapat reseptor angiotensin pada permukaan sel zon glomerular. Menariknya, dengan kehadiran lebihan angiotensin II, bilangan reseptor ini tidak berkurangan, tetapi sebaliknya, meningkat. Ion kalium mempunyai kesan yang sama. Tidak seperti ACTH, angiotensin II tidak mengaktifkan adrenal adenylate cyclase. Tindakannya bergantung pada kepekatan kalsium dan mungkin dimediasi oleh pengagihan semula ion ini antara persekitaran ekstra dan intrasel. Sintesis prostaglandin mungkin memainkan peranan tertentu dalam pengantaraan kesan angiotensin pada kelenjar adrenal. Oleh itu, prostaglandin siri E (tahap mereka dalam serum meningkat selepas pengenalan angiotensin II), tidak seperti P1T, mampu merangsang rembesan aldosteron, dan perencat sintesis prostaglandin (indomethacin) mengurangkan rembesan aldosteron dan tindak balasnya terhadap angiotensin II. Yang terakhir ini juga mempunyai kesan trofik pada zon glomerular korteks adrenal.

Peningkatan kalium plasma juga merangsang pengeluaran aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap kalium. Oleh itu, perubahan dalam kepekatannya dengan hanya 0.1 mEq/l, walaupun dalam turun naik fisiologi, mempengaruhi kadar rembesan aldosteron. Kesan kalium tidak bergantung kepada natrium atau angiotensin II. Dengan ketiadaan buah pinggang, kalium mungkin memainkan peranan utama dalam mengawal pengeluaran aldosteron. Ionnya tidak menjejaskan fungsi zona fasciculata korteks adrenal. Secara langsung bertindak pada pengeluaran aldosteron, kalium pada masa yang sama mengurangkan pengeluaran renin oleh buah pinggang (dan, dengan itu, kepekatan angiotensin II). Walau bagaimanapun, kesan langsung ionnya biasanya lebih kuat daripada kesan kawal selia yang dimediasi oleh penurunan renin. Kalium merangsang kedua-dua peringkat awal (penukaran kolesterol kepada pregnenolone) dan lewat (perubahan kortikosteron atau DOC kepada aldosteron) peringkat biosintesis mineralokortikoid. Di bawah keadaan hiperkalemia, nisbah kepekatan 18-hydroxycorticosterone/aldosteron plasma meningkat. Kesan kalium pada korteks adrenal, seperti angiotensin II, sangat bergantung pada kehadiran ion kalium.

Rembesan aldosteron juga dikawal oleh paras natrium serum. Beban garam mengurangkan pengeluaran steroid ini. Untuk sebahagian besar, kesan ini dimediasi oleh kesan natrium klorida pada pembebasan renin. Walau bagaimanapun, kesan langsung ion natrium pada proses sintesis aldosteron juga mungkin, tetapi ia memerlukan perubahan yang sangat tajam dalam kepekatan kation dan mempunyai kepentingan fisiologi yang kurang.

Baik hypophysectomy mahupun penindasan rembesan ACTH dengan dexamethasone tidak menjejaskan pengeluaran aldosteron. Walau bagaimanapun, dalam keadaan hipopituitarisme yang berpanjangan atau kekurangan ACTH terpencil, tindak balas aldosteron terhadap sekatan natrium diet mungkin dikurangkan atau dihapuskan sepenuhnya. Pada manusia, pentadbiran ACTH secara sementara meningkatkan rembesan aldosteron. Menariknya, penurunan tahapnya pada pesakit dengan kekurangan ACTH terpencil tidak diperhatikan di bawah terapi glukokortikoid, walaupun glukokortikoid sendiri boleh menghalang steroidogenesis dalam zon glomerular. Dopamine nampaknya memainkan peranan tertentu dalam pengawalan pengeluaran aldosteron, kerana agonisnya (bromocriptine) menghalang tindak balas steroid terhadap angiotensin II dan ACTH, dan antagonis (metoclopramide) meningkatkan tahap aldosteron dalam plasma.

Seperti rembesan kortisol, paras aldosteron plasma menunjukkan ayunan sirkadian dan episodik, walaupun pada tahap yang lebih rendah. Kepekatan aldosteron adalah tertinggi selepas tengah malam - sehingga 8-9 pagi dan paling rendah dari 4 hingga 11 malam Kekalahan rembesan kortisol tidak menjejaskan irama pelepasan aldosteron.

Berbeza dengan yang terakhir, pengeluaran androgen oleh kelenjar adrenal dikawal terutamanya oleh ACTH, walaupun faktor lain juga mungkin mengambil bahagian dalam peraturan. Oleh itu, dalam tempoh prapubertal, terdapat rembesan androgen adrenal yang tidak seimbang (berkaitan dengan kortisol), yang dipanggil adrenarche. Walau bagaimanapun, adalah mungkin bahawa ini tidak banyak dikaitkan dengan peraturan berbeza glukokortikoid dan pengeluaran androgen, tetapi dengan penstrukturan semula spontan laluan biosintesis steroid dalam kelenjar adrenal dalam tempoh ini. Pada wanita, tahap androgen dalam plasma bergantung pada fasa kitaran haid dan sebahagian besarnya ditentukan oleh aktiviti ovari. Walau bagaimanapun, dalam fasa folikel, bahagian steroid adrenal dalam jumlah kepekatan androgen dalam plasma adalah hampir 70% testosteron, 50% dihidrotestosteron, 55% androstenedione, 80% DHEA dan 96% DHEA-S. Pertengahan kitaran, sumbangan adrenal kepada jumlah kepekatan androgen turun kepada 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedion. Pada lelaki, kelenjar adrenal memainkan peranan yang sangat kecil dalam menghasilkan jumlah kepekatan androgen plasma.

Pengeluaran adrenal mineralokortikoid dikawal oleh faktor lain, yang paling penting ialah sistem renin-angiotensin. Rembesan renin oleh buah pinggang dikawal terutamanya oleh kepekatan ion klorida dalam cecair yang mengelilingi sel juxtaglomerular, serta oleh tekanan vaskular buah pinggang dan bahan beta-adrenergik. Renin memangkinkan penukaran angiotensinogen kepada dekapeptida angiotensin I, yang dibelah untuk membentuk oktapeptida angiotensin II. Dalam sesetengah spesies, yang kedua mengalami transformasi selanjutnya untuk menghasilkan heptapeptide angiotensin III, yang juga mampu merangsang pengeluaran aldosteron dan mineralokortikoid lain (DOC, 18-hydroxycorticosterone, dan 18-oxydeoxycorticosterone). Dalam plasma manusia, tahap angiotensin III tidak lebih daripada 20% daripada tahap angiotensin II. Kedua-duanya merangsang bukan sahaja penukaran kolesterol kepada pregnenolone, tetapi juga kortikosteron kepada 18-hydroxycorticosterone dan aldosteron. Adalah dipercayai bahawa kesan awal angiotensin adalah disebabkan terutamanya oleh rangsangan peringkat awal sintesis aldosteron, manakala dalam mekanisme kesan jangka panjang angiotensin, pengaruhnya pada peringkat seterusnya sintesis steroid ini memainkan peranan yang besar. Terdapat reseptor angiotensin pada permukaan sel zon glomerular. Menariknya, dengan kehadiran lebihan angiotensin II, bilangan reseptor ini tidak berkurangan, tetapi sebaliknya, meningkat. Ion kalium mempunyai kesan yang sama. Tidak seperti ACTH, angiotensin II tidak mengaktifkan adrenal adenylate cyclase. Tindakannya bergantung pada kepekatan kalsium dan mungkin dimediasi oleh pengagihan semula ion ini antara persekitaran ekstra dan intrasel. Sintesis prostaglandin mungkin memainkan peranan tertentu dalam pengantaraan kesan angiotensin pada kelenjar adrenal. Oleh itu, prostaglandin siri E (tahap mereka dalam serum meningkat selepas pengenalan angiotensin II), tidak seperti P1T, mampu merangsang rembesan aldosteron, dan perencat sintesis prostaglandin (indomethacin) mengurangkan rembesan aldosteron dan tindak balasnya terhadap angiotensin II. Yang terakhir ini juga mempunyai kesan trofik pada zon glomerular korteks adrenal.

Peningkatan kalium plasma juga merangsang pengeluaran aldosteron, dan kelenjar adrenal sangat sensitif terhadap kalium. Oleh itu, perubahan dalam kepekatannya dengan hanya 0.1 mEq/l, walaupun dalam turun naik fisiologi, mempengaruhi kadar rembesan aldosteron. Kesan kalium tidak bergantung kepada natrium atau angiotensin II. Dengan ketiadaan buah pinggang, kalium mungkin memainkan peranan utama dalam mengawal pengeluaran aldosteron. Ionnya tidak menjejaskan fungsi zona fasciculata korteks adrenal. Secara langsung bertindak pada pengeluaran aldosteron, kalium pada masa yang sama mengurangkan pengeluaran renin oleh buah pinggang (dan, dengan itu, kepekatan angiotensin II). Walau bagaimanapun, kesan langsung ionnya biasanya lebih kuat daripada kesan kawal selia yang dimediasi oleh penurunan renin. Kalium merangsang kedua-dua peringkat awal (penukaran kolesterol kepada pregnenolone) dan lewat (perubahan kortikosteron atau DOC kepada aldosteron) peringkat biosintesis mineralokortikoid. Di bawah keadaan hiperkalemia, nisbah kepekatan 18-hydroxycorticosterone/aldosteron plasma meningkat. Kesan kalium pada korteks adrenal, seperti angiotensin II, sangat bergantung pada kehadiran ion kalium.

Rembesan aldosteron juga dikawal oleh paras natrium serum. Beban garam mengurangkan pengeluaran steroid ini. Untuk sebahagian besar, kesan ini dimediasi oleh kesan natrium klorida pada pembebasan renin. Walau bagaimanapun, kesan langsung ion natrium pada proses sintesis aldosteron juga mungkin, tetapi ia memerlukan perubahan yang sangat tajam dalam kepekatan kation dan mempunyai kepentingan fisiologi yang kurang.

Baik hypophysectomy mahupun penindasan rembesan ACTH dengan dexamethasone tidak menjejaskan pengeluaran aldosteron. Walau bagaimanapun, dalam keadaan hipopituitarisme yang berpanjangan atau kekurangan ACTH terpencil, tindak balas aldosteron terhadap sekatan natrium diet mungkin dikurangkan atau dihapuskan sepenuhnya. Pada manusia, pentadbiran ACTH secara sementara meningkatkan rembesan aldosteron. Menariknya, penurunan tahapnya pada pesakit dengan kekurangan ACTH terpencil tidak diperhatikan di bawah terapi glukokortikoid, walaupun glukokortikoid sendiri boleh menghalang steroidogenesis dalam zon glomerular. Dopamine nampaknya memainkan peranan tertentu dalam pengawalan pengeluaran aldosteron, kerana agonisnya (bromocriptine) menghalang tindak balas steroid terhadap angiotensin II dan ACTH, dan antagonis (metoclopramide) meningkatkan tahap aldosteron dalam plasma.

Seperti rembesan kortisol, paras aldosteron plasma menunjukkan ayunan sirkadian dan episodik, walaupun pada tahap yang lebih rendah. Kepekatan aldosteron adalah tertinggi selepas tengah malam - sehingga 8-9 pagi dan paling rendah dari 4 hingga 11 malam Kekalahan rembesan kortisol tidak menjejaskan irama pelepasan aldosteron.

Berbeza dengan yang terakhir, pengeluaran androgen oleh kelenjar adrenal dikawal terutamanya oleh ACTH, walaupun faktor lain juga mungkin mengambil bahagian dalam peraturan. Oleh itu, dalam tempoh prapubertal, terdapat rembesan androgen adrenal yang tidak seimbang (berkaitan dengan kortisol), yang dipanggil adrenarche. Walau bagaimanapun, adalah mungkin bahawa ini tidak banyak dikaitkan dengan peraturan berbeza glukokortikoid dan pengeluaran androgen, tetapi dengan penstrukturan semula spontan laluan biosintesis steroid dalam kelenjar adrenal dalam tempoh ini. Pada wanita, tahap androgen dalam plasma bergantung pada fasa kitaran haid dan sebahagian besarnya ditentukan oleh aktiviti ovari. Walau bagaimanapun, dalam fasa folikel, bahagian steroid adrenal dalam jumlah kepekatan androgen dalam plasma adalah hampir 70% testosteron, 50% dihidrotestosteron, 55% androstenedione, 80% DHEA dan 96% DHEA-S. Pertengahan kitaran, sumbangan adrenal kepada jumlah kepekatan androgen turun kepada 40% untuk testosteron dan 30% untuk androstenedion. Pada lelaki, kelenjar adrenal memainkan peranan yang sangat kecil dalam menghasilkan jumlah kepekatan androgen plasma.