Nexavar

Nexavar adalah ubat yang menghalang pembiakan sel tumor.

Ubat ini mengandungi komponen sorafenib, yang melambatkan tindakan beberapa enzim daripada subkategori kinase. Antaranya ialah kinase intraselular, serta yang terletak di permukaan sel (BRAF dan c-CRAF dengan FLT-3, dan juga KIT dengan VEGFR-1, -2 dan -3, serta RET dengan PDGFR-β). Banyak kinase, tindakan yang diperlahankan oleh sorafenib, terlibat dalam pergerakan isyarat ke sel neoplastik, serta dalam proses angiogenesis dan apoptosis.

Petunjuk Nexavara

Ia digunakan untuk merawat karsinoma sel renal yang berleluasa. Sebagai contoh, ubat ini ditetapkan dalam kes bentuk penyakit yang progresif pada orang yang tidak dibantu oleh terapi sebelumnya menggunakan interferon-α atau IL-2.

Di samping itu, ia digunakan untuk karsinoma hepatoselular (sebagai ubat pilihan untuk patologi ini).

[ 1 ], [ 2 ]

Borang pelepasan

Ejen terapeutik dikeluarkan dalam tablet - 28 keping dalam pek lepuh. Terdapat 4 pek dalam satu kotak.

Farmakodinamik

Dalam ujian, sorafenib ditunjukkan untuk menghalang karsinoma hepatoselular manusia, karsinoma sel renal, dan beberapa xenograf tumor manusia lain dalam tikus yang dihilangkan timus.

Model karsinoma sel renal dan karsinoma hati menunjukkan penurunan angiogenesis dalam tisu tumor dan peningkatan apoptosis dalam sel tumor. Model kanser hati juga menunjukkan penurunan isyarat ke dalam sel tumor dengan sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Selepas pentadbiran lisan sorafenib, bioavailabiliti adalah kira-kira 38-49%. Separuh hayat adalah dalam lingkungan 25-48 jam.

Selepas pentadbiran berulang sorafenib dalam kitaran 7 hari, pengumpulan ubat di dalam badan meningkat sebanyak 2.5-7 kali (berbanding dengan satu pentadbiran tablet). Selama seminggu penggunaan berterusan ubat, tahap keseimbangan serum sorafenib dicapai (perkadaran Cmax kepada Cmin adalah kurang daripada 2).

Selepas pentadbiran lisan, nilai Cmax sorafenib diperhatikan selepas 3 jam. Apabila diambil dengan makanan yang mengandungi jumlah lemak yang sederhana, bioavailabiliti ubat kekal hampir tidak berubah, tetapi apabila diberikan dengan makanan berlemak, ia berkurangan sebanyak 29% (berbanding dengan mengambil semasa perut kosong).

Pentadbiran dos yang lebih besar daripada 0.4 g menghasilkan peningkatan tidak linear dalam Cmax dan AUC serum (nilai yang diperoleh adalah lebih rendah daripada yang dijangkakan dalam kes kinetik linear).

Ujian in vitro menunjukkan bahawa sorafenib 99.5% disintesis menjadi protein.

Pengoksidaan sorafenib dijalankan di hati oleh unsur CYP3 A4. Bersama-sama dengan ini, glukuronidasi berlaku oleh UGT1 A9. Adalah perlu untuk mengambil kira bahawa dalam saluran gastrousus, konjugat ubat dipecahkan oleh tindakan glukuronidase bakteria, akibatnya komponen aktif yang tidak terkonjugasi diserap semula (pengambilan bersama-sama dengan neomycin mengurangkan pembentukan unsur tidak terkonjugasi dalam saluran gastrousus, yang menyebabkan tahap purata bioavailabiliti ubat berkurangan sebanyak 54%).

Selepas pemberian oral larutan ubat (dos 0.1 g), kira-kira 96% bahan dikumuhkan dalam masa 14 hari (77% melalui usus, dan 19% melalui buah pinggang dalam bentuk derivatif). Kira-kira 51% daripada ubat dikumuhkan tidak berubah - hanya melalui usus (tiada komponen tidak berubah diperhatikan dalam air kencing).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dos dan pentadbiran

Hanya doktor yang berpengalaman dalam menggunakan agen antitumor boleh menjalankan rawatan dengan ubat tersebut.

Dos harian yang diperlukan ialah 0.8 g ubat (2 tablet 0.2 g, 2 kali sehari). Ubat tidak boleh diambil dengan makanan yang kaya dengan lemak. Tablet ditelan keseluruhan, dibasuh dengan banyak air kosong.

Tempoh kitaran rawatan dipilih oleh doktor, dengan mengambil kira toleransi dan kesan perubatan. Sekiranya tanda-tanda toksik yang kuat diperhatikan, ubat itu dihentikan; dalam kes manifestasi negatif yang lemah atau sederhana, dos ubat dikurangkan atau rawatan dihentikan untuk seketika.

Sekiranya perlu, bahagian harian boleh dikurangkan kepada 0.4 g, yang dibahagikan kepada 2 dos.

Dengan mengambil kira keterukan penunjuk ketoksikan, dos diubah mengikut skema berikut:

• Tahap pertama ketoksikan epidermis – terapi diteruskan tanpa melaraskan dos ubat; bahan simptomatik tambahan ditetapkan;
• Ijazah ke-2 (episod 1) - dos harian ubat dikurangkan kepada 0.4 g, dan langkah-langkah simptomatik juga ditetapkan. Jika tanda-tanda toksik hilang atau berkurangan kepada tahap ketoksikan pertama selepas 28 hari, dos dinaikkan kepada 0.8 g. Sekiranya tiada kesan, terapi dihentikan sehingga gejala hilang atau lemah ke tahap pertama. Kemudian rawatan disambung semula dengan dos harian 0.4 g (kitaran 28 hari). Sekiranya tiada ketoksikan atau tahap pertamanya, dos dinaikkan kepada 0.8 g;
• Ijazah ke-2 (episod 2/3) – dos diubah mengikut skema yang digunakan dalam kes episod pertama, tetapi semasa pemulihan kursus, dos 0.4 g harus digunakan untuk tempoh yang tidak ditentukan;
• Gred 2 (episod ke-4) – mengambil kira keadaan pesakit dan tindak balas peribadi terhadap rawatan, sorafenib harus dihentikan;
• Gred 3 (episod 1) – langkah simptomatik diambil serta-merta, dan pemberian sorafenib dihentikan selama 7+ hari (sehingga tanda-tanda ketoksikan melemah kepada Gred 1 atau hilang sepenuhnya). Selepas ini, rawatan disambung semula dalam dos 0.4 g (pengambilan 28 hari), dan kemudian, jika ketoksikan tidak berkembang lebih daripada Gred 1 atau tidak muncul sama sekali, dos dinaikkan kepada 0.8 g;
• Tahap ke-3 (episod ke-2) - dos diubah dalam rejimen yang digunakan semasa episod pertama, tetapi semasa pemulihan kitaran rawatan, dos harian 0.4 g diambil dalam had tempoh yang tidak ditentukan;
• Gred 3 (episod ke-3) – pemberhentian sepenuhnya rawatan Nexavar diperlukan.

Individu yang mengalami kerosakan buah pinggang atau faktor risiko kegagalan buah pinggang harus dipantau tahap EBV mereka semasa mengambil ubat ini.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gunakan Nexavara semasa kehamilan

Sorafenib menjejaskan aktiviti pembiakan haiwan (tanpa mengira jantina mereka) semasa ujian.

Ujian ubat yang mencukupi semasa kehamilan belum dilakukan. Maklumat yang diperolehi daripada ujian haiwan menunjukkan ketoksikan pembiakan ubat yang ketara - contohnya, Nexavar, apabila diberikan kepada wanita hamil, boleh menyebabkan anomali kongenital pada janin atau kematian dalam rahimnya.

Ujian pada tikus telah menunjukkan bahawa sorafenib melintasi plasenta, menunjukkan bahawa ubat itu mungkin menghalang angiogenesis pada janin.

Semasa penggunaan sorafenib, kontraseptif yang boleh dipercayai mesti digunakan. Memandangkan kemungkinan risiko, kehamilan tidak boleh dirancang semasa terapi (wanita dalam usia mengandung harus dimaklumkan tentang kesan toksik ubat). Kontraseptif yang boleh dipercayai juga mesti digunakan sekurang-kurangnya 14 hari selepas menghentikan ubat.

Semasa kehamilan, ubat hanya ditetapkan untuk tanda-tanda yang ketat; keputusan mengenai perkara ini dibuat oleh doktor yang merawat.

Tiada maklumat mengenai perkumuhan dadah dalam susu ibu manusia. Dalam kajian haiwan, sorafenib yang tidak berubah dan derivatifnya didapati dirembeskan dalam susu.

Penyusuan susu ibu harus dihentikan apabila menggunakan Nexavar.

Contraindications

Kontraindikasi utama:

• hipersensitiviti teruk yang berkaitan dengan sorafenib atau eksipien ubat;
• pentadbiran kepada individu dengan karsinoma paru-paru sel skuamosa yang menerima rawatan dengan carboplatin dan paclitaxel.

Berhati-hati diperlukan sekiranya berlaku pelanggaran sedemikian:

• sindrom koronari dalam fasa aktif atau sejarah infarksi miokardium baru-baru ini (keselamatan ubat tidak dikaji dalam kumpulan pesakit sedemikian; peningkatan risiko mengembangkan iskemia miokardium diperhatikan dalam sukarelawan);
• pemanjangan penunjuk selang QT, yang mempunyai sifat yang berbeza (contohnya, penggunaan ubat-ubatan yang mempengaruhi penunjuk ini, gangguan kongenital atau patologi di mana perubahan dalam bacaan ECG diperhatikan);
• disfungsi hepatobiliari yang teruk (kerana sorafenib dikumuhkan terutamanya melalui hati; ujian pada orang yang mengalami gangguan sedemikian belum dilakukan).

[ 9 ], [ 10 ]

Kesan sampingan Nexavara

Antara kesan sampingan sorafenib yang paling teruk ialah: infarksi miokardium atau iskemia, krisis hipertensi, perforasi dalam saluran gastrousus, serta hepatitis dan pendarahan yang disebabkan oleh dadah.

Selalunya, penggunaan ubat membawa kepada kemunculan gejala seperti gangguan usus, alopecia, ruam epidermis dan LPS.

Semasa ujian klinikal, perkembangan gejala negatif berikut diperhatikan:

• lesi yang mempunyai bentuk berjangkit atau invasif: folikulitis atau komplikasi yang disebabkan oleh jangkitan;
• gangguan fungsi darah: neutro-, leukopenia, thrombocyto- atau limfopenia, serta anemia;
• masalah dengan fungsi sistem saraf pusat: episod kemurungan, tinnitus, polyneuropathy deria, serta leukoencephalopathy yang boleh disembuhkan dari sifat posterior;
• gangguan yang menjejaskan sistem kardiovaskular: CHF, krisis hipertensi, iskemia atau infarksi miokardium, pemanjangan selang QT dan pendarahan (menjejaskan saluran gastrousus atau serebrum);
• simptom yang berkaitan dengan sistem pernafasan: pneumonitis atau radang paru-paru (juga interstitial), rhinorrhea, serak atau gangguan pernafasan;
• gangguan gastrousus: muntah, stomatitis, gangguan usus, GERD, tanda-tanda dispepsia dan loya, serta perforasi pada saluran gastrousus, gastritis, disfagia atau pankreatitis;
• masalah dengan fungsi hepatobiliari: jaundis, hepatitis yang disebabkan oleh dadah, hiperbilirubinemia, kolangitis atau kolesistitis;
• lesi yang menjejaskan sistem muskuloskeletal: myalgia, rhabdomyolysis atau arthralgia;
• gangguan yang berkaitan dengan sistem urogenital: ginekomastia, kegagalan buah pinggang atau disfungsi erektil;
• gangguan metabolik: anoreksia, hypocalcemia atau -natremia, hypo- atau hipertiroidisme, dehidrasi, peningkatan tahap ALT atau AST, serta lipase dengan amilase dan alkali fosfatase, serta penurunan dalam nilai fosforus serum, perubahan dalam INR atau tahap protrombin;
• tanda negatif lain: gejala seperti selesema, perubahan berat badan, peningkatan keletihan, sakit di pelbagai tempat dan kelemahan;
• gejala alahan: anafilaksis, urtikaria, edema Quincke dan manifestasi epidermis (termasuk gatal-gatal, ekzema, alopecia, LPS, SJS, jerawat, karsinoma epidermis sel skuamosa, eritema, TEN, dermatitis sinaran dan vaskulitis leukositoklastik).

Dalam kes peningkatan tahan rawatan dalam nilai tekanan darah semasa mengambil ubat, mungkin perlu menghentikannya. Di samping itu, pemberhentian Nexavar mungkin diperlukan jika pendarahan teruk berlaku.

[ 11 ], [ 12 ]

Berlebihan

Ujian dijalankan menggunakan ubat dalam dos 0.8 g, diambil dua kali sehari. Dalam kes sedemikian, gejala epidermis dan cirit-birit diperhatikan pada pesakit individu. Kajian dengan dos yang lebih tinggi tidak dilakukan. Sekiranya berlebihan disyaki pada pesakit, perlu menangguhkan terapi dan menjalankan kursus menggunakan bahan simptomatik.

Pada masa ini, tiada maklumat mengenai rawatan khusus dalam kes keracunan sorafenib.

[ 16 ], [ 17 ]

Interaksi dengan ubat lain

Berhati-hati yang melampau diperlukan apabila mentadbir ubat bersama-sama dengan docetaxel atau irinotecan.

Bahan yang mendorong tindakan CYP3 A4, apabila digabungkan dengan sorafenib, meningkatkan proses metaboliknya dan mengurangkan tahap serum unsur yang tidak berubah. Nexavar harus digabungkan dengan dexamethasone, phenytoin dan rifampicin, serta dengan wort St. John, phenobarbital dan carbamazepine, dengan sangat berhati-hati.

Apabila diuji, ketoconazole tidak menjejaskan tahap AUC sorafenib apabila ia digabungkan. Apabila diberikan bersama-sama dengan ubat-ubatan yang menghalang aktiviti CYP3 A4, kemungkinan perubahan dalam farmakokinetik ubat adalah sangat rendah.

Dalam ujian, ubat itu mempunyai sedikit kesan pada tahap INR pada orang yang menggunakan warfarin, tetapi pentadbiran bersama mereka memerlukan pemantauan yang teliti terhadap tahap PT dan INR.

Gabungan ubat dan carboplatin dengan paclitaxel menyebabkan peningkatan dalam nilai pendedahan bahan-bahan ini. Dalam kes rehat 3 hari dalam pentadbiran sorafenib semasa tempoh carboplatin dengan paclitaxel, tiada perubahan ketara dalam farmakokinetik ubat-ubatan ini diperhatikan. Ia adalah perlu untuk mengganggu penggunaan Nexavar selama 3 hari jika paclitaxel dengan carboplatin diperlukan.

Ubat ini meningkatkan tahap pendedahan kepada capecitabine sebanyak 15-50% (tetapi tidak ada maklumat mengenai kepentingan klinikal aktiviti tersebut).

Gabungan dengan neomycin menyebabkan penurunan bioavailabiliti sorafenib (disebabkan oleh kesan pada proses metabolik ubat di hati dan usus, serta mikroflora gastrousus).

[ 18 ], [ 19 ]

Syarat penyimpanan

Nexavar harus disimpan pada suhu standard, di luar jangkauan kanak-kanak kecil.

[ 20 ]

Jangka hayat

Nexavar boleh digunakan dalam tempoh 36 bulan dari tarikh penjualan produk farmaseutikal.

Permohonan untuk kanak-kanak

Penggunaan dadah dalam pediatrik adalah dilarang.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogi

Analogi dadah adalah Tyverb, Votrient, Sutent dengan Giotrif, Sprycel dan Ibrance dengan Tafinlar, dan sebagai tambahan Imatero, Tasigna dan Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]