Zoledronate

Zoledronate ialah ubat bifosfonat yang menjejaskan mineralisasi tulang dan struktur tulang.

Petunjuk Zoledronata

Ia digunakan untuk hiperkalsemia yang disebabkan oleh pengaruh tumor yang bersifat malignan.

Ia juga ditetapkan untuk mencegah perkembangan tanda-tanda yang disebabkan oleh kerosakan pada tisu tulang pada orang yang mempunyai tumor malignan (patah tulang patologi, mampatan tulang belakang, hiperkalsemia pada orang yang mempunyai tumor malignan dan komplikasi yang timbul selepas prosedur pembedahan) pada peringkat kemudian.

Ia digunakan untuk mencegah kehilangan tulang dan patah tulang pada wanita dengan karsinoma payudara (fasa awal) semasa menopaus, dalam kombinasi dengan perencat aromatase.

[ 1 ]

Borang pelepasan

Ubat ini dikeluarkan dalam larutan infusi, dalam botol 5 ml. Pakej itu mengandungi 1 botol sedemikian.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamik

Asid Zoledronik ialah bifosfonat yang bertindak terutamanya pada tulang. Bahan tersebut melambatkan proses osteolisis.

Kesan selektif bahan pada tulang adalah berdasarkan tahap pertalian yang tinggi untuk tisu tulang bermineral, tetapi masih belum dapat menentukan dengan tepat kesan molekul yang menyebabkan kelembapan dalam proses osteoklastik. Dalam ujian haiwan jangka panjang, diperhatikan bahawa komponen itu melambatkan osteolisis, sementara tidak mempunyai kesan negatif terhadap proses mineralisasi dan pembentukan tulang atau parameter mekanikalnya.

Di samping melambatkan osteolisis, ubat ini mempunyai kesan antitumor langsung pada karsinoma payudara berbudaya dan sel mieloma - melambatkan percambahan sel dan induksi apoptosis. Daripada ini, dapat disimpulkan bahawa komponen aktif ubat mungkin mempunyai sifat antimetastatik.

Ujian praklinikal telah menunjukkan kehadiran ciri-ciri berikut:

• in vivo: memperlahankan proses osteolisis, akibatnya persekitaran mikro sumsum tulang diubah, melemahkan kerentanan kepada sel tumor. Kesan analgesik dan antiangiogenik juga berkembang;
• in vitro: perencatan percambahan osteoblas, serta kesan proapoptotik dan sitostatik langsung pada sel neoplastik, kesan sitostatik sinergistik dengan agen antitumor lain, dan kesan invasif/anti-pelekat.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Selepas penggunaan prosedur infusi tunggal dan berbilang 5- dan 15 minit dengan pengenalan 2, 4, 8 dan 16 mg ubat dalam 64 pesakit dengan metastasis tulang, adalah mungkin untuk mendapatkan parameter farmakokinetik yang diterangkan di bawah (bebas daripada saiz bahagian).

Pada permulaan prosedur, tahap ubat dalam plasma darah meningkat dengan cepat, mencapai maksimum pada akhir infusi. Kemudian terdapat penurunan pesat dalam penunjuk kepada <10% daripada Cmax (selepas 4 jam) dan <1% (selepas 24 jam). Selepas itu, terdapat tempoh yang panjang dengan penunjuk yang sangat rendah yang tidak melebihi 0.1% daripada Cmax, yang berlangsung sehingga penggunaan infusi kedua ubat pada hari ke-28.

Selepas infusi intravena, bahan tersebut dikumuhkan dalam 3 fasa: pertama, perkumuhan 2 peringkat yang cepat daripada peredaran sistemik dengan α-separuh hayat 0.24 jam dan β-separuh hayat 1.87 jam; kemudian, fasa penyingkiran yang berpanjangan berlaku dengan γ-separuh hayat akhir selama 146 jam.

Ubat ini tidak terkumpul dalam plasma darah apabila digunakan beberapa kali pada selang 28 hari.

Asid Zoledronik tidak tertakluk kepada proses metabolik, diekskresikan tidak berubah melalui buah pinggang. Dalam tempoh 24 jam pertama, kira-kira 39±16% daripada bahagian yang digunakan direkodkan dalam air kencing, dan kebanyakan bahan yang selebihnya disintesis dengan tisu tulang, dari mana ubat dilepaskan semula pada kadar yang sangat rendah ke dalam sistem peredaran darah dan dikumuhkan melalui buah pinggang.

Nilai pelepasan dadah keseluruhan ialah 5.04±2.5 l/jam, tanpa mengira saiz dos. Penunjuk ini juga tidak dipengaruhi oleh berat, jantina, bangsa dan umur. Memanjangkan tempoh infusi dari 5 hingga 15 minit mengurangkan tahap bahan sebanyak 30% pada akhir prosedur, tetapi tidak menjejaskan nilai AUC.

Kebolehubahan ciri farmakokinetik ubat pada pesakit yang berbeza adalah agak tinggi, yang konsisten dengan sifat bifosfonat lain.

Kadar pelepasan di dalam buah pinggang berkorelasi dengan nilai CK. Di buah pinggang ia mencapai 75±33% tahap CK, yang menunjukkan nilai min 84±29 ml/min (dalam julat 22-143 ml/min) dalam 64 orang dengan karsinoma yang mengambil bahagian dalam ujian.

Analisis populasi menunjukkan bahawa pada pesakit dengan tahap CC 20 ml/minit (kerosakan buah pinggang yang teruk) atau 50 ml/minit (penyakit sederhana), kadar pelepasan ubat yang diramalkan ialah 37% atau 72%, masing-masing.

Bagi orang yang mengalami kegagalan buah pinggang yang teruk (paras CrCl di bawah 30 ml/min), hanya terdapat maklumat yang terhad.

Asid Zoledronik tidak mempunyai pertalian untuk unsur darah selular, dan pertalian untuk protein plasma darah agak rendah (kira-kira 56%) dan tidak berkaitan dengan prestasi ubat.

[ 5 ], [ 6 ]

Dos dan pentadbiran

Ubat ini diberikan secara intravena - sebagai infusi tunggal, yang mana sistem infusi intravena yang berasingan digunakan.

Terapi untuk hiperkalsemia yang disebabkan oleh tumor malignan.

Dewasa dan orang tua perlu diberikan 4 mg ubat. Prosedur ini boleh diulang atas cadangan doktor, tetapi hanya jika tahap kalsium serum kekal sama atau tidak kembali normal selepas terapi awal. Sebelum memulakan infusi, adalah perlu untuk menilai keseimbangan air pesakit, memastikan bahawa dia tidak mempunyai gejala dehidrasi.

Pencegahan penampilan tanda-tanda yang disebabkan oleh kerosakan pada tisu tulang pada orang dengan tumor malignan.

Dos yang ditetapkan ialah 4 mg ubat, sekali setiap 3-4 minggu.

Ia juga perlu mengambil ubat kalsium secara lisan setiap hari dalam bahagian 0.5 g, dan sebagai tambahan kepada ini, multivitamin yang mengandungi calciferol (400 IU).

Pencegahan kehilangan tulang dan patah tulang pada wanita dengan karsinoma payudara fasa awal (selepas menopaus) menggunakan perencat aromatase.

Pesakit tua dan dewasa diberikan 4 mg ubat sekali setiap 0.5 tahun.

Di samping itu, anda perlu mengambil ubat kalsium (0.5 g) dan multivitamin yang mengandungi calciferol (400 IU) secara lisan setiap hari.

Kaedah permohonan.

Pekat bahan mesti dilarutkan dalam larutan NaCl 0.9% steril atau larutan glukosa 5% (0.1 l). Kemudian ia ditadbir sebagai infusi tunggal yang berlangsung sekurang-kurangnya 15 minit.

Orang yang mengalami kekurangan buah pinggang.

Orang yang mempunyai keadaan ini berisiko tinggi mengalami gejala toksik yang menjejaskan fungsi buah pinggang.

Pesakit dengan paras kreatinin serum <4.5 mg/dL boleh menggunakan ubat untuk hiperkalsemia yang disebabkan oleh kanser hanya apabila manfaat terapi berkemungkinan melebihi risiko ketoksikan buah pinggang; tiada pelarasan dos diperlukan.

Penggunaan asid zoledronik adalah kontraindikasi pada pesakit dengan pelbagai myeloma atau tumor pepejal metastatik dalam tulang (dengan tahap kreatinin serum dalam tumor ini> 3 mg/dL atau CrCl <30 mL/min).

Apabila menggunakan Zoledronate untuk rawatan penyakit di atas pada orang yang mengalami kerosakan buah pinggang sederhana atau ringan (paras pelepasan kreatinin adalah dalam 30-60 ml/minit), pelarasan dos berikut perlu dibuat:

• nilai CC awal >60 ml/minit – 4 mg bahan (5 ml). Dalam kes ini, tidak perlu menyesuaikan dos, pesakit hanya perlu diberikan penghidratan optimum;
• Tahap CC dalam 50-60 ml/minit – 3.5 mg (4.4 ml);
• Nilai CC dalam 40-49 ml/minit – 3.3 mg (4.1 ml);
• Tahap CC dalam 30-39 ml/minit – 3 mg (3.8 ml);
• Indeks CC <30 ml/minit – ubat tidak digunakan.

Jumlah ubat yang diperlukan dibubarkan dalam larutan NaCl 0.9% steril atau larutan glukosa 5% (0.1 l), dan kemudian diberikan sebagai infusi tunggal dalam tempoh sekurang-kurangnya 15 minit.

Penyelesaian ubat yang disimpan di dalam peti sejuk hendaklah dipanaskan pada suhu bilik sebelum prosedur infusi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Gunakan Zoledronata semasa kehamilan

Kesan ubat pada badan wanita hamil belum pernah dikaji sebelum ini, itulah sebabnya ia tidak boleh digunakan dalam tempoh ini.

Tiada maklumat mengenai keupayaan bahan aktif untuk menembusi susu ibu. Oleh itu, jika pesakit menggunakan Zoledronate semasa penyusuan, dia harus menghentikan penyusuan susu ibu untuk tempoh terapi.

Contraindications

Kontraindikasi utama:

• kehadiran intoleransi terhadap asid zoledronik atau bifosfonat lain, atau kepada komponen tambahan ubat;
• kegagalan buah pinggang yang teruk;
• asma atau intoleransi aspirin;
• patologi jantung.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kesan sampingan Zoledronata

Penggunaan infusi boleh mencetuskan perkembangan beberapa kesan sampingan:

• masalah yang menjejaskan peredaran darah: anemia sering berkembang. Kadang-kadang leukopenia atau trombositopenia muncul. Jarang - pancytopenia;
• gangguan dalam sistem saraf: sakit kepala sering diperhatikan. Kadangkala gangguan rasa, gegaran, hyperesthesia atau hypoesthesia berkembang, serta paresthesia, gegaran dan pening;
• Gangguan mental: kadangkala insomnia atau perasaan teruja muncul. Kejang berlaku sekali-sekala;
• disfungsi organ visual: konjunktivitis sering muncul. Kadang-kadang kekeruhan visual diperhatikan. Episkleritis atau uveitis berkembang secara sporadis;
• masalah yang menjejaskan aktiviti pencernaan: loya, anoreksia atau muntah sering berlaku. Kadang-kadang sembelit, stomatitis, sakit perut, cirit-birit, mulut kering dan gejala dyspeptik diperhatikan;
• tanda-tanda dari sistem pernafasan: kadang-kadang batuk atau dyspnea berlaku;
• luka epidermis: kadang-kadang gatal-gatal, ruam dan hiperhidrosis muncul;
• disfungsi tisu penghubung dan struktur muskuloskeletal: sakit di kawasan otot, tulang dan sendi, osteonekrosis dan kesakitan umum sering diperhatikan. Kadang-kadang kekejangan muncul di kawasan otot;
• gangguan dalam fungsi sistem kardiovaskular: kadangkala peningkatan atau penurunan tekanan darah diperhatikan. Jarang, bradikardia berkembang;
• masalah yang menjejaskan fungsi kencing dan buah pinggang: disfungsi buah pinggang sering berlaku. Kadangkala hematuria, kegagalan buah pinggang akut dan proteinuria berkembang;
• gangguan imun: kadangkala gejala intoleransi berlaku; jarang - edema Quincke;
• Tanda dan manifestasi sistemik di tapak infusi: seperti selesema (termasuk sesak nafas, menggigil, lesu dan keletihan) atau keadaan demam sering berkembang. Kadangkala, edema periferal, asthenia dan tanda-tanda di tapak suntikan (termasuk kerengsaan, sakit dan bengkak) muncul, serta penambahan berat badan dan sakit dada;
• data ujian makmal: hipofosfatemia sangat kerap dilaporkan. Hipokalsemia dan peningkatan paras urea dan kreatinin darah juga agak biasa. Kadangkala hipokalemia atau -magnesemia berlaku. Jarang, hipernatremia atau -kalemia berkembang;
• gejala lain: perkembangan kanser, alopecia dan pembesaran neoplasma malignan.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Berlebihan

Tiada kes mabuk dadah direkodkan sehingga kini.

Orang yang telah menerima dos yang lebih besar daripada standard harus dipantau dengan teliti dan diberi kalsium glukonat melalui infusi jika gejala hipokalsemia teruk.

[ 18 ], [ 19 ]

Interaksi dengan ubat lain

Zoledronate telah digunakan dalam kombinasi dengan ubat antineoplastik dan diuretik, serta dengan analgesik dan antibiotik. Tiada interaksi atau tindak balas terapeutik telah dilaporkan.

Oleh kerana asid zoledronik tidak mempunyai kapasiti sintesis protein plasma yang kuat dan tidak menyekat sistem hemoprotein P450, berhati-hati yang melampau diperlukan apabila menggunakan ubat secara serentak dengan aminoglikosida. Ini disebabkan oleh risiko menghasilkan kesan tambahan pada tahap kalsium serum, yang boleh menyebabkan mereka kekal lebih rendah daripada yang diperlukan.

Di samping itu, berhati-hati diperlukan apabila menggabungkan ubat dengan bahan yang berpotensi mencetuskan kesan nefrotoksik.

Pada orang yang menghidap myeloma, risiko masalah buah pinggang mungkin meningkat dengan penggunaan gabungan bifosfonat intravena dan thalidomide.

[ 20 ]

Syarat penyimpanan

Zoledronate mesti disimpan di tempat yang tertutup kepada kanak-kanak. Nilai suhu - tidak lebih tinggi daripada 30°C.

[ 21 ]

Jangka hayat

Zoledronate boleh digunakan dalam tempoh 24 bulan dari tarikh pembuatan produk perubatan. Infusi yang dicairkan boleh disimpan pada suhu 2-8°C (dalam peti sejuk) selama maksimum 24 jam. Selepas pencairan aseptik, produk siap hendaklah diberikan dengan segera.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Permohonan untuk kanak-kanak

Tiada data mengenai keselamatan dan keberkesanan ubat pada kanak-kanak, jadi ia tidak digunakan dalam pediatrik.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogi

Analog ubat adalah ubat Aclasta, Resorba dan Rezoklastin dengan Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]