Dadah yang melindungi membran biologi daripada kerosakan

Faktor patogenetik yang menyebabkan kerosakan sel semasa kejutan dan iskemia adalah banyak. Sel-sel organ dan tisu yang berbeza adalah tidak sama sensitif terhadap faktor-faktor ini, dan dalam tisu (organ) yang sama kerosakan paling kerap tertumpu, mencerminkan taburan spatial gangguan peredaran mikro tempatan dan kesan bahan sitoagresif, gangguan metabolik dan sintesis ATP, penyingkiran "slag" dan perubahan pH, dan perubahan lain yang sukar untuk diambil kira. Akibat kompleks gangguan struktur dan fungsi (pada mulanya boleh diterbalikkan), keadaan terbentuk yang dipanggil "sel kejutan".

Di antara banyak faktor yang saling berkaitan patogenesis "sel kejutan", nampaknya secara metodologi berguna untuk memilih, pada tahap tertentu secara buatan, mereka yang boleh menerima tindakan farmakologi positif dan membenarkan merumuskan beberapa pendekatan tambahan kepada farmakoterapi kejutan. Pendekatan ini telah dikaji dengan agak teliti secara eksperimen, tetapi hanya sebahagiannya dilaksanakan dalam amalan klinikal. Keperluan untuk pendekatan tambahan dijelaskan oleh fakta bahawa peranan yang menentukan dalam mencegah peralihan sel ke "keadaan kejutan" tergolong dalam langkah-langkah dan cara yang membetulkan gangguan aliran darah sistemik dan serantau, pernafasan dan fungsi pengangkutan oksigen darah, hemokoagulasi, keseimbangan asid-bes dan campur tangan terapeutik lain pada peringkat sistemik. Dengan mengambil kira perkara ini, arahan berikut yang diketahui dan menjanjikan, terutamanya pada peringkat selular, pencegahan farmakologi dan terapi gangguan dalam kejutan boleh dikenal pasti:

Pembangunan dan kajian ubat-ubatan yang melindungi membran biologi daripada kerosakan:

1. antioksidan (semula jadi dan sintetik);
2. perencat enzim proteolitik;
3. glukokortikoid dan ubat kumpulan farmakologi lain.

Pembangunan dan kajian ubat-ubatan yang meningkatkan potensi tenaga sel:

1. antihipoksan (ubat antihipoksik);
2. substrat pengoksidaan dan sebatian tenaga tinggi.

Membran sel pelbagai struktur dan kepentingan fungsi (plasma, endoplasma, mitokondria, mikrosomal, lisosom bersama-sama dengan protein yang tertanam atau diserap dengan kuat padanya) membentuk lebih 80% daripada jisim kering sel. Mereka mencipta asas struktur untuk susunan tertib dan operasi optimum enzim pengangkutan elektron dalam rantai pernafasan dan fosforilasi oksidatif, sintesis adaptif dan reparatif protein pelbagai tujuan dan nukleotida, enzim (pelbagai ATPase) yang menjalankan pengangkutan bergantung tenaga bagi elektrolit (ion Na, Ca, K, Cl, air dan hidroksil) metabolit dan nombor lain. Aktiviti fungsi khusus pelbagai jenis sel berkait rapat dengan membran sel.

Sememangnya, gangguan dalam integriti dan kapasiti fungsi membran semasa kejutan dan hipoksia pelbagai sifat membawa kepada gangguan teruk dalam aktiviti dan daya maju sel, khususnya:

• kemerosotan selanjutnya status tenaga sel disebabkan oleh pembongkaran respirasi dan fosforilasi dan pengurangan pengeluaran ATP per unit O2 yang digunakan;
• perkembangan ketidakseimbangan elektrolit akibat gangguan fungsi membran ATPase (pelbagai pam ion) dan pergerakan ion melalui membran kehilangan separuh kebolehtelapan selaras dengan kecerunan ion (beban berlebihan sitoplasma dengan ion Na, Ca, penipisan ion K, dan anjakan lain yang lebih halus dalam komposisi unsur mikro);
• gangguan fungsi alat biosintetik dan penurunan kapasiti reparatif sel dalam tempoh selepas kejutan;
• peningkatan dalam kebolehtelapan membran lisosom dengan pembebasan enzim proteolitik dan hidrolitik lain yang terkandung dalam organel ke dalam sitoplasma diketahui menghubungkan proses autolisis dalam sel yang rosak boleh balik dan peralihan kerosakan kepada yang tidak dapat dipulihkan.

Senarai pelanggaran yang jauh dari lengkap ini menggambarkan dengan jelas kepentingan masalah perlindungan farmakologi membran biologi dalam kejutan. Walau bagaimanapun, pembangunan yang disasarkan bagi masalah itu bermula agak baru-baru ini dan kejayaan praktikal boleh dinilai sebagai sangat sederhana.

Faktor patogenesis kerosakan membran dalam iskemia dan kejutan, pembentukan dan tindakan yang berpotensi disasarkan oleh agen farmakologi, adalah berbeza. Sehubungan itu, ubat-ubatan dengan kesan perlindungan boleh dibahagikan secara bersyarat kepada beberapa kumpulan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioksidan

Pengoksidaan lipid (LPO) pelbagai membran baru-baru ini telah diberi kepentingan yang besar dalam mekanisme kerosakan sel yang tidak dapat dipulihkan di kawasan pengurangan bekalan darah yang bersempadan dengan nekrosis dan semasa reperfusi tisu. LPO dijalankan secara bukan enzim, terutamanya oleh kompleks besi dengan penyertaan oksigen dan radikal bebas yang agresif secara kimia yang boleh terbentuk semasa metabolisme terjejas. Tisu utuh mempunyai sistem antioksidan yang cukup kuat, termasuk beberapa enzim (superoksida dismutase, katalase, peroksidase) dan sistem redoks dengan aktiviti pemulihan tinggi yang memintas radikal bebas (glutation, tocopherol, dll.). Selenium bertindak sebagai kofaktor dalam sistem perlindungan antioksidan endogen yang agak kompleks. Terdapat keseimbangan dinamik antara kompleks faktor LPO dan sistem antioksidan badan.

Bahan sintetik (dibunol, derivatif 3-oxypyridine, natrium selinit, dsb.) dan antioksidan semulajadi (tokoferol, katekin tumbuhan kumpulan vitamin P, glutathione berkurangan, dsb.) boleh bertindak sebagai antioksidan farmakologi eksogen. Ubat-ubatan kumpulan kedua adalah kurang toksik, mempunyai keupayaan untuk dimasukkan ke dalam sistem endogen tindak balas antioksidan dan, nampaknya, tidak mengurangkan aktiviti enzim antioksidan walaupun dengan penggunaan jangka panjang. Antioksidan sintetik bukan sahaja lebih toksik, tetapi juga secara beransur-ansur menghalang aktiviti enzim antioksidan tisu, mengehadkan kemungkinan perlindungan fisiologi. Oleh itu, ia hanya boleh digunakan untuk kursus pendek pada ketinggian pengaktifan LPO.

Terdapat banyak penerbitan secara eksperimen yang mengesahkan kesesuaian penindasan LPO dalam memodelkan iskemia miokardium akut dengan reperfusi berikutnya, dalam kejutan septik, endotoksin, hemoragik dan traumatik. Memandangkan penggunaan antioksidan semula jadi (kecuali glutathione yang dikurangkan) dalam situasi akut secara teknikal adalah mustahil kerana ketidaklarutannya dalam air, dalam eksperimen oleh penulis yang berbeza, ubat sintetik biasanya digunakan, yang juga mempunyai potensi antioksidan yang lebih tinggi. Keputusan eksperimen yang agak banyak ini boleh dinilai secara positif: pengurangan saiz fokus nekrosis dalam iskemia miokardium disebabkan oleh pemeliharaan zon sempadan, penurunan kekerapan gangguan irama yang teruk, dan dalam kejutan - lanjutan jangka hayat haiwan eksperimen dan peningkatan kelangsungan hidup dalam tempoh tetap diperhatikan. Oleh itu, arah perlindungan farmakologi membran biologi daripada kerosakan dalam kejutan dan infarksi miokardium (sebagai punca kemungkinan kejutan kardiogenik) harus diiktiraf sebagai menjanjikan. Walaupun justifikasi teori yang baik untuk keperluan menggunakan antioksidan sebagai pemusnah radikal hidroksil, pengalaman penggunaan klinikalnya adalah terlalu kecil dan hasilnya sebahagian besarnya bercanggah.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Perencat enzim proteolitik

Tujuan menggunakan ubat-ubatan kumpulan ini (trasilol, contrical, halidore, dll.) Adalah untuk menghalang tindakan autolitik sekunder yang merosakkan enzim proteolitik lisosom, yang dilepaskan disebabkan oleh peningkatan kebolehtelapan membran lisosom oleh sel darah dan unsur tisu akibat hipoksia, asidosis, apabila integritinya terjejas, dan di bawah pengaruh biologically active substances (biocoids) yang terbentuk secara aktif). Enzim proteolitik yang dikeluarkan seterusnya mula memusnahkan kompleks protein membran dan juga menyumbang kepada pemindahan "sel kejutan" kepada keadaan kerosakan yang tidak dapat dipulihkan.

Kesan positif perencat enzim proteolitik pada perjalanan kejutan pelbagai genesis dan infarksi miokardium telah ditunjukkan oleh banyak pengarang dalam pelbagai eksperimen. Ini telah menyediakan alasan untuk penggunaan praktikal perencat proteolisis dalam kejutan dan infarksi miokardium dengan hasil yang memuaskan. Tanpa menyelesaikan masalah secara keseluruhan, sudah tentu, agen ini adalah faktor tambahan yang berguna dalam terapi kejutan.

Glukokortikoid dan ubat kumpulan farmakologi lain

Glukokortikoid mempunyai kesan pelbagai rupa pada badan, dan keberkesanannya dalam kejutan septik dan anaphylactic tidak diragui hari ini. Bagi penggunaan kejutan makrodos glukokortikoid (methylprednisolone, dexamethasone, dsb.) dalam infarksi miokardium dan iskemia serebrum, penilaian doktor yang terlalu optimistik pertama telah digantikan dengan sikap terpelihara dan juga penafian terhadap kegunaan ubat. Daripada kesan pelbagai glukokortikoid pada badan, dalam bahagian ini adalah dinasihatkan untuk memilih kesan perlindungannya pada membran biologi. Kesan ini sebahagian besarnya (atau tidak jelas) disebabkan oleh keupayaan glukokortikoid melalui alat genetik sel untuk mengaktifkan sintesis protein tertentu - lipocortins, menghalang tindakan fosfolipase lisosom. Mekanisme lain yang sepatutnya mengenai kesan penstabilan membran glukokortikoid belum mempunyai justifikasi yang cukup serius.

Fosfolipase (A dan B) lisosom menyerang komponen utama membran biologi (membran plasma dan organel) - fosfolipid, menyebabkan kemusnahan mereka, perpecahan struktur dan fungsi pelbagai membran. Perencatan fosfolipase A juga melambatkan pembebasan asid arakidonik dari membran dan penglibatannya dalam lata metabolik dengan pembentukan leukotrien, prostaglandin dan produk sekundernya (tromboksan, prostacyclin). Oleh itu, fungsi mediator kimia ini dalam proses alahan, keradangan dan trombotik secara serentak ditindas.

Walau bagaimanapun, perlu ditekankan bahawa dalam keadaan kekurangan tenaga, sintesis lipokortin yang sangat intensif tenaga mungkin sukar dan mekanisme perencatan pengantaraan fosfolipase mungkin terbukti tidak boleh dipercayai. Ini telah memaksa penyelidik untuk mencari bahan sintetik mudah yang mampu secara selektif menghalang kesan hidrolitik fosfolipase. Kejayaan pertama ke arah ini membolehkan kami menilai secara optimis prospek pendekatan sedemikian untuk melindungi "sel kejutan" daripada kerosakan autolitik pada struktur membran.

Faktor lain yang merosakkan membran dalam kejutan dan infarksi miokardium ialah asid lemak tidak tersterifikasi (NEFA) dengan rantai karbon panjang (C12-C22), yang mempunyai kesan detergen pada membran biologi. Semasa tekanan yang mengiringi patologi ini, terdapat keadaan yang agak baik - pembebasan katekolamin dan ACTH. Hormon tekanan ini (katekolamin - melalui beta-AR) mengaktifkan adenylate cyclase dalam adiposit dengan penukaran lipase ke dalam bentuk aktif, pecahan rizab lemak dan pembebasan sejumlah besar NEFA ke dalam darah. Yang terakhir bukan sahaja mempunyai kesan merosakkan pada membran, tetapi juga secara kompetitif menghalang penggunaan glukosa oleh sel. Kesan perencatan yang paling ketara pada pelepasan NEFA dilakukan oleh agen pelindung tekanan dan beta-adrenolytics (anaprilin atau propranolol, dll.). Penggunaan beta-adrenolytics adalah terhad kepada peringkat awal infarksi miokardium, melainkan terdapat kontraindikasi untuk mereka. Dalam kes ini, sumbangan mereka boleh menjadi penting, tetapi agen pelindung tekanan adalah lebih penting.

Satu lagi cara untuk mengurangkan lebihan NEFA adalah untuk meningkatkan penggunaannya oleh sel dalam laluan pengoksidaan akhir umum dalam mitokondria. Salah satu peringkat yang mengehadkan penggunaan NEFA ialah pengangkutan mereka melalui membran mitokondria dalam. Proses ini dijalankan dengan bantuan transferase dan pembawa ulang-alik molekul rendah - karnitin. Sintesis karnitin adalah agak mudah dan penggunaannya dalam eksperimen dan amalan klinikal dalam iskemia dan kejutan miokardium membolehkan mengurangkan tahap NEFA dalam darah kerana penggunaannya yang lebih intensif dalam tisu dan membantu mengurangkan saiz fokus nekrotik di jantung, kursus kejutan yang lebih baik.

Sekumpulan bahan ubat dengan sifat antihipoksik, yang meningkatkan potensi tenaga sel dalam satu cara atau yang lain, juga mempunyai kesan penstabilan membran. Memandangkan kemasukan tenaga ATP yang berterusan diperlukan untuk mengekalkan kebolehtelapan membran biologi dan operasi pelbagai ATPase pengangkutan (pam ion), mengekalkan struktur fungsi membran, cas permukaannya, keupayaan reseptor membran untuk bertindak balas kepada mediator dan hormon, dan mitokondria untuk menjalankan fosforilasi oksidatif, secara langsung berkaitan dengan potensi tenaga sel. Akibatnya, kesan antihipoksik khusus ubat dalam kumpulan ini, serta sebatian tenaga tinggi eksogen, sudah dalam intipatinya menyumbang kepada penstabilan membran dalam keadaan hipoksia yang mengiringi sebarang jenis kejutan. Di samping itu, beberapa ubat antihipoksik (gutimin, amtizol, etamerzol, dll.) juga mempunyai aktiviti antihipoksik, dengan ketara melebihi tokoferol, sejenis standard antioksidan. Tidak seperti agen antihipoksik (antihipoksan), yang sifat antioksidannya tidak diperlukan dan merupakan tambahan yang berguna kepada aktiviti utamanya, antioksidan tipikal (dibunol, oxymethacin, tokoferol, dsb.) sama sekali tidak mempunyai kesan antihipoksik.