Ubat yang meningkatkan potensi tenaga sel

Dalam bentuk yang dipermudahkan, keadaan tenaga sel (tisu) boleh dicirikan sebagai nisbah jisim aktif sistem ATP - ATP/ADP. Pada dasarnya, ia mencerminkan keseimbangan semasa antara perbelanjaan tenaga untuk mengekalkan daya maju dan fungsi sel dan pengeluaran ATP semasa substrat (glikolitik) dan fosforilasi oksidatif. Yang terakhir, tentu saja, memainkan peranan yang menentukan dan sepenuhnya bergantung pada pemeliharaan struktur fungsi normal mitokondria (ketelapan ionik membran luar dan dalam, casnya, keteraturan susunan dan operasi enzim rantai pernafasan dan fosforilasi ADP, dsb.), bekalan oksigen dalam jumlah yang melebihi ambang penggunaan substrat dan sebab-sebab lain yang dipertimbangkan oleh mitokondria. terperinci oleh ahli biokimia. Gangguan dalam mekanisme pengeluaran tenaga dalam "sel kejutan" adalah samar-samar, begitu juga sebab-sebab yang menyebabkannya. Tidak dinafikan, peranan utama dimainkan oleh hipoksia, yang bersifat kompleks dan hasil daripada gangguan pernafasan luaran, peredaran pulmonari, fungsi pengangkutan oksigen darah, gangguan sistemik, peredaran serantau dan peredaran mikro, endotoksemia. Oleh itu, perjuangan menentang hipoksia pada tahap pemulihan lata oksigen yang berbeza dengan bantuan terapi infusi, pelbagai agen kardiovaskular dan antitrombotik kekal sebagai cara utama pencegahan dan rawatannya. Penyebab kedua gangguan bioenergetik yang paling penting, sebahagian besarnya sekunder kepada hipoksia - kerosakan pada struktur membran, khususnya mitokondria, telah dibincangkan di atas.

Pelanggaran homeostasis tenaga sel dan kerosakan pada struktur membrannya menimbulkan masalah untuk membangunkan cara bagi ahli farmakologi untuk melindungi sel semasa kejutan dan menormalkan metabolisme tenaganya. "Resusitasi di peringkat selular" dalam trauma dan kejutan adalah salah satu cara untuk menyelesaikan masalah mencegah keadaan yang tidak dapat dipulihkan. Perkembangan arah ini dikaitkan dengan pelaksanaan idea-idea baru dan harapan untuk penyelesaian yang memuaskan untuk masalah perlindungan farmakologi badan semasa trauma dan kejutan. Perkembangan antihipoksan, ubat-ubatan yang mampu mengurangkan atau menghapuskan kesan kebuluran oksigen, boleh menjadi salah satu pendekatan yang menjanjikan dan memainkan peranan penting dalam "reanimasi semula sel" metabolik dalam kejutan.

Penambahbaikan status tenaga sel boleh dicapai sama ada dengan mengurangkan perbelanjaan ATP untuk kerja tertentu (contohnya, dos barbiturat yang tinggi dalam iskemia serebrum, beta-adrenolitik atau antagonis kalsium dalam iskemia miokardium), atau dengan mengoptimumkan penggunaan kekurangan oksigen oleh mitokondria dan sel-sel mitokondria secara keseluruhannya dan akhirnya meningkatkan pengeluaran glikolisis, ATP dan sel TP secara keseluruhannya. dengan sebatian tenaga tinggi yang diperkenalkan dari luar. Ubat-ubatan yang meningkatkan potensi tenaga sel dalam satu cara atau yang lain boleh dibahagikan kepada empat kumpulan berkenaan dengan pencegahan dan terapi kejutan:

1. antihipoksan kumpulan gutimin (mereka disatukan oleh sifat perlindungan biasa, mekanisme tindakan yang ditubuhkan atau dipostulatkan);
2. sebatian tenaga tinggi eksogen;
3. substrat pengoksidaan, enzim dan koenzim rantai pernafasan;
4. ubat kumpulan farmakologi lain.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Substrat pengoksidaan, enzim dan koenzim rantai pernafasan

Pembebasan katekolamin secara besar-besaran dalam kejutan disertai dengan penurunan toleransi glukosa, yang disebabkan bukan sahaja oleh glikogenolisis, tetapi juga, terutamanya dalam fasa awal kejutan, oleh penurunan tahap insulin akibat rangsangan reseptor alfa sel B pankreas. Oleh itu, peraturan farmakologi metabolisme selular dalam kejutan dan iskemia harus menyediakan penghantaran glukosa yang lebih baik ke sel dan kemasukannya dalam metabolisme tenaga. Contoh pendekatan terapeutik sedemikian ialah kesan sasaran "penyelesaian repolarisasi" (glukosa + insulin + kalium) pada metabolisme miokardium, menukar metabolisme miokardium daripada pengoksidaan asid lemak kepada glukosa yang lebih bertenaga. Gabungan sedemikian berjaya digunakan untuk merawat kejutan dalam infarksi miokardium dan dalam kegagalan kardiovaskular etiologi lain. Penggunaan "penyelesaian repolarisasi" dalam infarksi miokardium merangsang penyerapan glukosa oleh jantung, menghalang pengoksidaan NEFA, menggalakkan penembusan kalium ke dalam miokardiosit, merangsang fosforilasi oksidatif dan sintesis ATP. Gutimin mempunyai kesan yang sama dengan kehadiran insulin, tetapi bukan glukosa.

Dalam keadaan anaerobik, sebagai tambahan kepada glikolisis, sintesis ATP boleh dilakukan dengan membalikkan tindak balas dalam bahagian dikarboksilik kitaran asid trikarboksilik untuk membentuk suksinat sebagai produk akhir. Dalam kes ini, semasa pengurangan fumarat kepada suksinat, sebagai tambahan kepada ATP, NAD teroksida terbentuk, tetapi asidosis, pengumpulan suksinat, dan kekurangan heksosa mengehadkan tindak balas ini. Percubaan untuk menggunakan heksosa terfosforilasi jenis Cori ester (glukosa-1-fosfat, fruktosa-1,6-difosfat) di klinik telah terbukti tidak berjaya.

Salah satu sebab untuk kebuluran substrat dalam kejutan ialah berlakunya sejenis blok dalam laluan masuk piruvat ke dalam kitaran asid trikarboksilik. Oleh itu, salah satu cara untuk meningkatkan potensi tenaga sel boleh menjadi penggunaan substrat kitaran asid trikarboksilik, terutamanya suksinat dan fumarat. Penggunaan suksinat dalam pelbagai bentuk kebuluran oksigen secara teorinya dibuktikan dengan baik oleh MN Kondrashova et al. (1973). Semasa kebuluran oksigen, sel terutamanya menggunakan asid suksinik, kerana pengoksidaannya tidak dikaitkan dengan NAD +. Ini adalah kelebihan suksinat yang tidak diragukan berbanding substrat yang bergantung kepada NAD (contohnya, alfa-ketoglutarat). Tindak balas pengoksidaan suksinat dalam sel kepada fumarat adalah sejenis "pintu masuk sisi" ke rantai pernafasan dan tidak bergantung pada persaingan dengan substrat lain untuk NAD +. Pembentukan suksinat juga mungkin dalam kitaran Robertson, metabolit perantaraannya ialah GABA, GHB dan semialdehid suksinik. Kesan antihipoksik natrium oksibutirat juga dikaitkan dengan rangsangan pembentukan suksinat. Kemasukan suksinat dan fumarat dalam formulasi penyelesaian pengganti plasma anti-kejutan membolehkan peningkatan ketara dalam kesan hemodinamik dan kesan terapeutiknya dalam kejutan hemoragik dan terbakar.

Gangguan pengangkutan elektron di sepanjang rantai pernafasan dalam kejutan dengan segera menentukan keperluan untuk menggunakan agen yang secara selektif mempengaruhi proses pengurangan pengoksidaan dalam sel. Ia boleh diandaikan bahawa penggunaan antihipoksan dengan sifat penerima elektron seperti pembawa elektron semula jadi sitokrom C atau pembawa sintetik akan membolehkan sedikit sebanyak mengimbangi kekurangan penerima elektron terakhir - oksigen dan memulihkan sebahagian fosforilasi oksidatif. Dalam kes ini, matlamat tertentu diteruskan: "penyingkiran" elektron daripada pautan perantaraan rantai pernafasan dan pengoksidaan nukleotida piridin dalam sitosol; pencegahan pengumpulan kepekatan tinggi laktat dan perencatan glikolisis, penciptaan keadaan untuk tambahan, sebagai tambahan kepada glikolisis, tindak balas fosforilasi substrat yang membekalkan ATP.

Persediaan yang mampu membentuk sistem redoks buatan mesti memenuhi keperluan berikut:

1. mempunyai potensi redoks yang optimum;
2. mempunyai kebolehcapaian konformasi untuk interaksi dengan enzim pernafasan;
3. mempunyai keupayaan untuk melakukan pemindahan satu dan dua elektron.

Sifat sedemikian terdapat dalam beberapa ortobenzokuinon dan 1,4-naftokuinon.

Oleh itu, wakil ortho-benzoquinones, anilo-methyl-ortho-benzoquinone, dapat berinteraksi dengan dana mitokondria nukleotida piridin dan dengan NAD dan NADH eksogen. Ubat ini telah terbukti mempunyai keupayaan untuk memindahkan elektron daripada koenzim Q atau metadon reduktase bukan sahaja kepada sitokrom C, tetapi juga terus kepada oksigen. Keupayaan benzoquinones untuk menjalankan pengoksidaan extramitochondrial NADH yang terbentuk semasa glikolipida menghalang pengumpulan kepekatan tinggi laktat dan perencatan glikolisis. Ciri-ciri positif pembawa elektron tiruan termasuk keupayaan mereka untuk menghalang pengeluaran laktat, yang lebih ketara daripada ubat kumpulan gutimine, dan untuk meningkatkan pH sel. Bersama-sama ini, derivatif ortobenzokuinon dapat melaksanakan sambungan berfungsi antara kompleks rantai pernafasan, termasuk titik konjugasi, sambil melakukan "fungsi ulang-alik", serupa dengan ubiquinon.

Ubiquinone atau koenzim Q ialah kuinon larut lemak yang dikaitkan secara struktur dengan membran mitokondria dalaman, menjalankan fungsi pengumpul dalam sel, mengumpul setara yang dikurangkan bukan sahaja daripada NADH dehidrogenase, tetapi juga daripada beberapa dehidrogenase yang bergantung kepada flavin lain. Penggunaan ubiquinone endogen dalam eksperimen dengan iskemia miokardium akut mengurangkan saiz zon infarksi miokardium, menurunkan kandungan laktat dalam darah dan aktiviti serum creatine kinase dan laktat dehidrogenase. Ubiquinone "mengurangkan" pengurangan rizab CPK dan LDH di zon iskemia miokardium dan kandungan fosfokrettin dalam miokardium. Kesan positif ubiquinone telah dicatatkan dalam iskemia hati.

Antihipoksan kumpulan gutimin

Mekanisme tindakan antihipoksik ubat kumpulan ini adalah polivalen dan belum dijelaskan pada peringkat molekul. Dalam sebilangan besar kajian eksperimen dan sebilangan kecil kajian klinikal, bukti kecekapan ubat yang agak tinggi adalah fenomenologi. Dalam kumpulan ini, tindakan perlindungan gutimin dan amtizol dalam kejutan, iskemia miokardium dan serebrum, buah pinggang, hati, dan hipoksia intrauterin janin telah dikaji lebih baik daripada yang lain. Gutimin dan analognya mengurangkan permintaan oksigen tisu, dan pengurangan ini mudah diterbalikkan dan dicapai akibat penggunaan oksigen yang menjimatkan, dan bukannya penurunan dalam aktiviti fungsi organ.

Dalam kejutan, seperti yang diketahui, pengumpulan produk glikolisis (terutamanya laktat) dalam kombinasi dengan defisit substrat pengoksidaan dan peningkatan dalam pengurangan nukleotida piridin mengehadkan keamatan glikolisis dengan menghalang aktiviti dehidrogenase laktat. Di bawah keadaan ini, adalah mungkin untuk mencapai pemindahan glikolisis ke laluan alaktat sama ada dengan menggerakkan glukoneogenesis atau dengan menukar kitaran Krebs kepada pengoksidaan piruvat dan bukannya asid lemak. Penggunaan gutimin dan analognya membolehkan melaksanakan, terutamanya, pendekatan farmakologi pertama. Ubat-ubatan kumpulan ini meningkatkan pengangkutan glukosa ke dalam sel di bawah hipoksia, mengaktifkan glikolisis di otak, jantung, hati dan usus kecil. Pada masa yang sama, mereka mengurangkan pengumpulan laktat dalam organ dan kedalaman asidosis metabolik. Di bawah keadaan bekalan oksigen yang mencukupi ke hati dan buah pinggang, ubat-ubatan kumpulan gutimin merangsang glukoneogenesis, menghalang lipolisis yang disebabkan oleh katekolamin dan ACTH.

Gutimin dan analognya menstabilkan membran biologi, mengekalkan potensi elektrik dan rintangan osmotiknya, mengurangkan pembebasan sejumlah enzim daripada sel (LDH, CPK, transferase, phosphatases, cathepsin). Salah satu manifestasi paling ketara kesan perlindungan antihypoxants kumpulan gutimin pada struktur membran ialah pemeliharaan integriti struktur dan aktiviti fungsi mitokondria semasa kebuluran oksigen. Gutimin menghalang gangguan fungsi pengangkutan kalsium membran mitokondria, dengan itu menggalakkan penyelenggaraan konjugasi dan fosforilasi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Sebatian tenaga tinggi eksogen

Banyak percubaan telah dibuat untuk menggunakan pentadbiran parenteral ATP untuk mengawal proses metabolik selular semasa kejutan dan iskemia. Menjangkakan sumbangan tenaga yang ketara ATP eksogen kepada tenaga selular adalah tidak realistik, kerana ia cepat terhidrolisis apabila ubat ditadbir ke dalam katil vaskular. Penggabungan ATP ke dalam liposom telah memungkinkan untuk memanjangkan tindakan ubat dan meningkatkan aktiviti antihipoksiknya.

Sebilangan besar kajian ditumpukan kepada penggunaan kompleks ATP-M5C12 dalam pelbagai bentuk "krisis tenaga" selular akut: kejutan hemoragik dan luka bakar teruk, sepsis dan peritonitis, kejutan endotoksin dan kerosakan hati iskemia. Telah dibuktikan dengan meyakinkan bahawa dalam kejutan dan iskemia pelbagai organ (jantung, hati, buah pinggang), ATP-M5C12 menormalkan homeostasis tenaga dan fungsi sel, membetulkan gangguan metabolik dan merangsang proses sintesis ATP endogen, tetapi tidak ada maklumat mengenai penggunaan klinikalnya. Mekanisme tindakan ATP-M5C12 pada tahap selular tidak sepenuhnya jelas. Adalah diketahui bahawa dalam sitoplasma, yang dicirikan oleh kandungan ion Mg2+ yang tinggi, ATP dan ADP hadir terutamanya dalam bentuk kompleks dengan magnesium - M5-ATP2~ dan MgADP~. Dalam banyak tindak balas enzimatik di mana ATP mengambil bahagian sebagai penderma kumpulan fosfat, bentuk aktif ATP adalah kompleksnya dengan magnesium - M5ATP2~. Oleh itu, boleh diandaikan bahawa kompleks ATP-M5C12 eksogen mampu mencapai sel.

Satu lagi wakil fosfat bertenaga tinggi, phosphocreatine (neoton), berjaya digunakan untuk tujuan terapeutik dalam iskemia miokardium. Kesan perlindungan phosphocreatine dalam iskemia miokardium adalah disebabkan oleh pengumpulannya oleh miokardium, pemeliharaan kumpulan nukleotida adenine, dan penstabilan membran sel. Adalah dipercayai bahawa kerosakan yang kurang ketara pada sarcolemma kardiomiosit dan hidrolisis nukleotida adenin yang kurang ketara dalam miokardium iskemia selepas pengenalan fosfokreatin nampaknya dikaitkan dengan perencatan aktiviti 5-nukleotidase dan fosfatase. Phosphocreatine juga menyebabkan kesan yang sama dalam iskemia miokardium.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Dadah kumpulan farmakologi lain

Sodium ousibutyrate dan piracetam harus dimasukkan ke dalam kumpulan ubat ini.

Sodium oxybutyrate (asid gamma-hydroxybutyric, GHB) mempunyai aktiviti antihipoksik yang ketara dan meningkatkan daya tahan badan, termasuk tisu otak, jantung dan retina, terhadap kebuluran oksigen, dan mempunyai kesan anti-kejutan dalam kecederaan teruk dan kehilangan darah. Spektrum kesannya terhadap metabolisme sel adalah sangat luas.

Kesan pengawalseliaan GHB pada metabolisme selular dicapai dengan mengaktifkan respirasi mitokondria terkawal dan meningkatkan kadar fosforilasi. Ubat ini mampu mengaktifkan cytochrome oxidase, melindungi kumpulan ATP extramitochondrial daripada hidrolisis oleh ATPase, dan menghalang pengumpulan laktat dalam tisu. Mekanisme kesan antihipoksik GHB tidak terhad kepada rangsangan metabolisme oksidatif. GHB dan produk pengurangannya, semialdehid suksinik, menghalang perkembangan gangguan metabolisme nitrogen ciri hipoksia, menghalang pengumpulan ammonia dan alanin dalam tisu otak dan jantung dan meningkatkan kepekatan glutamat.

Piracetam (nootropil) adalah bentuk kitaran GABA, tetapi sifat farmakologinya tidak dikaitkan dengan kesan pada reseptor GABA. Ubat ini merangsang proses pengoksidaan-pengurangan dalam otak dan meningkatkan daya tahannya terhadap hipoksia. Pengalaman dengan penggunaan ubat dalam eksperimen dan kajian klinikal untuk iskemia serebrum menunjukkan bahawa kesan terbaik diperhatikan dengan penggunaan awalnya dalam kombinasi dengan perencat protease (trasylol atau godox).