Letromara

Letromara adalah ubat antitumor; ia mengandungi bahan bukan steroid letrozole, yang melambatkan aktiviti aromatase (melambatkan proses biosintesis estrogen).

Apabila tisu tumor berkembang bergantung pada jumlah estrogen, penghapusan kesan rangsangan yang berkaitan dengan aktivitinya adalah prasyarat untuk menyekat pertumbuhan tumor. Dalam postmenopause, pembentukan estrogen berkembang terutamanya dengan bantuan enzim aromatase, yang menukar androgen yang disintesis oleh kelenjar adrenal (terutamanya testosteron dengan androstenedione) kepada estradiol dengan estrone. Disebabkan ini, perencatan spesifik enzim aromatase membolehkan penindasan biosintesis estrogen dalam tisu tumor dan periferal. [ 1 ]

Petunjuk Letromara

Ia digunakan dalam situasi berikut:

• rawatan adjuvant karsinoma payudara invasif hormon-positif (peringkat awal) dalam menopaus (juga untuk rawatan tambahan lanjutan penyakit yang diterangkan di atas pada wanita yang telah menerima penggunaan adjuvant standard tamoxifen selama 5 tahun);
• rawatan lini pertama untuk karsinoma payudara yang bergantung kepada hormon (bersifat meluas) semasa menopaus;
• terapi dalam kes jenis karsinoma payudara yang berleluasa dalam postmenopause (semula jadi atau akibat buatan), dalam kes kambuh atau perkembangan penyakit (dengan penggunaan awal antiestrogen);
• rawatan neoadjuvant semasa menopaus untuk karsinoma payudara HER-2-negatif hormon-positif - dalam kes di mana kemoterapi tidak sesuai dan pembedahan kecemasan tidak diperlukan.

Borang pelepasan

Ubat ini dihasilkan dalam bentuk tablet - 10 keping di dalam plat sel. Di dalam kotak - 3 pinggan sedemikian.

Farmakodinamik

Letrozole menghalang tindakan aromatase dalam sintesis kompetitif dengan subunit enzim ini, heme hemoprotein P 450; akibatnya, biosintesis estrogen dalam semua tisu menjadi lemah.

Dalam wanita selepas menopaus yang sihat, dos tunggal letrozole bersamaan dengan 0.1, 0.5, atau 2.5 mg mengurangkan nilai serum estrone dan estradiol (berbanding dengan nilai asas) masing-masing sebanyak 75-78% dan 78%. Pengurangan maksimum diperhatikan selepas 48-78 jam. [ 2 ]

Dalam bentuk biasa karsinoma payudara semasa menopaus, pentadbiran harian 0.1-0.5 mg letrozole mengurangkan nilai estrone dengan estradiol, serta estrone sulfat dalam plasma darah sebanyak 75-95% daripada nilai awal. Pengenalan dos 0.5+ mg selalunya membawa kepada nilai estrone dengan estrone sulfat yang berada di bawah had bawah had sensitiviti kaedah yang digunakan untuk mengesan hormon. Ini menunjukkan bahawa dengan penggunaan dos sedemikian, terdapat penindasan yang lebih sengit terhadap pengikatan estrogen. Penindasan estrogen dikekalkan semasa terapi pada semua wanita yang menggunakan dadah.

Farmakokinetik

Penyerapan.

Letrozole diserap sepenuhnya dalam saluran gastrousus pada kadar yang tinggi (purata bioavailabiliti ialah 99.9%). Makanan mengurangkan sedikit kadar penyerapan (tempoh purata untuk mencapai paras darah Tmax letrozole ialah 60 minit apabila ditadbir semasa perut kosong dan 120 minit apabila diambil bersama makanan). Purata Cmax darah bahan adalah 129±20.3 nmol/l selepas pentadbiran semasa perut kosong, dan 98.7±18.6 nmol/l selepas pentadbiran dengan makanan. Pada masa yang sama, tahap penyerapan ubat tidak berubah.

Perubahan kecil dalam kadar penyerapan dianggap tidak mempunyai kepentingan klinikal, membolehkan letrozole diambil tanpa mengambil kira pengambilan makanan.

Proses pengedaran.

Sintesis protein letrozole adalah kira-kira 60% (kebanyakannya dengan albumin (55%)). Tahap bahan di dalam sel darah merah adalah kira-kira 80% daripada nilai plasma.

Apabila 2.5 mg letrozole berlabel 14C diberikan, kira-kira 82% daripada radioaktiviti dalam plasma darah adalah disebabkan oleh komponen aktif yang tidak berubah. Oleh kerana itu, kesan sistemik unsur metabolik bahan itu agak lemah.

Ubat ini diedarkan secara meluas dan cepat dalam tisu. Anggaran isipadu pengedaran pada kepekatan keadaan mantap adalah lebih kurang 1.87±0.47 L/kg.

Proses metabolik dan perkumuhan.

Sebahagian besar letrozole terlibat dalam proses metabolik dengan pembentukan unsur metabolik karbinol bukan perubatan - ini adalah mekanisme penghapusan utama.

Pelepasan metabolik ubat adalah 2.1 l / jam, yang lebih rendah daripada peredaran intrahepatik (kira-kira 90 l / jam). Adalah diperhatikan bahawa transformasi bahan aktif menjadi komponen metabolik direalisasikan dengan bantuan isoenzim CYP3A4 dengan CYP2A6 hemoprotein P450. Pembentukan sejumlah kecil unsur metabolik lain yang belum ditentukan, dan sebagai tambahan, perkumuhan bahan yang tidak berubah dengan najis dan air kencing mempunyai sedikit kesan ke atas penghapusan keseluruhan Letromara.

Jangkaan separuh hayat terminal daripada plasma darah adalah lebih kurang 2-4 hari. Dengan pentadbiran harian 2.5 mg ubat, nilai keadaan mantapnya muncul dalam tempoh 0.5-1.5 bulan (ia adalah kira-kira tujuh kali lebih tinggi daripada tahap yang diperhatikan dengan satu pentadbiran bahagian yang sama). Dalam kes ini, penunjuk keadaan mantap adalah 1.5-2 kali lebih tinggi daripada tanda keadaan mantap yang diandaikan oleh pengiraan berdasarkan nilai yang diperhatikan selepas pentadbiran satu bahagian ubat. Daripada ini dapat disimpulkan bahawa dengan pentadbiran harian bahan dalam bahagian 2.5 mg, parameter farmakokinetiknya menjadi sedikit tidak linear. Memandangkan tahap keadaan mantap ubat dikekalkan semasa terapi untuk masa yang lama, boleh diandaikan bahawa pengumpulan letrozole tidak akan berlaku.

Penunjuk lineariti/tak lineariti.

Sifat farmakokinetik letrozole sepadan dengan selepas pentadbiran dos oral tunggal sehingga 10 mg (dalam bahagian 0.01-30 mg), dan juga selepas dos harian sehingga 1.0 mg (dalam julat 0.1-5 mg).

Pemberian oral dengan dos 30 mg tunggal menghasilkan sedikit peningkatan AUC tetapi berkadar. Dos harian 2.5 dan 5 mg menghasilkan kira-kira 3.8- dan 12 kali peningkatan dalam AUC (berbanding dengan peningkatan 2.5- dan 5 kali ganda dengan pemberian harian dos 1.0 mg).

Ini membolehkan kita membuat kesimpulan bahawa dos harian yang disyorkan sebanyak 2.5 mg mungkin merupakan dos sempadan, di mana ketidakkadaran boleh ditentukan; bagaimanapun, dalam kes menggunakan dos harian 5 mg, ketidakkadaran menjadi lebih ketara. Ketidakkadaran dos berkemungkinan besar dikaitkan dengan ketepuan proses perkumuhan metabolik.

Nilai keseimbangan diperhatikan selepas 1-2 bulan dalam kes menggunakan mana-mana rejimen dos yang dikaji (dalam julat 0.1-5.0 mg setiap hari).

Dos dan pentadbiran

Ubat harus diambil dalam dos harian 2.5 mg. Dalam kes rawatan adjuvant (juga dilanjutkan), kitaran terapeutik harus berlangsung selama 5 tahun atau sehingga patologi berulang. Pada pesakit dengan metastasis, rawatan diteruskan sehingga gejala perkembangan penyakit menjadi ketara. Dalam terapi adjuvant, ia juga perlu untuk mempertimbangkan pilihan menggunakan rejimen rawatan berurutan (pentadbiran letrozole untuk tempoh 2 tahun, diikuti dengan peralihan kepada penggunaan tamoxifen selama 3 tahun).

Dalam terapi neoadjuvant, ubat ini diberikan selama 4-8 bulan untuk mengurangkan saiz tumor secara optimum. Sekiranya tindak balas terhadap rawatan adalah lemah, Letromara harus dihentikan dan operasi yang dirancang harus dilakukan atau pilihan untuk terapi berikutnya harus dibincangkan dengan pesakit.

Digunakan pada wanita dengan disfungsi buah pinggang/hepatik.

Tiada perubahan dos diperlukan untuk individu yang mengalami kerosakan hati ringan hingga sederhana atau kerosakan buah pinggang (nilai kelegaan kreatinin lebih daripada 10 ml seminit).

Pengalaman menggunakan ubat pada pesakit dengan nilai CC <10 ml seminit atau disfungsi hati yang teruk adalah sangat terhad. Keadaan pesakit sedemikian harus dipantau dengan teliti semasa terapi.

Ubat ini diambil secara lisan, tanpa mengira pengambilan makanan, kerana ia tidak mengubah tahap penyerapan ubat.

Dos yang terlepas perlu diambil sebaik sahaja ia diingati. Walau bagaimanapun, jika ini berlaku sejurus sebelum penggunaan dos baru (contohnya, 2-3 jam), dos sebelumnya harus dilangkau, mengambil yang baru mengikut rejimen yang ditetapkan. Dilarang mengambil dos berganda, kerana dalam hal pengenalan dos harian melebihi 2.5 mg, lebihan norma berkadar jumlah pendedahan dicatatkan.

• Permohonan untuk kanak-kanak

Ubat ini tidak ditetapkan dalam pediatrik, kerana tiada maklumat mengenai keberkesanan dan keselamatan terapeutik dalam kumpulan umur ini. Maklumat yang tersedia tentang penggunaan sangat terhad, itulah sebabnya adalah mustahil untuk memilih bahagian dos.

Gunakan Letromara semasa kehamilan

Pesakit dalam perimenopause atau usia melahirkan anak.

Letrozole hanya boleh digunakan pada wanita yang telah didiagnosis dengan pasti sebagai menopaus. Terdapat laporan mengenai pengguguran spontan atau kecacatan kongenital pada bayi baru lahir apabila letrozole digunakan semasa kehamilan.

Memandangkan maklumat mengenai pengaktifan semula fungsi ovari dengan letrozole, walaupun pada pesakit dengan postmenopause yang mantap pada masa permulaan rawatan, doktor harus, jika perlu, menasihati pesakit tentang kontrasepsi yang boleh dipercayai.

Kehamilan.

Dengan mengambil kira pengalaman menggunakan ubat, yang menunjukkan situasi individu dengan kemunculan anomali kongenital (kemaluan luar bentuk pertengahan, serta gabungan bibir), boleh dinyatakan bahawa ubat itu boleh menyebabkan gangguan kongenital jika diberikan semasa kehamilan. Ujian haiwan telah menunjukkan ketoksikan pembiakannya. Oleh itu, ubat tidak ditetapkan kepada wanita hamil.

Tempoh penyusuan.

Tiada maklumat sama ada letrozole dengan komponen metaboliknya boleh dikumuhkan dalam susu ibu, jadi risiko kepada kanak-kanak tidak boleh dikecualikan. Dalam hal ini, Letromar tidak digunakan semasa menyusu.

Contraindications

Kontraindikasi utama:

• sensitiviti yang teruk kepada bahan aktif atau unsur lain ubat;
• status endokrin yang sepadan dengan tempoh pramenopaus;
• pesakit usia mengandung.

Kesan sampingan Letromara

Kesan sampingan termasuk:

• Pencerobohan dan jangkitan: luka saluran kencing;
• tumor, malignan atau jinak, serta jenis yang tidak diketahui (termasuk polip dan sista): sakit di kawasan tumor1;
• masalah dengan fungsi darah dan limfa: leukopenia;
• gangguan imun: tindak balas anafilaksis;
• gangguan rejim pemakanan dan proses metabolik: anoreksia, hiperkolesterolemia dan peningkatan selera makan;
• masalah kesihatan mental: kebimbangan (juga berasa gementar), kemurungan dan kerengsaan;
• manifestasi yang berkaitan dengan NS: mengantuk, strok, sakit kepala, kehilangan ingatan dan gangguan rasa, serta pening, insomnia, disesthesia (termasuk hypoesthesia dengan paresthesia) dan sindrom carpal tunnel;
• kecacatan penglihatan: kerengsaan di kawasan mata, katarak dan penglihatan kabur;
• gangguan jantung: takikardia, berdebar-debar1 dan kes-kes iskemia miokardium (termasuk kemerosotan angina atau perkembangannya, iskemia dan infarksi miokardium, serta angina yang memerlukan pembedahan);
• lesi sistem vaskular: embolisme pulmonari, kilat panas, trombophlebitis (juga menjejaskan urat dalam dan dangkal), peningkatan tekanan darah, infarksi serebrovaskular dan trombosis dalam arteri;
• masalah sifat toraks, pernafasan dan mediastinal: batuk atau dyspnea;
• disfungsi gastrousus: sakit di kawasan perut, xerostomia, loya, sembelit, stomatitis1, muntah, cirit-birit dan dispepsia1;
• gangguan fungsi hepatobiliari: hepatitis dan peningkatan tahap enzim hati;
• luka tisu subkutan dan epidermis: gatal-gatal, alopecia, SEPULUH, hiperhidrosis, urtikaria, kekeringan epidermis, ruam (juga makulopapular, erythematous, vesikular dan psoriatik), edema Quincke dan eritema multiforme;
• masalah dengan fungsi tisu penghubung dan struktur muskuloskeletal: osteoporosis, sakit otot, arthritis atau arthralgia, patah tulang atau sakit di kawasan tulang1 dan ligamentitis stenosing;
• disfungsi buah pinggang dan kencing: peningkatan kekerapan membuang air kecil;
• gejala yang berkaitan dengan kelenjar susu dan aktiviti pembiakan: keputihan atau pendarahan dan kekeringan faraj, serta sakit pada kelenjar susu;
• gangguan sistemik: edema periferal atau umum, dahaga, peningkatan keletihan (ini termasuk malaise dan asthenia), kekeringan dalam membran mukus dan peningkatan suhu;
• keputusan ujian: penambahan atau penurunan berat badan.

1eksklusif dalam kes terapi lesi metastatik.

Berlebihan

Terdapat data terpencil mengenai perkembangan keracunan dengan Letromara.

Tiada rejimen rawatan khusus untuk dos berlebihan. Langkah-langkah simptomatik dan sokongan diambil.

Interaksi dengan ubat lain

Metabolisme ubat sebahagiannya dimediasi oleh CYP2A6 dan CYP3A4. Oleh itu, jumlah perkumuhan letrozole mungkin dipengaruhi oleh ubat-ubatan yang mempunyai kesan ke atas enzim di atas. Nampaknya, metabolisme letrozole mempunyai pertalian rendah untuk CYP3A4, kerana enzim ini tidak tepu pada nilai 150 kali lebih tinggi daripada tahap letrozole yang diperhatikan dalam plasma darah pada keadaan mantap dalam kes gambaran klinikal biasa.

Tamoxifen, serta bahan atau ubat antiestrogenik lain yang mengandungi estrogen, mampu meneutralkan aktiviti terapeutik letrozole. Pada masa yang sama, telah ditetapkan bahawa apabila menggabungkan ubat dengan tamoxifen, indeks plasma bekas berkurangan dengan ketara. Ia adalah perlu untuk menolak menggunakan letrozole bersama-sama dengan tamoxifen, estrogen atau antagonis estrogen lain.

Ubat yang boleh meningkatkan tahap letrozole serum.

Ejen yang menghalang tindakan CYP3A4 dengan CYP2A6 boleh melemahkan metabolisme letrozole, yang meningkatkan nilai plasmanya. Pemberian bersama-sama dengan ubat-ubatan yang sangat menghalang enzim tersebut (antara bahan yang sangat menghalang CYP3A4 ialah itraconazole dan ritonavir dengan ketoconazole, telithromycin, voriconazole dan clarithromycin; antara unsur yang bertindak ke atas CYP2A6 ialah methoxsalen) boleh meningkatkan pendedahan Letromar. Atas sebab ini, wanita yang menggunakan ubat ini harus menggunakannya dengan sangat berhati-hati.

Ubat yang boleh mengurangkan tahap letrozole serum.

Bahan-bahan yang mendorong kesan CYP3A4 boleh meningkatkan proses metabolik ubat-ubatan, yang membawa kepada penurunan tahap plasma letrozole. Penggunaan serentak dengan ubat-ubatan yang merangsang tindakan CYP3A4 (termasuk carbamazepine dengan phenytoin, phenobarbital dan St. John's wort) boleh menyebabkan penurunan dalam pendedahan letrozole. Atas sebab ini, orang yang menggunakan inducer kuat komponen CYP3A4 harus berhati-hati apabila menggabungkannya dengan Letromara. Tiada data mengenai ubat-ubatan yang mendorong aktiviti CYP2A6.

Penggunaan 2.5 mg ubat bersama-sama dengan tamoxifen (20 mg sekali sehari) menyebabkan penurunan purata dalam tahap letrozole plasma sebanyak 38%.

Data klinikal daripada ujian rawatan barisan kedua untuk karsinoma payudara menunjukkan bahawa kesan ubat letrozole dan kejadian kesan buruk tidak meningkat apabila ubat digunakan sejurus selepas tamoxifen. Mekanisme interaksi ini masih belum ditentukan.

Bahan yang tahap sistemik dan serumnya boleh diubah oleh pendedahan letrozole.

In vitro, ubat menghalang isoenzim hemoprotein P 450 - unsur CYP2A6, serta CYP2C19 (sederhana), tetapi kepentingan klinikal tindak balas sedemikian tidak diketahui. Ia perlu untuk menggabungkan ubat dengan berhati-hati dengan bahan yang perkumuhannya bergantung kepada aktiviti CYP2C19, yang juga mempunyai julat ubat yang sempit (termasuk clopidogrel dan fenitoin).

Syarat penyimpanan

Letromara hendaklah disimpan di tempat yang tidak dapat dicapai oleh kanak-kanak kecil. Nilai suhu berada dalam tanda 25°C.

Jangka hayat

Letromara boleh digunakan untuk tempoh 4 tahun dari tarikh penjualan bahan terapeutik.

Analogi

Analog dadah adalah Letero, Femara dengan Araletom, Letrozole dengan Lesroy, Letrotera dengan Etrusil dan Letoraip.